磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂药效团模型的构建

PDE4Phosphodiesterase 4degrades the second messenger cAMP in many immune cells,including eosinophils, neutrophils, macrophages, T cells, andmonocytes. Include: PDE4A and PDE4B. cAMP is a regulator andmediator of a number of cellular responses to extracellular signals.Thus, PDE4A plays a key role in many important physiologicalprocesses by regulating the cellular concentration of cAMP. PDE4B isa member of the type IV, cyclic AMP (cAMP)-specific, cyclic nucleotidephosphodiesterase (PDE) family. Cyclic nucleotides are importantsecond messengers that regulate and mediate a number of cellularresponses to extracellular signals, such as hormones, light, andneurotransmitters. The cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) regulate the cellular concentrations of cyclic nucleotides and thereby play a role in signal transduction. A phosphodiesterase type 4 inhibitor, commonly referred to as a PDE4 inhibitor, is a drug used to block the degradative action of phosphodiesterase 4(PDE4) on cyclic adenosinemonophosphate (cAMP).PDE4 Inhibitors & Modulatorsanti-inflammatory compound that inhibits PDE4 activity and thereby suppresses the release of TNFalpha, IL-12, IL-23 and other cytokines.Apremilast(CC10004) is a novel small molecule inhibitor of PDE4 with Cilomilast(SB 207499; Ariflo) is a potent PDE4 inhibitor with IC50 of about 110 nM, has anti-inflammatory activity and low central nervous GSK256066 is a selective PDE4B(equal affinity to isoforms A-D)inhibitor with IC50 of 3.2 pM, >380,000-fold selectivity versus PDE1/2/3/5/6 and >2500-fold selectivity against PDE4B versus GSK256066 is a selective PDE4B(equal affinity to isoforms A-D)inhibitor with IC50 of 3.2 pM, >380,000-fold selectivity versus PDE1/2/3/5/6 and >2500-fold selectivity against PDE4B versus Irsogladine is a PDE4 inhibitor and muscarinic acetylcholine receptor Irsogladine is a PDE4 inhibitor and muscarinic acetylcholine receptor Email: sales@Cat. No.: HY-10978Cat. No.: HY-19830Cat. No.: HY-12085Cat. No.: HY-10790Cat. No.: HY-10469Cat. No.: HY-70069Cat. No.: HY-B0327Cat. No.: HY-B0327Aphosphodiesterases PDE 4, especially of the subtype PDE 4B Zardaverine is a newly developed dual-selective PDE3/4 inhibitor Cat. No.: HY-16900Cat. No.: HY-15485。

磷酸二酯酶的同工酶磷酸二酯酶（phosphodiesterase，简称PDE）是一类酶，它能够催化磷酸二酯键的水解反应。

磷酸二酯酶在细胞中起着重要的调节作用，参与多种生物过程的调控，如细胞信号转导、代谢调节等。

由于磷酸二酯酶的同工酶在结构和功能上存在差异，因此研究其同工酶对于深入理解细胞调控机制具有重要意义。

磷酸二酯酶的同工酶可以根据其底物的特异性进行分类。

常见的有cAMP特异性磷酸二酯酶（PDE4、PDE7等）和cGMP特异性磷酸二酯酶（PDE5、PDE6等）。

这些同工酶在底物特异性上存在差异，因此对细胞内信号分子cAMP和cGMP的水解具有特异性，从而对细胞信号转导通路产生不同的调控效应。

以cAMP特异性磷酸二酯酶（PDE4）为例，它是一类重要的同工酶，在细胞信号转导中起着关键的调节作用。

PDE4能够水解细胞内的cAMP，降低其浓度，从而影响cAMP介导的信号传递。

cAMP是一种重要的第二信使，参与多种生理过程的调控，如细胞增殖、分化、凋亡等。

PDE4的活性调节了细胞内cAMP水平的动态平衡，从而影响细胞功能的调节。

PDE4在多种细胞类型中广泛表达，包括神经元、肌肉细胞、免疫细胞等。

研究发现，PDE4的异常活性与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，PDE4在中枢神经系统中的高表达与精神类疾病（如抑郁症、焦虑症等）的发生有关。

因此，研究PDE4的调节机制和开发PDE4选择性抑制剂，对于治疗这些疾病具有重要的临床意义。

除了cAMP特异性磷酸二酯酶，cGMP特异性磷酸二酯酶也是研究的热点之一。

cGMP特异性磷酸二酯酶能够水解细胞内的cGMP，从而调节细胞信号转导通路。

cGMP作为重要的第二信使，参与多种生理过程的调控，如血管舒张、细胞增殖、神经传导等。

因此，cGMP特异性磷酸二酯酶的调节对于维持细胞内cGMP水平的平衡具有重要作用。

磷酸二酯酶的同工酶不仅在底物特异性上存在差异，其结构和功能上也有所不同。

收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-01-12*科学技术部国家科技支撑计划（2008BAI51B01）：中药有效成分群辨识技术研究，负责人：张宏桂；国家自然基金项目（81173522）：点线面三维模拟活血化瘀中药防治冠心病的作用机制研究，负责人：张燕玲；教育部博士点基金项目（20092213120006）：基于花生四烯酸代谢途径的清热解毒中药有效成分信息辨识研究，负责人：张燕玲；北京中医药大学自主课题（2011-CXTD-11）：中药信息工程，负责人：乔延江；北京中医药大学自主课题（2011-JDJS-12）：活血化瘀中药治疗冠心病的作用机制研究，负责人：张燕玲。

**通讯作者：乔延江，本刊编委，教授，北京中医药大学副校长，主要研究方向：中药质量控制研究，中药有效成分辨识研究，中药方剂配伍规律研究，数字中药研究，Tel ：************，E-mail:**************。

多药效团组合筛选PDE4B 抑制剂研究＊□王元明张燕玲乔延江**（北京中医药大学中药学院北京100102）摘要：本文以17个PDE4B 受体-抑制剂复合物为研究对象，应用LigandScout 构建17个药效团模型，并以多药效团组合筛选方法开展中药中具有PDE4B 亚型选择性抑制活性成分的辨识研究。

经过配体再匹配和已知活性化合物数据库筛选两种评价方法，评价并保留了17个药效团模型；以分子被命中频次作为多药效团组合筛选方法的综合性评价指标，结合MDDR 数据库筛选结果，确定了PDE4B 抑制剂被命中大于或等于8次的分子为多药效团组合筛选目标。

比较了最优药效团筛选方法与多药效团组合筛选方法的筛选效率，结果多药效团组合筛选方法的富集度和活性化合物有效命中率都比最优药效团筛选方法高，分别为38.017、47.44%，表明基于受体的多药效团组合筛选方法具有一定的可靠性，有助于开展中药中有效成分的辨识研究。

关键词：磷酸二酯酶4B基于受体药效团多药效团组合筛选综合性评价指标doi:10.3969/j.issn.1674-3849.2012.05.011炎症是人类疾病中的一种最常见的病理过程，大多数疾病均与此有关，涉及多条通路上的多个靶点。

磷酸二酯酶4作为抗炎药物靶点的研究现状及未来发展方向汤慧芳;陈季强;王鹏【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2006(37)1【摘要】环腺苷酸(cAMP)-特异性磷酸二酯酶4(PDE4)是目前最热门的药物靶点之一。

PDE4抑制剂在临床已表现出对数种炎症性疾病有效,包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等,在动物模型上对其它多种疾病包括关节炎,败血症等也有效。

由于有恶心及呕吐等不良反应,进入临床研究的第1代PDE4抑制剂如咯利普兰(rolipram),吡拉米特(piclamilast)已中止研究,但是有数个第2代PDE4抑制剂(如西洛司特和罗氟司特)正在研究和开发中。

由于,它们仍不能避免恶心呕吐的不良反应,因此,它们的临床使用受到限制。

PDE4家族包括4种亚型。

目前正在研发中的PDE4抑制剂一般都不能区别PDE4的亚型。

最近,已有一些重要的进展使我们能更好的理解各种亚型的不同作用。

PDE4亚型的特异性抑制剂有可能降低药物的不良反应并仍保持药物的抗炎活性,因而有可能开发出比目前正在研制的第2代PDE4抑制剂更好的抗炎药物。

【总页数】5页(P9-13)【关键词】磷酸二酯酶4;药物靶点;炎症;哮喘;慢性阻塞性肺病【作者】汤慧芳;陈季强;王鹏【作者单位】浙江大学医学院国家食品药品监督管理局浙江呼吸药物研究实验室;Allergy and Immunology Department Schering-Plough Research Institute【正文语种】中文【中图分类】R963【相关文献】1.新会计制度下医院财务管理现状及未来发展方向研究 [J], 宋哲明2.和林格尔剪纸现状及未来发展方向研究 [J], 边雅婷3.鲁锦纹饰现状及未来发展方向研究 [J], 安丰4.林下经济产业现状及未来发展方向重点研究 [J], 湛江;肖毅5.浅析未来二人转的发展方向——辽宁二人转艺术现状及未来发展方向的调查与研究 [J], 果崇英;范妮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

磷酸二酯酶4作为抗阿尔茨海默病药物作用靶点的研究周恒;王真真;陈乃宏
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2015(31)B11
【摘要】磷酸二酯酶4作为PDE超家族的一员,对细胞内cAMP浓度起着关键性的调控作用.cAMP激活PKA,磷酸化并激活CREB,调节启动子中具有CRE的基因转录,调控多种生理功能.PDE4抑制剂咯利普兰能促进神经元应激损伤后的再生存活及修复,能改善多种阿尔茨海默病模型动物的学习记忆能力,但由于其是亚型非选择性抑制剂,伴随严重的恶心、呕吐等副作用使其终止于临床试验,因此阐明PDE4抑制剂促认知及致呕吐的确切作用机制,开发更具选择性的PDE4抑制剂将成为PDE4抑制剂药物开发的重点研究方向.
【总页数】1页(P95-95)
【关键词】磷酸二酯酶4;cAMP/PKA/CREB信号通路;咯利普兰;学习记忆;抑制剂;阿尔茨海默病
【作者】周恒;王真真;陈乃宏
【作者单位】中国医学科学院,药物研究所&神经科学中心,北京100050
【正文语种】中文
【中图分类】R749.16
【相关文献】
1.勃起功能障碍的口服药物作用靶点磷酸二酯酶5型研究进展 [J], 袁亦铭;辛钟成
2.磷酸二酯酶4作为改善认知药物作用靶点的研究进展 [J], 汪海涛;徐江平
3.磷酸二酯酶7:一个新的抗炎免疫药物靶点研究进展 [J], 张莉;杜冠华
4.磷酸二酯酶4作为抗抑郁药物作用靶点的研究 [J], 徐江平;汪海涛
5.抗阿尔茨海默病药物作用的新靶点 [J], 杨智
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进
展
宋顺德;汤慧芳
【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2014(043)003
【摘要】环腺苷酸(cAMP)特异性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂是治疗炎症性疾病药物研究热点之一.PDE4抑制剂可通过增加cAMP浓度,进而抑制多种炎症细胞的炎症反应.许多针对炎症的PDE4靶向抑制剂目前正处于各期临床试验,如
GSK256066治疗哮喘,罗氟司特和GSK256066治疗慢性阻塞性肺病,替托司特治疗炎性肠病,apremilast治疗皮肤病及关节炎等.本文就PDE4抑制剂靶向治疗炎症性疾病的研究新进展作一综述.
【总页数】6页(P353-358)
【作者】宋顺德;汤慧芳
【作者单位】浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州310058;浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州310058
【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.选择性磷酸二酯酶抑制剂在气道炎症性疾病中的作用 [J], 王慧;袁益明;董碧容
2.磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展 [J], 柳丽;郑静;黄险峰;
丁淑敏;宋国强
3.磷酸二酯酶4抑制剂治疗炎症性肠病研究进展 [J], 薛恩复; 马望前; 汤慧芳
4.半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与炎症性疾病关系的研究进展 [J], 谢然佳; 邓莉
5.磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂西洛司特能减少肺移植受者主支气管上皮细胞炎症前细胞因子的产生 [J], 李伟栋;倪一鸣
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

抗炎药磷酸二酯酶IV抑制剂的研究进展
李颖
【期刊名称】《国外医药：合成药．生化药．制剂分册》
【年(卷),期】1996(017)006
【总页数】4页(P321-324)
【作者】李颖
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1
【相关文献】
1.磷酸二酯酶抑制剂调控小胶质细胞活化治疗青光眼的研究进展 [J], 王雪婷;党亚龙;魏菁;雷方
2.5型磷酸二酯酶抑制剂对糖尿病慢性并发症潜在治疗效果的研究进展 [J], 刘雨森;陈必成;高雪骊;林滢;叶楚君;朱虹;黄欢捷
3.苯甲酰胺类磷酸二酯酶(IV)抑制剂的设计、合成与生物活性研究 [J], 冯筱晴;陈意发;宋国强;唐龙;柯衡明
4.磷酸二酯酶抑制剂治疗炎性肠病的研究进展 [J], 史建蓉;马望前;汤慧芳
5.抗哮喘与抗炎药磷酸二酯酶-4抑制剂AWD12-281 [J], 黄世杰
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。