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谷氨酸神经递质的兴奋性调节神经递质是指在神经元之间传递信息的化学物质。
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在中枢神经系统中起着重要的调节作用。
本文将详细探讨谷氨酸神经递质的兴奋性调节机制。
一、谷氨酸的合成和释放1. 谷氨酸的合成谷氨酸主要通过谷氨酸合成酶催化谷氨酸酸性氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸半胱氨酸之间的转化来合成。
2. 谷氨酸的释放谷氨酸在突触间隙中通过钙离子的介导而释放。
神经元兴奋时，细胞内的钙离子浓度增加，导致谷氨酸泡膜与细胞膜融合并释放谷氨酸。
二、谷氨酸的作用机制1. 兴奋性作用谷氨酸作为兴奋性神经递质，能够与神经元上的谷氨酸受体结合，激活相应的信号转导通路，进而增强神经元的兴奋性。
这使得谷氨酸在学习、记忆、认知等脑功能中发挥至关重要的作用。
2. 神经元间的信号传递谷氨酸能够从兴奋性神经元释放到靶神经元，传递神经信号。
这种信号传递包括电化学信号和化学信号的相互作用，进而调节神经元活动。
三、谷氨酸兴奋性调节的调控机制1. 谷氨酸受体的调节谷氨酸在神经元之间的传递主要通过谷氨酸受体来实现。
这些受体可分为离子通道受体和G蛋白耦联受体两大类。
离子通道受体包括NMDA受体、AMPA受体和kainate受体，它们的开放调节了细胞内钙离子浓度的变化。
G蛋白耦联受体则主要通过细胞内信号转导通路进行调节。
2. 谷氨酸的再摄取和降解为了维持谷氨酸浓度的平衡，神经元通过再摄取和降解的方式进行调节。
再摄取可通过谷氨酸转运体将外泌的谷氨酸重新吸收到细胞内，降解则通过谷氨酸酸解酶将谷氨酸转化为二氧化碳和水，进而排泄出体外。
3. 神经调质的参与神经调质是指对谷氨酸神经传递过程产生调控作用的其他神经递质。
例如，GABA和谷氨酸具有相互抑制的作用，当GABA释放增加时，会抑制谷氨酸的释放，从而调节谷氨酸兴奋性。
四、谷氨酸神经递质的相关疾病和临床应用1. 神经退行性疾病在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病等，谷氨酸的兴奋性调节失衡导致神经元的损伤和死亡。
杏仁核在认知情绪调节中的神经递质杏仁核是大脑中重要的情绪调节中心之一，它在认知情绪调节中扮演着重要的角色。
人类的情绪受到多个神经递质的调控，其中包括多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）和五羟色胺等。
这些神经递质在杏仁核中起到协同作用，共同参与情绪的产生、调节和表达过程。
首先，多巴胺是大脑中的一种重要神经递质，它在杏仁核中的释放与认知情绪调节密切相关。
多巴胺的作用机制主要通过调节杏仁核神经元之间的连接强度来影响情绪的生成和调控。
多巴胺的增加可以促进杏仁核神经元之间的兴奋性，使杏仁核对外界的情绪刺激作出更强烈的反应。
其次，谷氨酸也是影响杏仁核情绪调节的重要神经递质之一。
谷氨酸主要通过参与谷氨酸-谷氨酸盐转运体（GLAST）和谷氨酸-神经胶质细胞转运体（GLT-1）等谷氨酸转运蛋白的活化来影响杏仁核区域的谷氨酸水平。
研究表明，谷氨酸的增加可以促进杏仁核神经元之间的突触传递，从而增强杏仁核对情绪刺激的处理能力。
此外，GABA也在杏仁核的情绪调节中发挥着重要作用。
GABA是一种抑制性神经递质，通过与GABA受体结合来抑制神经元的兴奋性，从而调节情绪的表达和生成。
研究发现，杏仁核中GABA能够抑制情绪信息的传递，从而减轻情绪的负面效应，并提高个体对情绪的调节能力。
最后，五羟色胺也参与了杏仁核的情绪调节过程。
五羟色胺，又称为5-HT，是一种重要的神经递质，它通过调节杏仁核神经元间的突触传递和神经元兴奋性来调节情绪的发生和表达。
研究表明，5-HT的释放水平与情绪稳定性密切相关，其不足会导致情绪不稳定和抑郁等情绪障碍。
综上所述，杏仁核在认知情绪调节中所涉及的神经递质包括多巴胺、谷氨酸、GABA和五羟色胺等。
这些神经递质通过调节杏仁核神经元间的连接强度、突触传递和兴奋性来影响情绪的产生和调节。
进一步的研究有助于深入理解情绪调节的神经机制，并为情绪障碍的预防和治疗提供新的思路和方法。
谷氨酸兴奋性毒性的产生及其相关机制陈艳清 杨 璇 甄 然 王玉波中图分类号：R749.1 文献标识码：A 文章编号：1006-351X (2020) 03-0319-04谷氨酸兴奋性毒性参与多种神经退行性疾病的致病机制，包括阿尔茨海默病，多发性硬化症，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症等[1]。
因此，全面了解谷氨酸兴奋性毒性所介导的细胞死亡将会对多种神经退行性疾病的致病机制研究提供重要的信息。
一、细胞外过量谷氨酸介导的兴奋性毒性及其相关机制谷氨酸释放的增加以及谷氨酸转运体的功能障碍所致谷氨酸摄取的减少都会引起细胞外谷氨酸水平的增加，进而过度活化谷氨酸受体并启动兴奋性毒性，造成神经元的功能异常和死亡。
1. 谷氨酸的释放异常谷氨酸是脊椎动物中枢神经系统（central nervous system,CNS）中主要的兴奋性神经递质，其在长时程增强和学习记忆等认知功能中起关键作用。
研究发现星形胶质细胞主要通过Ca2+依赖性胞吐作用释放谷氨酸[2]。
在星形胶质细胞中，由囊泡ATP酶（vacuolar ATPase, V-ATPase）产生的质子梯度可以活化囊泡谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporters,VGLUT） VGLUT 1和VGLUT2，进而将部分谷氨酸转移到小的胞内囊泡中。
内质网释放Ca2+后可以导致胞浆内Ca2+的升高，促进囊泡相关膜蛋白（vesicle-associated membraneprotein, VAMP）VAMP2和VAMP3与星形胶质细胞膜融合蛋白（syntaxin）和可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白23（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachmentprotein 23, SNAP23）的融合，最终导致谷氨酸从囊泡释放到细胞外间隙[3]。
已有研究发现炎症递质的过量释放，如肿瘤坏死因子-a（ tumor necrosis factor- alpha, TNF-a）和前列腺素E，可以导致星形胶质细胞中的Ca2+升高，这一过程与Ca2+依赖的谷氨酸的过量释放所引起的神经元兴奋性毒性的发生有关[4]。
谷氨酸能突触传递的基本过程
谷氨酸是一种神经递质，它与神经元之间的突触传递有着密切的关系。
下面将介绍谷
氨酸在突触传递过程中的基本过程。
1.谷氨酸合成和储存
谷氨酸是一种氨基酸，在神经元中的合成主要是通过谷氨酸合成酶催化谷氨酸酸化而成。
谷氨酸合成后，会被转运体转运到小泡中储存。
2.谷氨酸释放
当神经元受到兴奋刺激时，会导致细胞内钙离子的浓度升高，从而促使谷氨酸转运体
在突触前端释放谷氨酸。
谷氨酸促进神经元之间的信息传递。
3.谷氨酸的结合
谷氨酸被释放后，会在突触间隙中与其它受体和离子通道结合，以促进或抑制后续的
神经传递。
其中，N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体和AMPA受体是与谷氨酸结合紧密相
关的两种类型的受体。
4.兴奋性信号的传递
NMDA受体和AMPA受体的激活可以导致离子通道的打开，进而允许来自神经元的阳离
子（如钠离子和钙离子）进入突触前端。
这种通道开放的结果是神经元产生兴奋性信号，
将这些信号传递到下一个神经元中。
5.谷氨酸清除
兴奋性信号传递完成后，谷氨酸需要从突触间隙清除。
主要的清除途径是谷氨酸转运
体收回过剩的谷氨酸，并将其重新储存到小泡中。
此外，不少神经元中还有一种专门负责
清除谷氨酸的酶，称为谷氨酸脱羧酶。
综上所述，谷氨酸在神经元之间的突触传递中起着至关重要的作用。
它的合成、释放、结合、兴奋性信号传递以及清除这些基本过程的平衡，原则上可以调节整个神经系统的活
动水平，从而影响神经系统的功能。
第十章兴奋性氨基酸类递质第一节 谷氨酸能神经元的分布及纤维联系谷氨酸广泛分布于哺乳动物的CNS中，是CNS中含量最高的一种氨基酸，在人类大脑皮层中可达9～11μmol/g。
一. 谷氨酸能神经元的分布谷氨酸在中枢神经系统中的分布不均，以大脑皮层、小脑和纹状体的含量最高，脑干和下丘脑的含量较低。
二. 谷氨酸能神经元的纤维联系㈠大脑皮质的传出性联系㈡与海马有关的神经联系㈢其它嗅球发出的纤维经外侧嗅束止于前梨状皮质。
下橄榄核的纤维，可投射于小脑浦肯野细胞小脑的颗粒细胞发出的纤维，终止于浦肯野细胞的树突。
第二节 谷氨酸的生物合成、降解、释放与再摄取一．谷氨酸的合成和储存谷氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸之一，在脑内有其合成的酶系统。
目前已知谷氨酸在脑内的合成主要有两个途径：㈠作为三羧酸循环的一个分支，由于三羧酸循环存在于线粒体中，合成的谷氨酸需要进行运输，因此主要跟代谢作用有关。
㈡谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成谷氨酸。
由于谷氨酰胺酶可以由胞体运输到突触末梢，因此可以在突触末梢内合成谷氨酸。
该途径是谷氨酸合成的主要途径。
目前已经证明在中枢神经系统中突触末梢存在储存谷氨酸的囊泡。
而且谷氨酸在囊泡中的富集是由囊泡膜上的谷氨酸转运体(Vesicular glutamate transporters VGLUTs)来完成的。
这是一种低亲和力的谷氨酸转运体，目前已经克隆得到三种VGLUTs。
二．谷氨酸的释放谷氨酸的释放是具有Ca2＋离子依赖性的。
但是在胶质细胞中，去极化虽然可以使胶质细胞释放谷氨酸，但并不依赖于Ca2＋离子的存在。
三. 谷氨酸的重摄取㈠神经元重摄取和神经胶质细胞重摄取谷氨酸递质被消除的方式主要是通过重摄取。
㈡摄取机制谷氨酸的重摄取依赖于突触前膜上的高亲和力谷氨酸转运体（GluTs）来完成。
该转运体是生电性的，五种GluTs在分子结构特征上具有一些共性。
高亲和力和低亲和力谷氨酸转运体无论在分布还是功能上都有显著的差别，其比较见（表11－1）表11－1低亲和力与高亲和力谷氨酸转运体的比较低亲和力转运体高亲和力转运体分布部位突触囊泡膜突触质膜亲和性(K m) 1.6mmol/l 2－20μmol/lNa＋依赖性无依赖依赖Cl－依赖性依赖无依赖专一性 L-GluL,D-Glu，L,D-Asp等生理功能将谷氨酸富集入囊泡以备释放降低胞外谷氨酸浓度（灭活）四. 谷氨酸的代谢谷氨酸－谷氨酰胺循环：第三节谷氨酸受体分类及其调节剂谷氨酸受体分为五型：即NMDA受体、AMPA受体、KA受体、L-AP4受体和代谢性谷氨酸受体。
谷氨酸转运体 EAAT2在抑郁症发病及治疗中的作用陈建新;姚丽华;王惠玲;刘忠纯;王晓萍;肖玲;舒畅;王高华【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2016(032)007【摘要】谷氨酸转运体EAAT2（啮齿类动物命名为GLT－1：谷氨酸转运体1）是海马和前额叶星形胶质细胞上一种非常重要的谷氨酸转运体，其承担了细胞外大部分谷氨酸的摄取和转运，由于谷氨酸转运体EAAT2的作用在于降低突触间隙过高的谷氨酸水平，避免过高浓度的谷氨酸对神经元和神经胶质细胞的兴奋毒性作用，使之逐渐成为近年来抑郁症研究的热点。
该文主要就谷氨酸转运体EAAT2在抑郁症中可能的病理生理作用，以及其可能作为新一代抗抑郁药作用的靶点进行综述。
%The glutamate transporter EAAT 2 ( rodent nomencla-ture GLT-1:glutamate transporter 1), which is a predominantly astroglial glutamate transporter in the hippocampus and the pre-frontal cortex , is responsible for the majority of extracellular glu-tamate uptake .The glutamate transporter EAAT 2 can decrease the high levels of glutamate in the synaptic cleft , avoiding gluta-matergic excitotoxicity to damage the glial cells and neurons . Currently, the transporter EAAT2 has become a research hotspot of depression .This article aims to summarize roles of glutamate transporter EAAT2 in the occurrence and treatment of depres-sion.【总页数】4页(P894-897)【作者】陈建新;姚丽华;王惠玲;刘忠纯;王晓萍;肖玲;舒畅;王高华【作者单位】湖北大学教育学院心理学系，湖北武汉 430062; 武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉 430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉 430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉 430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉 430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉 430060;武汉大学人民医院精神卫生中心，湖北武汉430060【正文语种】中文【中图分类】R-05;R749.420.2;R749.420.5;R977.4;R971.43【相关文献】1.咪唑啉1受体在抑郁症发病机制和抗抑郁药物治疗中的作用研究进展 [J], 李亮;苏瑞斌;李锦2.瘦素在抑郁症发病与治疗中的作用 [J], 安磊;张有志;刘新民;陈红霞;李云峰3.CREB在抑郁症发病和治疗作用中的研究进展 [J], 王凌霄4.5-HTR在抑郁症发病及治疗中的作用 [J], 阚红卫;明亮5.AMPA受体在抑郁症发病及治疗作用中的研究新进展 [J], 殷晓宇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
在生物领域中，xct光谷氨酸逆向转运体（xCT）是一个备受关注的研究课题。
xCT是一种膜蛋白，它通过对抗性氨基酸逆向转运的方式，从细胞外向细胞内转运半胱氨酸和谷氨酸。
这一过程在调节细胞内氧化还原平衡、抗氧化保护和代谢调控中发挥着重要作用。
在本文中，我们将深入探讨xCT光谷氨酸逆向转运体的功能和意义，并从不同角度对其进行全面评估。
1. xCT的基本特征xCT是一种由SLC7A11基因编码的交换型膜蛋白，它是一种钠相关氨基酸转运蛋白。
xCT和亚硫酸盐交换器（Glutamate-cystine antiporter）共同组成了系统 xc-，在这一系统中，xCT通过对抗性的方式将胞外的半胱氨酸和谷氨酸转运进细胞内。
2. xCT的生物学功能xCT在细胞内氧化还原平衡以及抗氧化防御中起着至关重要的作用。
通过向细胞内输送半胱氨酸，xCT可使细胞合成谷胱甘肽（GSH），从而维持细胞内GSH含量，减少氧化应激的产生，保护细胞免受氧化损伤。
xCT还参与了细胞的代谢调控和信号传导等生物学过程中。
3. xCT与疾病的关系近年来的研究表明，xCT在多种疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。
xCT的过度表达与肿瘤的发展和进展密切相关。
炎症性疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病等也与xCT的异常功能密切相关。
针对xCT的调控可能成为治疗这些疾病的新策略。
总结回顾通过对xCT光谷氨酸逆向转运体的功能和意义进行全面评估，我们不难发现它在细胞内氧化还原平衡、抗氧化防御以及代谢调控等方面发挥着重要作用。
对xCT的深入研究可以为理解和治疗多种疾病提供新的思路和方法。
在未来的研究中，我们希望能够更加深入地探讨xCT的生物学功能，寻找其在疾病中的作用机制，为临床应用奠定更加坚实的基础。
个人观点和理解作为一名生物学研究者，我对xCT的研究充满着兴趣。
我相信通过对xCT的深入了解和研究，我们可以揭示更多有关细胞生物学、疾病发生机制以及新药研发的重要信息。
谷氨酸转运体与疼痛疼痛是提供躯体受到威胁的警报信号，如果这一信号长期持续存在，如慢性疼痛，人类将无法忍受。
因此，我们需要了解其发生机制来有针对性处理疼痛。
疼痛的机制较为复杂，近年来，有研究发现，谷氨酸转运体（glutamate transporter GTs）在疼痛的发生过程中起重要作用。
现就谷氨酸转运体与疼痛的关系作一综述。
一、谷氨酸转运体的特征：1、分类与分布：谷氨酸转运体是一种膜蛋白，可分为以下五个类型：Excitatory amino acid transporter1，(EAAT1（GLAST）)、EAAT2（GLT1）、EAAT3（EAAC1）、EAAT4和EAAT5。
其中，EAAT1主要存在于小脑内的星形胶质细胞中[1]，EAAT2主要存在于大脑皮层和前脑的星形胶质细胞中[2]，EAAT3遍布于整个中枢神经系统[3]，EAAT4大部分都存在于脑内的浦肯野氏细胞[4]，EAAT5主要存在于视网膜内的视锥视杆细胞内[5]。
此外，EAAT1、EAAT2、EAAT3还存在于脊髓的背角神经元和胶质细胞内[6]。
2、结构：谷氨酸转运体约由400～500个氨基酸残基组成，各亚型之间具有较高的同源性(36％～55％的氨基酸序列是相同的)。
此转运体在转运谷氨酸的同时，也存在着其它离子的共同转运。
其胞外侧有丝氨酸残基，还存在蛋白激酶A和蛋白激酶C的结合位点。
二、谷氨酸转运体的生理功能：谷氨酸是中枢神经系统内兴奋性的神经递质。
当它被释放到突出间隙后，谷氨酸转运体能逆浓度梯度从胞外向胞内摄取谷氨酸，使胞外谷氨酸浓度保持在较低水平，以保护神经元不受谷氨酸的毒性影响。
当有一个谷氨酸被转运至细胞内的时候，就要联合转运2个Na+，反向转运一个K+，再同向转运一个H+，因此这一过程需要耗能，即需要Na+- K+-ATP酶的参与。
三、谷氨酸转运体参与的疼痛过程：Liaw[7]等报道，鞘内注入谷氨酸转运体的阻滞剂（DL-threo-β-benzyloxyaspartate，TBOA）和（dihydrokainate，DHK），可引起不存在炎性痛或神经痛大鼠的一些疼痛反应，如摇尾、咬嗜尾等。
氯离子共转运体KCC2在癫痫发病机制中的作用及其作为抗癫痫靶点的研究癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病,诱发因素繁多,发病机制至今尚未完全阐明,但各种癫痫发作的本质都是由中枢神经系统兴奋—抑制系统失衡,从而导致某些神经元群发生突然、过度和同步化异常放电所引起的行为异常。
GABA及其受体系统作为成年中枢神经系统的主要抑制体系,在癫痫的发病机制中扮演了重要的角色。
过去的研究表明GABA递质水平和受体数目类型的改变参与了癫痫的发病机理,除此之外,最近的研究同时也预示着细胞内氯离子稳态可能也参与了癫痫的发病机制,而氯离子内稳态的调节与氯离子共转体KCC2密切相关。
本研究利用CTZ癫痫模型,在离体和整体水平首次系统的研究了KCC2与癫痫发病机制的关系及其可能的保护机制。
本论文研究的第一部分着重阐明KCC2在癫痫发病进程中的作用及其机制。
实验结果表明无论在培养细胞、海马脑片还是整体动物上,致痫药物CTZ都可以诱发癫痫样的活动,并导致神经元膜上KCC2表达的下调；在离体脑片上进一步发现CTZ作用后,会引起神经元对氯离子泵出功能的减弱以及引起神经元氯离子平衡电位(EGABA)向去极化方向偏移；利用KCC2抑制剂furosemide阻断KCC2活性可以异化CTZ诱发的癫痫活动的出现；而通过分子生物学手段在培养海马神经元过表达KCC2能够显著抑制CTZ诱发癫痫样发电的细胞比例。
由此,第一步分结果提示了KCC2功能性下调是CTZ诱发癫痫的基本机制之一。
本论文研究的第二部分针对KCC2作为靶点,研究了KCC2抑制剂在癫痫中对神经元膜上KCC2蛋白的保护作用,以期阐明通过对KCC2蛋白的调控保护,并将其作为抗癫痫研究的新领域。
分子生物学、形态学和电生理学研究结果发现furosemide作为KCC2阻断剂,在急性癫痫状态下可以稳定神经元细胞膜上的KCC2蛋白使之不下膜,furosemide也阻断了CTZ引起的神经元EGABA向去极化方向偏移,并进一步发现furosemide对KCC2蛋白及功能的保护作用不是建立在其抗癫痫作用基础之上。
异丙嗪引起的锥体外系反应机制
异丙嗪属于不对称二元烃类药物，烷基羧酸类药物的化学结构，具有
抗癫痫作用。
异丙嗪能够通过多种途径进入脑内，包括跨膜转运、无动力
转运、胆碱能烷基转运和活性转运等转运途径。
异丙嗪介导的介导的脑锥
体外反应机制，主要是由其与GABA受体的直接相互作用而产生的。
异丙
嗪能够通过其脑膜外促胆碱受体的活性转运系统，促进GABA以及其他辅
助离子的跨膜输入，最终导致胆碱受体的激活，形成GABA-A受体拮抗剂
的反应机制，从而产生抗癫痫的药理作用。
首先，异丙嗪可以通过无动力转运机制进入脑内，这一机制中包括了
非谷氨酸盐基转运体（NET）、非谷氨酸盐基转运体（NCT）和乙酰胆碱转
运体（VAT）。
从异丙嗪进入脑内后，会通过这些转运体与GABA受体结合，从而引起GABA受体的拮抗反应。
异丙嗪在GABA受体中的结合能力较弱，
只能在GABA受体被大量拮抗剂分子占据后，才能产生抑制作用。
这也就
是异丙嗪能够产生抗癫痫作用的原因之一
其次，异丙嗪还能通过膜融合途径进入脑内，即胆碱能转运体（CAT），它可以调节GABA的跨膜输入。
异丙嗪可以非竞争性抑制胆碱能
转运体，这使得GABA能够以极快的速度跨膜，进而导致GABA受体的拮抗。
肠道转运体在药物吸收中作用的研究进展
钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉
【期刊名称】《广东药学院学报》
【年(卷),期】2013(029)004
【摘要】口服药物的生物利用度与肠道吸收密切相关.肠道中存在多种药物转运体参与药物的吸收、分布、代谢及排泄.研究转运体在吸收中的作用对提高药物的生物利用度及避免临床药物相互作用具有重要意义.本文对肠道主要药物转运体的功能及其在药物吸收中的作用进行综述.
【总页数】5页(P458-461,封3)
【作者】钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉
【作者单位】广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006
【正文语种】中文
【中图分类】R966
【相关文献】
1.药剂学——肠道转运蛋白在药物吸收中的重要作用 [J], 高坤;孙进;何仲贵
2.肠道药物转运体对药物吸收的研究进展 [J], 匡健;黄鑫;江振洲;张陆勇
3.铁调节转运体1在癫痫发生、发展中作用的研究进展 [J], 陈海燕;黄建敏
4.谷氨酸转运体在帕金森病发病机制中作用的研究进展 [J], 马利芳;梁建庆;何建成;
孙雪;梁鹏
5.药物转运体在反式白藜芦醇肠道吸收中的作用 [J], 何卉;陈西敬;王广基
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
收稿日期:2002209202 修回日期:2002212203
作者简介:付欣鸽(19672),广西武鸣县人,石河子大学医学院病理教研室副教授,硕士,从事神经系统疾病发病机制的研究。
谷氨酸转运体与癫痫付欣鸽 综述 郭文平 审校(石河子大学医学院病理教研室,新疆石河子832002)
摘要:谷氨酸转运体是位于神经元和胶质细胞膜上的一种糖蛋白,它在谷氨酸的再循环,维持突触的正常传递及保护神经元免受神经兴奋毒性损害等方面有重要作用。近年来研究表明,谷氨酸转运体的减少及表达异常与癫痫及其易感性的形成有密切联系。关键词:谷氨酸; 谷氨酸转运体; 癫痫中图分类号:R741.02 文献标识码:A 文章编号:100121773(2003)0220162203
谷氨酸(Glu)是中枢神经系统中一种主要的兴奋性神经递质,通过其受体的介导参与神经系统的正常功能活动及神经系统疾病的发生。由于细胞外不存在谷氨酸代谢酶系统,Glu的清除主要依靠谷氨酸转运体(GluTs)的摄取。谷氨酸转运体主要位于神经元和胶质细胞的膜上,能逆浓度梯度从胞外摄取Glu并转运至胞内,使细胞外谷氨酸保持在较低的浓度,维持突触间谷氨酸的正常传递,保护神经元不受谷氨酸的毒性影响。近年研究发现,GluTs的表达及合成的变化与癫痫发作及其易感性的形成有一定的关系。1 谷氨酸转运体(GluTs)1.1 GluTs的分类及结构特征 1992年,最先在大鼠脑及兔肠上皮上克隆出三种不同cDNA编码的GluTs,即GLAST(或简称EAAT1),GLT1(EAAT2),EAAC1(EAAT3)。之后,又相继克隆出EAAT4和EAAT5。这五种GluTs都是糖蛋白,由500～600个氨基酸组成,有50%～56%的同源性。它们在分子结构特征上具有一些共性:①相似的疏水模式(8或10个跨膜片段);②胞内有多个相同的磷酸化位点;③胞外有多个糖基化位点;④无信号肽且氨基端和羧基端都在胞内,且在C端有一大的疏水区,这与其他神经递质转运体不同;⑤在胞质区或跨膜区含有一段保守的7肽序列AA(I/Q)FIAQ,可能与底物结合有关。1.2 GluTs在神经系统的分布及作用(表1)1.3 GluTs转运Glu的机制 神经末梢去极化将Glu释放到突触间隙,进而激活位于突触前膜和胶质细胞膜上的GluTs,GluTs将细胞外的Glu摄回。Glu在胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用下形成Gln,后者重新回到突触前神经元,在神经元内在谷氨酰胺酶的作用下变为Glu,参与Glu再循环。表1 Gluts的分布部位及主要功能
GluTs分类分布部位主要功能GLAST小脑、海马、大脑皮层和纹状体等[1]。高亲和转运Glu
GLT1大脑新皮质、海马,纹状体。同上EAAC1神经元树突(树突干和树突棘上)海马锥体细胞等。[2]维持GABA浓度
EAAT4小脑Purkinje细胞的树突和树突棘。转运Glu
EAAT5视网膜(光感受器、双极细胞和无长突细胞)。除高亲和转运
Glu外,具Glu门控Cl2通道功能
GluTs摄取Glu时需有细胞外Na+存在。目前认为胞外Glu与GluTs结合后,顺着Na+的浓度梯度共同转运至胞内,在正常情况下,该转运体每摄取1个Glu阴离子同时摄入2个Na+,并排出1个K+和1个
OH-或HCO3-,从而产生内向电流,因此称为Na+和
K+依赖性高亲和Glu摄取。当Glu和Na+进入胞内
后,Glu被释放,K+置换Na+与GluTs结合被转运出胞,随后Na+2K+泵将胞内Na+泵出胞外,将K+泵回胞内,以维持细胞内外Na+,K+的正常浓度[3]。因此,
GluTs转运Glu是一种离子依赖性的耗能过程。1.4 GluTs的正常生理功能 Glu能神经突触没有降解递质的相应的酶,只能通过GluTs清除,终止突触兴奋传递。实验表明,当使胶质细胞去极化抑制
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第23卷第2期2003年4月国外医学・生理、病理科学与临床分册
ForeignMedicalSciences・SectionofPathophysiologyandClinicalMedicine Vol.23 No.2Apr. 2003Glu摄取时,慢速失敏或不失敏的NMDA反应延长,但快速失敏的非NMDA受体介导的突触后兴奋性增强(EPSP)时程不受影响[4]。在视网膜,GluTs直接参与突触传递的功能。Gaal等[5]发现在虎蝾螈视网膜上阻断突触前传递,视锥感受器上的Glu摄取本身可以介导水平细胞的对光反射,一旦阻断转运体活动,对光反应变得很弱,提示转运体对突触后反应的动态特性有重要作用。在培养的海马细胞和离体脑片上观察到,抑制GluTs摄取,突触间隙内Glu清除减慢,突触后膜受体激活增强,延长NMDA受体和AMPA受体诱导的EPSP时程,增加AMPA受体诱导的EP2SP幅度。然而有人认为抑制GluTs摄取,突触间隙内Glu浓度升高,反馈作用于突触前Glu能神经元自身受体,使Glu释放减少,因此降低NMDA受体和非NMDA受体诱导的EPSP幅度。近年研究表明,GluTs兼有信号转导的功能,在GluTs第三个胞内功能区有一15个残基的片段,其靠近N端和C端各有一个保守的碱性氨基酸序列,其总体模式与新近发现的IGF211和α2肾上腺素受体的一段基序吻合,这段基序在与不同种类的异源三聚体G蛋白的Gα亚基结合至关重要。而结合位点也位于这个有7次跨膜区受体的第三个胞内环,提示GluTs可能在信息转导中起作用。如GluTs特异性配体L2trans22,42PCD能抑制经由β2肾上腺素受体介导的cAMP积聚;在垂体细胞GH3,Glu经由GluTs,而非Glu受体使胞浆钙增加。2 谷氨酸转运体与癫痫2.1 GluTs在癫痫时的表达变化及其意义 目前认为神经胶质细胞上的GluTs在保持细胞外液的Glu和GABA的动态平衡中起重要作用。推测GluTs的变化与癫痫的发生可能有密切的联系。电刺激大鼠杏仁核诱导癫痫发作,24h后,梨状皮层和杏仁核内GLAST表达下降,海马区EAAC1表达增加,而GLT1在上述各脑区无明显变化。发作1个月后,只有EAAC1表达持续增加,而GLAST和GLT1表达无明显变化。另一研究显示,在海马非硬化病人的CA1和CA2区GLT1上调,而在硬化病人GLAST和GLT1下调[6]。对遗传性癫痫易感的大鼠研究显示:GLT1mRNA在海马、大脑皮层和纹状体中表达下调,而EAAC1mRNA在纹状体中表达下调。Gorter[7]等研究显示,EAAC1在CA1～CA3区的颗粒细胞层增加,在齿状回颗粒细胞一直减少。提示EAAC1在海马区表达增加,一方面促进向细胞内转运Glu,同时增加GABA的合成,这与癫痫发作时GABA合成和释放的增加来对抗过多Glu的代偿机制是相似的;另一方面齿状回可能缺乏摄取机制导致Glu增加,促使苔藓纤维抽芽,为海马兴奋性的增高奠定了基础。至于GLAST在梨状皮层和杏仁核发作初始表达降低,后无明显变化,可能是由于随Glu含量的逐渐增加引起GLAST代偿性的表达,故GLAST又恢复正常。通过海人酸诱(KA)导的癫痫大鼠研究表明[8],海马、齿状
回、梨状皮层的GLT1在癫痫发作后4h表达增加,在海马区EAAC1mRNA点燃后4h表达明显降低,5d后CA1区EAAC1mRNA降低更明显,齿状回EAAC1mRNA在癫痫发作后表达增高维持较长时间。由此推测,EAAC1参与癫痫性发作,在海马区EAAC1mR2NA的表达水平下降,可能是由于KA使海马区Glu水平升高,导致神经元兴奋性中毒,而齿状回EAAC1
mRNA表达增加,可能是由于存活神经元的代偿反应。海人酸诱导的Glu释放使星形胶质细胞GluTs短期表达,而缺乏对GLAST和GLT1的长期作用。海马区EAAC1的减少,又导致Glu大量聚集和GABA合成的减少,使神经元中毒死亡,此机制可能是海马区产生兴奋性中毒的基础。2.2 GluTs致痫的可能作用机制 Rothstein等[9]用GluTs反义寡核苷酸在培养的大鼠脊髓薄片剔除GLT1和GLAST后,发现前脚运动神经元数目减少,而剔除EAAC1则无此现象。大鼠脑室内注射GLT1
和GLATS的反义寡核苷酸后,海马和纹状体细胞外Glu浓度增加,形态异常的神经元数目也增加,Tsuru等[10]在GLAST敲除鼠中发现细胞外Glu浓度也增加。这是因为神经元不含谷氨酰胺酶,胞内Glu浓度比胞外高,这种跨膜浓度差与其GluTs的最大转运能力相近,而胶质细胞有谷氨酰胺酶,使Glu变成谷氨酰胺,故维持胞内Glu在最低水平。这样,胶质细胞膜的GluTs就有较强的能力摄取Glu,表明痫性发作导致的GluTs的功能改变,使Glu转运失去平衡,最终导致Glu在突触间隙的聚集,引起兴奋性毒性反应。与GLT1和GLAST不同,EAAC1可能与降低突触间的Glu浓度有关。大鼠脑室注入EAA1反义寡核苷酸,1周后动物出现明显的惊厥,而剔除GLT1和GLAST
没有出现这种现象[11]。这显然是因为EAAC1作为突触后膜GluTs,可快速与Glu结合,降低突触间隙的Glu浓度。在剔除EAAC1后,Glu介导的突触传递也增强。对颞叶癫痫伴海马硬化的患者研究显示[12],在
Ammon角和CA1辐射层GLT1减少,EAAC1在锥体层和颗粒细胞中增加,而在神经元严重丢失区EAAC1
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