PDZK1蛋白对药物转运体的调控

人类基因组织学术语委员会根据转运特点将 药物转运体分为两类： 一类为继发性主动转运及易化扩散型，称为 溶质转运(SLC)家族。如有机阴离子转运多肽、有 机阴离子转运体、有机阳离子转运体、寡 肽 转 运体、一元羧酸转运体等。 另一类为原发性主动转运型，依赖 释放的能 量可将底 物泵出细胞，称为三磷酸腺苷结合盒 (ABC) 转运体，包括胆盐外排转运蛋白、多药耐 药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等 。
总结
PDZK1作为重要的转运蛋白质，通过蛋白-蛋 白相互作用调控体内多种药物转运体的定位、表 达和功能，间接影响某些疾病的发生和多种治疗 药物的体内处置，具有重要的药理学和药动学意 义。此外，PDZK1-转运体相互作用可能只是更复 杂的细胞蛋白-蛋白相互作用网络的一部分， 因此 对PDZK1结构和功能及PDZK1-转运体相互作用 进行深入研究! 将有助于更准确了解药物转运体的 转运效能， 揭示肿瘤多药耐药、疾病发生、药物 跨膜转运的分子调控机制。
PDZK1与药物转运体
药物转运体直接参与并显著影响多种营养物质 、内源物质的跨膜转运和药物的体内处置，进而 影响药物的治疗效果和毒性。然而，有关药物转 运体如何定位于细胞膜、其表达和功能如何调控 ，仍然知之甚少。目前的研究显示PDZK1 蛋白通 过与药物转运体C末端的PDZ结合域直接作用， 对药物转运体的定位、表达及功能进行调控。
PDZK1蛋白的结构、功能和分布
PDZK1蛋白是含有结构域的转运蛋白质家族 的一员。转运蛋白质的PDZ结构域由80-100个氨 基酸残基组成，折叠成紧密的球状结构，典型的 PDZ结构域通常包括6个β 折叠片 和2个α螺旋， 是介导蛋白质间相互作用的重要结构域!可特异性 识别配体靶蛋白，并与之结合。 转运蛋白质的配体靶蛋白有药物转运体、受 体和离子通道等。PDZ结构域直接与位于药物转 运体C末端的PDZ结合域作用，是转运蛋白质对 药物转运体调控作用的分子机制之一。
PDZK1蛋白对药物转运体 的调控
曹国珍 220120925051
药物转运体的概念
药物转运体(DT) 是一类存在于细胞膜上的蛋白 质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外 排出细胞，其影响着药物在体内的吸收分布及排泄 过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的 有效性及安全性。
药物转运体的分类
PDZK1与谷氨酸转运体EAAC1
谷氨酸转运体EAAC1是兴奋性氨基酸转运载 体,介导兴奋性氨基酸在上皮细胞的吸收。有人研 究发现表达于MDCK细胞的PDZK1 将限EAAC1 ，并可提高其表面活性。除去PDZ结合域，可导 致EAAC1发生内化和降解，PDZK1还可以促进 EAAC1在细胞表面的表达。
PDZK1
最新研究表明:PDZK1是一种影响多种药物转 运体定位、表达和功能的重要转运蛋白质PDZK1 蛋白的大多数配体是药物转运体。 PDZK1蛋白通过PDZ结构域与药物转运体结 合， 显示对药物转运体定位、表达及功能的调控 作用。药物转运体介导了众多内源和外源性物质 ，如营养物质、治疗药物等的跨膜转运，是肿瘤 多药耐药及多种疾病发生的关键因素，且在治疗 药物的体内处置中具有重要地位。
PDZK1对BCRP的调控作用
1、BCRP是人乳腺癌耐药蛋白转运体，属于 ABC转运体家族，是影响药物处置和导致肿瘤多 药耐药的重要转运体。 2、研究结果表明：PDZK1对BCRP具有直接 调控作用，PDZK1在BCRP的顶膜定位中起着重 要作用。这一发现对于认识由BCRP介导的肿瘤 多药耐药以及药物转运都具有重要意义。与此同 时，另一个重要的肠道外排转运体MDR1其表达 在PDZK1基因敲除小鼠中却未受影响,这一结果表 明PDZK1对BCRP的调控作用是特异性的。
PDZK1对PEPT1、PEPT2的调控作用
1、PEPT1、PEPT2是寡肽转运体，主要识别 转运二肽、三肽及拟肽类药物。 2、研究表明，PDZK1参与了PEPT1的调控。 在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物头孢氨苄的 口服吸收比野生型小鼠明显滞后，在小肠上皮细 胞顶膜的定位和蛋白表达均明显减少。 3、有人利用酵母双杂交实验发现在共表达 PDZK1、PEPT2的HEK293细胞中，作为PEPT2 底物，甘氨酰肌氨酸的转运显著加强，PEPT2在 细胞表面的表达同时显著上调，这一研究表明 PDZK1-PEPT2相互作用对于人类肾脏的寡肽及 肽类药物转运具有重要意义。
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PDZK1对OCTN2的调控作用
1、OCTN2是新型有机阳离子转运体，可以转 运多种有机阳离子类药物或两性离子物质，影响 其体内的吸收、分布和排泄过程。 2、PDZK1可以提高OCTN2的转运能力，刺 激其对肉毒碱的转运，但是对细胞表面OCTN2表 达的影响极小，可见PDZK1对OCTN2的作用乃是 通过与OCTN2 的C末端直接作用实现。 3、PDZK1作为转运体调控蛋白，可以调控肠 道OCTN2，从而影响其底物的肠道吸收，PDZK1 基因突变造成OCTN2 转运能力下降和定位改变 也证明了PDZK1 对OCTN2 的调控作用。