盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进

…　一．．．一一．．一．．一．一．．．　一一一．．．．　．二　．＝．．．一．　苎　逦ｔｓｒ　ｌｏ　ｉ，ｉｌｎｌＣｌｌ鏖　日目　郅干唧’聃环　。　■●　－＿　｜一ｒＩ嗣ｆＴｆＦ嗣ｔ　ｕ矾羽，ｒＴ簟　ｔ暇，翰　■　－■　一　盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进　王昊苏，朱亦龙，吴　飞，王德才　南京工业大学药学院，南京２ｌ０００９　

摘　要　改进盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺，以对氯苯乙腈为起始原料，经还原得到中间　体对氯苯乙胺，与２一氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化反应成环，然后使用硼氢化钠、三氯化铝还　原体系还原酰胺，最后成盐，得到目标产物，总收率达２５．０％。　关键词　盐酸氯卡色林消旋体；合成；减肥药　中图分类号Ｒ９１４．５　文献标志码Ａ　文章编号　１６７３—７８０６（２０１４）０３—２３７—０２　

盐酸氯卡色林（１ｏｒｃａｓｅｒｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），是一　种５ＨＴ２ｃ受体结合剂，化学名（Ｒ）一８一氯一１一甲基一　２，３，４，５一四氢一１Ｈ一３一苯并氮杂革盐酸盐，由瑞士　Ａｒｅｎａ制药公司生产，作为针对在肥胖成年患者当　中低卡热量饮食和增加体育运动的一种减肥补充　品，是ｌ３年来美国ＦＤＡ首获批准的减肥新药。主要　作用于大脑受体，阻断大脑中枢神经的食欲讯号，　达到控制食欲的效果　文献【　卅报道了４条主要用于合成盐酸氯卡色　林消旋体的路线：（１）以对氯苯乙胺为起始原料，与　２一氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化反应成环，还原　酰胺，最后成盐Ⅲ；（２）以对氯苯乙酸为起始原料，与　异丙醇胺缩合，再还原酰胺，氯化．然后经傅克烷基　化反应成环，最后成盐圄：（３）以对氯苯乙醇为起始　原料。经溴化，与２一羟基丙胺反应，氯化，再经傅克　烷基化成环，最后成盐［３１；（４）以对氯苯乙酸酯为起　始原料，与２一羟基丙胺反应，经氯化，还原酰胺，再　经傅克烷基化反应成环，最后成盐［４］。　本文参考文献【１１，对合成路线做了改进（见图１）：　以价格低廉、易得的对氯苯乙腈为起始原料，经还　原得到对氯苯乙胺，与２一氯丙酰氯反应，再经傅克　烷基化反应成环，然后使用硼氢化钠、三氯化铝还　原体系替代硼烷还原酰胺，最后成盐制得盐酸氯卡　色林消旋体。获得了较好的结果，总收率为２５．０％。　

１仪器与试剂　ＴＤ６００１电子天平（天津天马仪器厂）；ＹＲＴ一３　作者简介　王昊苏，男，硕士生Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｈｓ＿１９８９’＠１６３．ｃｏｒｎ　通讯作者　王德才，男，教授Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｃｗａｎｇ９９８＠１２６．ｃｏｒｎ　收稿日期　２０１４—０１－１６　修回日期　２０１４—０３—０６　

ｃ．　１　

ＮａＢＨ４　ＡＩＣＩ３　ＴＨＦ　

Ｈ　ｄｒｙＨＣＩ　ｃ．　

Ｃ　ＮａＢＨ４　ＡＩＣＩ３　ＴＨＦ　

图１　盐酸氯卡色林消旋体的合成路线　熔点仪（天津市天大天发科技有限公司）；ＳＧＷ一１型　自动旋光仪（沪制０１０４００４８）：Ａｇｉｌｅｎｔ　６５２０　Ａｃｃｕ．　ｒａｔｅ—Ｍａｓｓ　Ｑ—ＴＱＦ　ＬＣ／ＭＳ。　对氯苯乙腈（纯度９８％）、２一氯丙酰氯（纯度　９８％）均购自北京偶合科技有限公司；其余试剂均为　市售国产分析纯。　

２　合成方法　２．１对氯苯乙胺【２）　将２０００　ｍＬ三颈瓶置于低温反应浴（一１０　ｏＣ）　中，往三颈瓶中加入化合物１（７５．８　ｇ，０．５　ｍｏ１）、１０００　ｍＬ无水ＴＨＦ、硼氢化钠（７５．７　ｇ，２　ｔｏｏ１）、无水三氯化　铝（６６．７　ｇ，０．５　ｔｏｏ１），氮气保护，一ｌ０℃搅拌１　ｈ，然后　升至室温，继续搅拌１　ｈ，油浴缓慢升温至６５℃，反　应１０　ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，冷却反应液至室温，冰　浴条件下淬灭反应．旋蒸，冰浴条件下缓慢滴加３　ｔｏｏｌ・Ｌ　的盐酸，将ｐＨ调至３，用５００　ｍＬ乙酸乙酯　和５００　ｍＬ水分液，保留水相，冰浴条件下在水相中　缓慢滴加３　ｍｏｌ・Ｌ　的ＮａＯＨ溶液，将ｐＨ调至ｌ１，　乙酸乙酯萃取，旋干得微黄色透明油状物５８．４　ｇ，产　

２３７　

＾　墨醴　苎　．　一一．．．．一．＿．－．　．　．．一．…．．一．．一．　．一　一　率为７５．１％。　２＿２　２一（４一氯苯基）乙基一Ｎ一２一氯丙酰胺（３）　１０００　ｍＬ三颈瓶中加入化合物２（５８．４　ｇ，０．３７５　ｔｏｏ１）、三乙胺（３８．０　ｇ，０．３７５　ｔｏｏ１）、４００　ｍＬ乙腈，将２一　氯丙酰氯（４７．７　ｇ，０．３７５　ｔｏｏ１）溶于３００　ｍＬ乙腈于　５００　ｍＬ恒压滴液漏斗中，低温反应浴（一ｌ５℃）缓慢　滴加，ＴＬＣ检测反应完全，室温搅拌１　ｈ，旋蒸。用　５００　ｍＬ乙酸乙酯和５００　ｍＬ水分液，保留有机相，用　饱和食盐水洗涤，旋干，再用无水硫酸钠干燥，得到　淡黄色粗品，乙酸乙酯一石油醚（２：１）重结晶，得到　７９．１　ｇ白色透明晶体，ｍｐ　７７～７８℃．产率为８５．６％　（文献【　产率８５％）。　２．３　８一氯一１一甲基一２，３，４，５一四氢一１Ｈ一３一苯并氮　杂革一２一酮（４）　将化合物３（４９．７　ｇ，０．２　ｍｏ１）和无水三氯化铝（５３．８　ｇ，０．４　ｔｏｏ１）加入１０００　ｍＬ茄形瓶于油浴中，１３０℃加　热反应，ＴＬＣ检测，５　ｈ后反应完全。将反应液冷却　至室温，用３００　ｍＬ乙酸乙酯和３００　ｍＬ水将反应淬　灭并分液。保留有机相。旋干得黄褐色固体粗品．用　乙酸乙酯一石油醚（４：１）重结晶得到米色固体２５．３　ｇ，ｍｐ　１４０～１４１℃，产率为５９．８％（文献【１】产率５４％）。　２．４　８一氯一１一甲基一２。３，４，５一四氢一仆｛一３一苯并氮　杂革（５）　将１０００　ｍＬ三颈瓶置于低温反应浴（一１Ｏ　）　中，将化合物４（２１．０　ｇ，０．１　ｍｏ１）、６００　ｍＬ无水ＴＨＦ、　硼氢化钠（１１．４　ｇ，０．３　ｔｏｏ１）、无水三氯化铝（１１．４　ｇ，　０．１　ｔｏｏ１）加入三颈瓶，氮气保护，一ｌ０℃搅拌１　ｈ，然　后将三颈瓶取出，室温搅拌１　ｈ，缓慢升温至６５℃．　反应６　ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，冷却反应液至室温，　冰浴条件下淬灭反应，旋蒸，冰浴条件下缓慢滴加３　ｔｏｏｌ・Ｌ　的盐酸，将ｐＨ调至３，用５００　ｍＬ乙酸乙酯　和５００　ｍＬ水分液，保留水相，冰浴条件下在水相中　缓慢滴加３　ｔｏｏｌ・Ｌ　的ＮａＯＨ溶液，将ｐＨ调至ｌ１，　乙酸乙酯萃取，旋干得微黄色透明油状物ｌ３．８ｇ，产　率为７０．４％。　２＿５　８一氯一１一甲基一２，３，４，５一四氢一１　Ｈ一３～苯并氮　杂革盐酸盐（６）　将化合物５（１０　ｇ，Ｏ．０６　ｍｏ１）溶于２０　ｍＬ甲醇，再　溶于２００　ｍＬ乙醚于５００　ｍＬ三颈瓶中，冰浴条件下　通入干燥的ＨＣ１气体，剧烈搅拌，析出白色固体，抽　滤，得到１Ｏ．２　ｇ白色固体，ｍｐ　１９８～１９９　ｏＣ，产率为　９２．３％。比旋光度【ｏ【　＝＋ｏ．００１。（Ｃ＝２，ＣＨ３ＯＨ）。　Ｈ—　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６：１０．１０（ｂｒ　Ｓ，１Ｈ，・ＨＣ１），９．８２　（ｂｒ　Ｓ，１Ｈ，一ＮＨ），７．１９—６．９８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ—Ｈ），３．５３～　３．５１（ｍ，２Ｈ，一ＣＨ２），３．４０（ｍ，２Ｈ，一ＣＨ２），２．９７（ｄ，｜，：　１１．２　Ｈｚ，２Ｈ，一ＣＨ２），２．８２（Ｓ，１Ｈ，－ＣＨ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７　Ｈｚ，３Ｈ，－ＣＨ３）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６．０８７５［Ｍ＋Ｈ］　，与分子　式Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ相符，ＨＲＭＳ计算值：１９６．０８８８［Ｍ＋Ｈ］　。　

３讨论　在参考专利文献的基础上，对盐酸氯卡色林消　旋体的合成路线进行了改进，以对氯苯乙腈为起始　原料，经５步反应制得盐酸氯卡色林消旋体，总收　率为２５．０％。改进后的工艺路线以价格低廉、易得的　对氯苯乙腈为起始原料，还原得到非常规化工原料　对氯苯乙胺，大大降低了生产成本：使用硼氢化钠、　三氯化铝还原体系替代了硼烷还原酰胺，使反应条　件趋于温和，安全可靠，后处理简单。　

参考文献　【１１　Ａｙｔｅｓ　Ｓ，Ｓｅｎｇｕｐｔａ　Ｄ，Ｓｍｉｔｈ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅ—　ｐａｒｉｎｇ　３－ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅｓ：ＷＯ，２００５０１９１７９［Ｐ］．２００５－０３－０３．　［２］Ｇｈａｒｂａｏｕｉ　Ｔ，Ｔａｎｄｅｌ　ＳＫ，Ｃａｒｌｏｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ（Ｒ）一８一ｃｈｌｏｒｏ一１一ｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，５－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ一　１Ｈ一３－ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｔｈｅｒｅｏｆ：ＷＯ，　２００８０７０１　１　１［Ｐ１．２００８－０６—１２．　【３］　Ｕｌｒｉｃｈ　Ｗ，Ｆｒａｎｋ　Ｐ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　８一ｃｈｌ０ｒＤ一１一ｍｅｔｈｙｌ一２，３，４，５一ｔｅｔｒａｈｙ—　ｄｒｏ—＿１Ｈ——３——ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｈｅｒｅ・－　ｔｏ：ＵＳ，２００９０１４３５７６［Ｐ］．２００９－０６－０４．　【４】汪迅，李勇刚，吕兴红，等．氯卡色林盐酸盐的制备方　法：ＣＮ，１０３３３３１１ｌ［Ｐ】．２０１３—１０—０２．　

Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｔｈｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｒａｃｅｍａｔｅ　ＷＡＮＧ　Ｈａｏ—ＳＨ，ＺＨＵ　Ｙｉ—ｌｏｎｇ，ＷＵ　Ｆｅｉ，ＷＡＮＧ　Ｄｅ－ｃａｉ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００￣Ｃｈｉｎａ　ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ　ｉｓ　ｔｏ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ　ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ　ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ　ｒａｅｅｍａｔｅ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　Ｄｒ０ｃｅＳｓ．Ｔｈｅ　４一　ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　４一ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ　ｃｙａｎｉｄｅ　ｂｙ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｉｔ　ｗａｓ　ｒｅａｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　２－ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｏｄｉｕｍ　ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ　ａｎｄ　ａｌｕｍｉｎｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ，　ｆｉｎａｌｌｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓａｌｔ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｔｏ　ｆｏｒｍ　ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｒａｃｅｍａｔｅ．ｗｉｔｈ　ａｎ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　２５．０％．