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心肌脂肪酸β-氧化抑制剂研究进展摘要本文综述心肌脂肪酸β-氧化抑制剂的药理作用、临床疗效以及此类药物的研究进展，同时介绍了雷诺嗪和盐酸曲美他嗪在我国的研发现状。
ABSTRACTThis review is focusing on the pharmacology，clinical efficacy and research progress of cardiac muscle fatty acid oxidation inhibitor. Recent research and development progress as well as marketing of ranolazine and trimetazidine hydrochloride in China are especially introduced.KEY WORDSfatty acid oxidation inhibitor；ranolazine；trimetazidine hydrochloride；angina脂肪酸β-氧化抑制剂[1]亦称部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂，是一类新型抗心绞痛药物，而心绞痛与供氧不足使心脏不能正常工作有关。
pFOX抑制剂能减少脂肪酸氧化并维持葡萄糖氧化。
由于每单位氧的葡萄糖代谢比脂肪酸代谢产生更多的能量、使心脏可做更多的功，故有可能推迟或防止心绞痛发作。
同时，葡萄糖氧化也可防止乳酸(心肌细胞产生的导致疼痛物质)积聚，由此减弱心绞痛发作期间的疼痛程度。
“营养心肌、优化能量代谢”的概念已在稳定型心绞痛治疗中得到证实。
随着研究的深入，除稳定型心绞痛外，pFOX抑制剂在心肌炎、心力衰竭等治疗方面也显示有一定的潜力。
目前我国已上市的pFOX抑制剂类抗心绞痛药物仅有盐酸曲美他嗪（trimetazidine hydrochloride），雷诺嗪（ranolazine）则还处在临床开发阶段。
1雷诺嗪1.1主要背景雷诺嗪由CV Therapeutics公司开发，为缓释片剂（商品名为Ranexa），能够调节心肌代谢[2, 3]和影响心脏的离子通道[4]，但不影响血压和心率。
新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成分析摘要：雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，可以通过对心肌能量的代谢进行改善为细胞水平方面起到心肌保护的作用，而且它对血流动力学、血压以及心率都不会造成不良的影响，在临床上有很好地应用前景。
但是它也有一些不良的反应前景，例如头痛、恶心和便秘等。
关键词：抗心绞痛药；雷诺嗪；合成分析引言雷诺嗪是一种用于治疗慢性心绞痛的药物，是一种通过改变脂肪酸和葡萄糖的代谢的抑制脂肪酸部分氧化的抑制剂。
它的化学名为[（士）N-（2，6-二甲基苯基）-4-〔2-经基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基〕-1-哌嗪-乙酞胺]。
化学式如下图1。
图1 雷诺嗪的化学式它在临床上与其他药物连用或者单独使用都可以安全有效地对慢性心绞痛、充血性心脏病等疾病进行治疗，并且具有不改变血压和心率、不引起血液动力学变化等优点，并且是唯一一种具有这些优点的抗心绞痛的药物[1]。
它的作用机制就是改变对钙离子的吸收，对线粒体内脂肪酸的氧化起到抑制作用，降低细胞对氧的需求（不影响细胞功能），使氧的代谢得到改善，减少释放心脏心肌蛋白以及心肌梗死的面积，起到缓解心绞痛的效果。
1.雷诺嗪的合成方法对于雷诺嗪的合成方法主要有2个：一个是把2，6-二甲基苯胺作为起始的原料，通过酰化反应、缩合发应、环加成和成盐这4步反应过程来合成雷诺嗪。
如下图2。
图2 雷诺嗪合成法1另一个方法就是直接以哌嗪作为原料，经过缩合反应、环加成反应和成盐这几个步骤，最终得到产品雷诺嗪。
过程如下图3。
图3 雷诺嗪合成法2方法1的反应步骤比较长，而且它的总收率比较低，是不适用于工业化生产的，它的优点就是可以不用使用大量地哌嗪。
所以我们选择方法2进行合成分析。
2.实验2.1仪器设备用X4型熔点仪对熔点进行测定，C18硅烷键和硅胶填充柱（250mm×4.5mm，5um），1964B型ESI-MS质谱仪（美国安捷伦），ZF-6型三用紫外线分析仪，其他试剂为分析纯。
第46卷第6期2020年11月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.46No.6Nov.2020DOI：10.13481/j.1671‑587x.20200623雷诺嗪预处理对缺氧/复氧损伤H9C2心肌细胞自噬的调控及对心肌细胞的保护作用赵茜1,刘明远2,李萌2,栾海艳2,杨玉2,马春艳2,张宝成2,赵锦程2,杨光远1（1.佳木斯大学附属第一医院心内一科，黑龙江佳木斯154002；2.佳木斯大学基础医学院药理学教研室，黑龙江佳木斯154002）［摘要］目的目的：探讨雷诺嗪预处理对缺氧/复氧损伤H9C2心肌细胞的保护作用，从自噬调控角度阐明雷诺嗪保护缺血再灌注损伤心肌的作用机制。
方法方法：将H9C2心肌细胞随机分为正常对照组、缺氧/复氧模型组、雷诺嗪预处理组、雷诺嗪+渥曼青霉素组、雷帕霉素组。
正常对照组细胞不做任何处理，其余各组H9C2细胞以相应药物预处理30min后，行缺氧4h、复氧3h处理。
采用CCK-8法检测各组H9C2细胞活性，采用乳酸脱氢酶（LDH）试剂盒检测各组H9C2细胞中LDH活性，免疫荧光法检测各组H9C2细胞中微管相关蛋白轻链3（LC3）阳性表达率，Western blotting法检测各组H9C2细胞中LC3、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和磷酸化mTOR（p-mTOR）蛋白表达水平，计算LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和p-mTOR/mTOR比值。
结果结果：与缺氧/复氧模型组比较，雷诺嗪预处理组和雷帕霉素组H9C2细胞活性升高（P<0.01），H9C2细胞中LDH活性降低（P<0.01），LC3阳性表达率升高（P<0.05）。
Western blotting法检测，与正常对照组比较，缺氧/复氧模型组H9C2细胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高（P<0.01），p-mTOR/mTOR比值降低（P<0.01）；与缺氧/复氧模型组比较，雷诺嗪预处理组和雷帕霉素组H9C2细胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高（P<0.01），p-mTOR/mTOR比值降低（P<0.01）。
