箍霸 理论研究苑 ２０５ 由甘氨酸酯希夫碱合成光学活性０【一氨基酸衍生物的研究 进展 公亚龙，孙丰刚，陶瑞萍，吴永辉，杨玉，黄艳 （新疆大学化学化工学院，新疆乌鲁木齐８３００４６） 籀翼二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯１的不对称烷基化反应是合成０ｔ一氨基酸衍生物的有效途径。本文对近年来用于化合物１与溴苄对映选择性 烷基化的季铵盐类相转移催化剂类型和催化效果进行归纳。 关键词二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯；季铵盐；相转移催化；烷基化 中图分类号０６４３ 文献标识码Ａ 文章编号１６７３—９６７１一（２０１ １）０６２—０２０５—０２ 相转移催化反应是近年来新兴起的应用于非均相反应的有机合成方 法，它通过自身阳离子的表面活化作用，可以使非均相转化为均相反 应，加快反应速率，缓和反应条件，简化操作过程，减少副反应，提高 选择性，不论是实验室还是工业生产都很适用，得到了人们越来越多的 关注、研究与应用。季铵盐相转移催化剂由于其毒性小、成本相对低 廉、反应适用性强及制备方法相对简单而成为绦盐类相转移催化及中最 常见的一类。目前，在不对称合成领域众所周知的为金鸡纳碱衍生的季 铵盐手性相转移催化剂和具有ｃ 对称的联萘基手性螺型相转移催化剂。 二苯亚甲氨基乙酸叔丁酯（１）的对映选择性烷基化反应已被广泛 用于评价各种催化剂催化效率的基准反应，通过此反应可发展一种合成 光学活性 一氨基酸及其衍生物的有效途径。本文以化合物１与溴苄的对 映选择性烷基化为参考反应，对现有成功用于该类反应的常见季铵盐类 型和催化效果予以简单的介绍。 １金鸡纳生物碱类 这一类手性季铵盐催化剂按催化产物构型可分为两组。一组为辛可 宁或奎宁丁衍生的季铵盐，催化烷基化产物的构型为Ｒ；另外一组为辛 可宁丁或奎宁衍生的季铵盐，催化烷基化产物的构型为ｓ。目前，为优 化烷基化反应的对映选择性，可在金鸡纳生物碱的三个主要位置进行变 化或修饰。①在金鸡纳生物碱的叔胺氮原子处进行烷基化；②对金鸡纳 生物碱９一羟基进行氧烷基化反应；③对金鸡纳生物碱烯基侧链进行修 饰，即保留金鸡纳生物碱烯基侧链，或者将烯基侧链还原为乙基。 １９８９年，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ等人首次利用“第一代催化剂”Ｎ一苄基辛可宁氯 化物成功实现了化合物１与溴苄的不对称烷基化反应。尽管所获得的对 映选择性一般（６６％ｅｅ），但是可通过对映体超量化合物重结晶获得很 好的光学纯度（＞９９％ｅｅ）。１９９４年，该课题组现场制备了Ｏ一烯丙基化 的辛可宁季铵盐，该催化剂催化烷基化反应的对映选择性有很大程度 的提高（８１％ｅｅ），这种含０一烯丙基基团的催化剂被认为是“第二代 催化剂”。１９９７年，ＬｙｇｏＹｔ￣ｌＣｏｒｅｙ研究组分别独立的报道了“第三代催化 剂”，这一代催化剂包括含游离羟基的Ｎ一（９－蒽甲基）溴化金鸡纳碱或 ０一烯丙基一Ｎ一（９一蒽甲基）溴化金鸡纳碱。近来，ＧＳＫ集团公司已将０一 烯丙基一Ｎ一（９一蒽甲基）溴化辛可宁丁成功应用于不对称合成４一氟一Ｂ一 （４一氟苯基）一Ｉ，＿苯丙氨酸。此反应可以达到公斤级产物（ｅｅ＝９９％）， 该催化反应是相转移催化应用于工业合成上的一个成功案例。Ｐａｒｋ与Ｊｅｗ 研究组则利用１０，１ １一二氢溴化辛可宁丁衍生物催化基准反应，在５ ｍｏ１％ 催化剂的作用下可获得优异的对映选择性（９６％ｅｅ）。第四军医大张生 勇对第三代催化剂氮上的烃基进一步改良，将原来的９一蒽基换为苯并咪 唑＿２一基或苯并三唑一１一基，后者可获得优异的选择眭（ｅｅ＞９９％）。 链接基团为苯基、萘基和蒽基的双季铵盐及三季铵盐金鸡纳生物碱 在催化基准反应中常表现出比相应的单季铵盐更高的活性和选择性。 这类催化剂中值得一提的是Ｐａｒｋ、Ｊｅｗ及Ｎ ｄ ｊｅｒａｓｅ：究组的工作。催化剂２ （图１）可高效实现对映选择性烷基化反应（１ ｍｏ１％，９７％ｅｅ）。 ２含手性联萘的季铵盐类 与金鸡纳生物碱催化剂相比，手性联萘季铵盐在用量较少的情况下 （通常为１ ｍｏ１％）就可使烷基化反应顺利完成。Ｍａｎ】０ｋ瑚沤组对这类季 铵盐相转移催化剂的发现和发展做出了重要贡献。１９９９年，该研究组分 别由市售的（ｓ）一或（Ｒ）一ｌ，１ 一联一２一萘酚设计合成了一系列新型 具有ｃ，对称且具有结构刚性的手性螺环类季铵盐类相转移催化剂３（图 ２）。该课题组总结出在联萘基结构的３，３ 位引入相应的芳香取代基 是各类反应获得优异对映选择眭起着关键性的作用。而且，引入的芳香 取代基数目和位置对反应的对映选择性也有很大的影响。引入两个芳香 取代基的联萘季铵盐催化反应对映选择性要优于单芳香取代的联萘季铵 盐；而具有ｃ 对称（Ｒ－＝Ｒ２，Ｒ３＝Ｒ ）的双芳香取代的联萘季铵盐对烷基 化反应对映选择性的影响要大于非ｃ 对称（Ｒ１≠Ｒ２，Ｒｓ≠Ｒ４）的双芳香 取代的联萘季铵盐。为了提高其对反应的对映选择性影响，Ｍａｒｕｏｋａ课题 组还研究了在催化剂２的４， ４’，６，６ 位分别引入芳基、三烷基硅基及 多氟取代基。结果表明，催化剂３ｂ（Ｒｔ＝Ｒ２＝Ｒ ＝ｐｔ４＝Ｈ，ＲＳ＝Ｒ６＝ＳｉＭｅ￣Ｏｃｔ） 在基准反应中可获得优异的催化结果（ｅｅ＝９９％）。Ｍａｒｕｏｋａ课题组还通 过在催化剂３中加人１８一冠一６作为共催化剂，在催化剂很大程度上减少的 同时获得了更高的对映选择性（０．０５ ｍｏ１％，９８％ｅｅ）。Ｍａｒｕｏｋ 组还 设计了具有柔性直链烷基的手性季铵盐溴化物４（图２），这类催化剂在 很少计量的情况下就可获得优异的对映选择性（１ ｔｏｏ１％，＞９９％ｅｅ；０．０１ ｔｏｏｌ％。９８％ｅｅ）。 Ｑ 图１代表性双季铵盐结构 Ｒ５ ２ Ｑ
３・｛ｓ。ｓ） ３ｂ（尺．尺） ４（ｓ） ３｜４．争Ｆ 《：．Ｈ２
图２联萘季铵盐结构 ２０６ 理论研究苑 科２０１ １ １２ 乱 年第期 Ｌ Ｍｅ 、 Ｍ ５（ＳＪ ｓ） ＲＩ ＝ｔ－Ｂｕｃ，ＨＲ ２＝Ｍ６Ｈｅ４．ｘ＝ｌ 图３酒石酸衍生季铵盐结构 ３酒石酸衍生的季铵盐类 在研究和开发金鸡纳类相转移催化剂的早起阶段，这类催化剂在 结构修饰方面存在困难，致使其在提高反应活性和选择性方面存在着 一定的局限性。为了解决这一问题，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ研究组设计和开发了酒 石酸衍生的双手性中心季铵盐类相转移催化剂５（图３），这类催化剂 的结构中存在缩酮取代基（ＲＩ，Ｒ２）及芳基（Ａｒ）可供修饰。催化Ｎ５ （Ｒ ＝ｔ－Ｂｕ，Ｗ＝Ｍｅ，Ａｒ＝－ｐ—ＯＣＨ 一ｃ Ｈ ，Ｘ＝Ｉ）在基准反应中的对映选择 性可以达到９４％，这个结果与当时新兴发展的“第三代”金鸡纳生物碱 季铵盐类的催化效果相当。此外，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ课题组还首次发现季铵盐的 阴离子对反应的活性和选择性有很大的影响。Ｎａｇａｓａｗａｉ，￣题组开发了由 酒石酸衍生的具有ｃ 对称的手性五元环胍类季铵盐相转移催化剂，该类 催化剂的设计是基于胍的双氢键作用实现反应的活性与选择性。 ４其它类型的季铵盐相转移催化剂 这类催化剂中主要包括Ｓａｓａｉ课题组设计的具有双螺铵盐结构的相转 移催化剂（９５％ｅｅ），Ｌｙｇｏ￣题组研发的含手性Ｏｔ一甲基萘胺及联苯结构 的季铵盐（９７％ｅｅ），Ｔａｋａｂｅ与Ｍａｓｅ课题组制备的具有Ｃ 对称的氨基手 性相转移催化剂（５８％ｅｅ）。 ５小结 （上接第１８３页） 害，对人体安全和优良的灭火性能，属无色洁净灭火剂，典型的应用是 需要洁净灭火剂且有人工作的场所，如数据处理储存中心、不问断供电 室、计算机房、电讯设施、发电厂、紧急电话中心、控制室、电缆问、 机场控制中心、图书馆、档案馆、资料室、医疗中心等。 表２全氟乙基异丙基酮毒性试验结果 急性吸人 实际上可视为无毒（ＬＣ ＞０．０１） 致癌性 不致癌（ＮＯＡＥＬ：０．１） 急性口服毒性 低（ ＞２０００ｍｇ／ｋｇ） 急性皮肤毒性 低（ＬＤ ＞２０００ｍｇ／ｋｇ） 对眼的刺激 轻微 对皮肤刺激 无 对皮肤过敏作用 无 丘疹 阴性 染色体畸变 阴性 ２８ｄ吸入研究 不可见有害作用浓度（ＮＯＡＥＬ：０．００４） ２全氟乙基异丙基酮的应用前景 由￣－Ｎｏｖｅｃ １２３０ＴＭ克服了氟代烷类灭火剂产生的温室效应和对气候的 影响等问题，可在多种场所内安全使用，得到了世界各国的认可，成为 代替哈龙和氟代烷类合成灭火剂的新一代可长期使用的洁净灭火剂。 手性相转移催化研究无疑是不对称有机催化的热门研究领域。金鸡 纳生物碱季铵盐、（类）联萘衍生的季铵盐及由酒石酸衍生的季铵盐在 手性相转移催化领域得到广泛的应用并取得了令人瞩目的催化结果。与 此同时，现有催化剂也都或多或少的存在局限性，这就促使发展一些新 型催化剂结构以发展相转移催化体系概念，扩大不对称相转移催化在现 代有机合成的实际应用。手性相转移催化的发展将为建 真正意义—卜的 可持续发展化学打下坚实的基石。 注：本文为国家大学生创新性实验计划（Ｎｏ．０９１０７５５０７）资助项日。 参考文献 ｆ１１ Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．Ｔｈｅ Ｅｎａｎｔｉ（）ｓｅｋｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ —Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｂｙ Ｐｈａｓｅ— Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ａｃｈｉｒａｌ Ｓｃｈｉｆ Ｂａｓｅ Ｅｓｔｅｒｓ［Ｊ１．Ａｃｅ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ ２００４，３７（８）： ５０６—５１７． ｆ２］Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｘｉｅ，Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ａ．；Ｏｓｔｅｒｈｏｕｔ，Ｍ．Ｈ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｃ．Ｇ．；Ｒｏｐｅｒ， ｒ Ｉ）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４－Ｆｌｕｏｒｏ－Ｂ一（４一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）－ｌ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｂｙ ａｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｐｈａｓｅ—Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｃａｌｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ【ＪＩ． Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００７，１ １（３）：６２４—６２７． 【３】（ａ）Ｈｅ，Ｗ．；Ｗａｎｇ，Ｑ．Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｑ．Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｂ．Ｌ．Ｓｕｎ，Ｘ．１ ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ Ｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｐｈａｓｅ—Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄ－Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ【Ｊ１ｌ Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００９，（８）： １３ｌ１一ｌ３ｌ４． 【４】（ａ）Ｓｈｉｒａｋａｗａ，ｓ．；Ｕｅｄａ，Ｍ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｍａｒｕｏｋａ，Ｋ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｎ ｐｈｔｈｙｌ—Ｍ０ｄｉｆ；ｅｄ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｐｈａｓｅ－Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ：Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ４，４’，６，６’一Ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ Ｒｉｎｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ Ｊ．２００７，２（１Ｏ）：１２７６—１２８１．（ｂ）Ｓｈｉｒａｋａｗａ， Ｓ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｏｏｉ，Ｔ．；Ｍａｒｕｏｋａ，Ｋ．Ｄｒａｍａｔｉｃ Ｒａｔｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｐｈａｓｅ—Ｔｒａｎｓｆｅｒ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ【Ｊ１．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ． ２００５，４４（４）：６２５—６２８． ［５］Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．；Ｓｈｉｂｕｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｔａ，Ｙ．；Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｐｈａｓｅ——ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｔａｒｔｒａｔｅ—・ｄｅｒｉｖｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｗｏ——ｃｅｎｔｅｒ ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｓｔｓ［Ｊ１．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０（３５）：７７４３—７７５４． 作者简介 公亚龙（１９８８一），男，大学在读本科生。 黄艳（１９７６～），女，副教授。 虽然Ｎｏｖｅｃ １２３０Ｔ 的灭火性能、使用性能、环保性能和安全性能优 良，但目前除３Ｍ公司外，还未见到关于其他企业生产全氟乙基异丙基酮 灭火剂的报道。相信随着合成路线、制备技术、生产工艺的日趋成熟以 及生产规模的扩大，一定会降低全氟乙基异丙基酮的生产成本，促使其 扩大使用领域，最终可望应用到普通工业和民用建筑的灭火系统中，发 展前景非常广阔。 因此，成功地开发出原料国内易得、］ 艺路线简单可行、成本低廉 的制备路线，不仅有利于实现全氟乙基异丙基酮制备的国产化、打破该 领域由美国技术垄断的局面，保障国民经济重点部位的消防安全，还可 加快国内哈龙替代灭火剂更新换代的步伐，促使我国在新一代清洁高效 灭火剂开发领域达到国际先进水平。 参考文献 ［１１张国璧．新一代哈龙替代灭火剂ｆＪ］．消防科学与技术，２００４，２３（４）：３６９—３７１． ［２１俞颖飞，邓红．浅析哈龙替代过渡期灭火剂的应用前景【ｃ 信达海烙杯”第四 届全国气体消防学术交流大会论文集，２００５． 【３］Ｐａｕｌ Ｅ．Ｒｉｖｅｒｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｍｉｎｄａｙ，ｅｔ ａｌ，Ｕｓｅ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｋｅｔｏｎｅｓ ｉｎ ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ ｃ０ｍｐ０ｓｉｔｉｏｎｓ【Ｐ】Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ：ＵＳ ６４７８９７９ Ｂ ｌ， ２Ｉ）０２一ｌ １－１２． ［４１Ｆｒｅｄ Ｅ．Ｂｅｈｒ，Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，ＭＮ（ＵＳ），ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｋｅｔｏｎｅｓ ｉｎ ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ［Ｐ］．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ：ＵＳ ６３００７５ Ｂ２，２００３—１０—７． ｒ ｒ ｒ ｒ
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