医学-凝血和抗凝血平衡紊乱的病理生理机制

凝血与抗凝血平衡紊乱一、血液概述1.血液血液总量相当于体重的7％～8％pH值为7.35～7.45渗透压为313 mOsm2.血细胞组成红细胞约占血液体积的45% ；没有细胞核及细胞器；含血红素以输送氧气白细胞约占血液体积的1% ；免疫系统的一部分；攻击病原体及外来物；移除年老或异常的细胞及细胞残骸血小板占血液少于1% 只有红细胞的八分之一,负责凝血二、凝血与抗凝血平衡1.失血量对机体的影响失血量少于10% 自我调节失血量达到20% 血压下降失血量达到30% 危及生命2.凝血与抗凝血凝血亢进抗凝血减弱血栓形成凝血减弱抗凝血亢进出血不止3.生理性止血基本过程出血→ 血管收缩→ 血小板栓子形成→ 纤维蛋白凝块→ 纤溶和抗凝3.1 血管收缩损伤性刺激反射性使血管收缩血管壁损伤引起局部血管肌源性收缩黏附损伤处的血小板释放5-HT（五羟色胺）、TXA2（血栓素）等缩血管物质3.2 血小板栓子形成胶原→ 血小板黏附、激活激活剂→ 血小板激活血小板膜内侧面磷脂: 凝血因子X 和凝血酶原活化的反应场所3.3 纤维蛋白凝块形成细胞因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质检测凝血功能的指标APTT：内源性凝血系统较为敏感和常用的筛选试剂PT：外源性凝血系统功能有无障碍的过筛试验3.4 抗凝（1）体液抗凝1.血浆抗凝物质组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor, TFPI）由内皮细胞合成，与活化的VIIa-TF结合使VIIa失活；还可灭活Xa抗凝血酶(antithrombin, AT III)和肝素(heparin)AT III主要由肝细胞合成，与凝血酶、凝血因子Xa、IXa、XIIa等结合抑制其活性；heparin 作为辅因子可增强AT III 和肝素辅因子II的活性TFPI和ATIII是体内最重要的抗凝血物质2.蛋白C系统蛋白C 和S (protein C &S), 血栓调节蛋白(thrombomodulin)蛋白C在TM等作用下被激活，继而在蛋白S的作用下使活化的Va和VIIIa从膜磷脂上脱离而失活在正常血管内皮部位阻碍凝血反应的发生3.纤维蛋白溶解系统纤溶酶原纤溶酶原激活物：组织型纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物抑制物阶段1：纤溶系统激活纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)FDP具有抑制纤维蛋白形成，抑制凝血酶活性和血小板黏附聚集，能增强组胺和激肽提高毛细血管通透性等多种抗凝作用FDP临床意义：主要反映纤维蛋白溶解功能阶段2：纤维蛋白降解（2）细胞抗凝1.血管内皮细胞促凝分泌组织因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等分泌血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)分泌纤溶酶原激活物抑制物(PAI)抗凝抗血小板作用（PGI2，NO）抗凝作用（组织因子途径抑制物, 抗凝血酶Ⅲ，肝素样分子，血栓调节蛋白）纤溶作用（组织型纤溶酶原激活物t-PA）2.其他抗凝系统单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合物等促凝物质，清除激活的凝血因子血流可稀释、运走促凝物质和活化的凝血因子三、凝血与抗凝血紊乱1.凝血因子异常1.1 与出血倾向有关的凝血因子异常遗传性凝血因子缺乏——血友病血友病A：VIII缺乏(性隐) 血友病B：IX缺乏(性隐) 血友病C：XI缺乏获得性凝血因子缺乏生成障碍：VK缺乏，肝功能障碍消耗过多：DIC1.2 与血栓形成有关的凝血因子异常遗传因素：凝血因子基因改变环境因素：高血脂、肥胖、糖尿病、吸烟2.血小板异常2.1 血小板数量异常生成障碍、破坏过多、分布异常继发性：感染原发性：骨髓增生2.2 血小板功能异常遗传性：Glanzmann血小板无力症：常染色体隐性遗传病,血小板黏附和聚集功能障碍,幼儿时起即可呈现出以皮肤、黏膜出血为主的出血倾向巨大血小板综合征：常染色体隐性遗传病。

第三节弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（DIC）指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程。

（二）DIC的发病机制1．组织因子释放，外源性凝血系统激活，启动凝血系统：如: 创伤，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏等2．血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝血调控失调：如：损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统VEC的抗凝作用降低产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统3．血细胞的大量破坏，血小板被激活RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TFPLT激活、粘附、聚集，促进凝血4．促凝物质释放入血急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC 羊水中含有组织因子样物质严重感染引起DIC的发病机制1 感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少2 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。

3 白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞4 细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。

二、影响DIC发生发展的因素（一）单核巨噬细胞系统功能受损吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应（二）肝功能严重障碍1蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少2凝血因子的灭活障碍3肝细胞坏死，释放TF （三）血液的高凝状态孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱（四）微循环障碍1休克导致微循环障碍 2 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流3 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损（五）不适当的应用纤溶抑制剂（如：6—氨基乙酸）三、DIC的分期四、DIC的功能代谢变化（一）出血如：瘀斑、紫癜、呕血，黑便、咯血，血尿，鼻出血和阴道出血机制：1、凝血物质被消耗而减少2、纤溶系统激活3、FDP形成纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。

凝血和抗凝血平衡紊乱第一节凝血系统功能异常二、凝血因子的异常(一)与出血倾向有关的凝血因子异常1 .遗传性血浆凝血因子缺乏：血友病是FVIhFIX或FXl缺乏导致凝血功能障碍。

血管性假性血友病是vWF缺乏导致凝血功能障碍。

2 .获得性血浆凝血因子减少：(1)凝血因子生成障碍：FII、FVIKFIX、FX的生成需维生素K的参与。

维生素K缺乏和肝功能严重障碍会导致凝血因子生成障碍。

(2)凝血因子消耗增多：DlC时广泛微血栓的形成会导致凝血因子消耗过多。

(二)与血栓舫成倾向有关的凝血因子异常1.遗传性凝血因子异常2.获得性凝血因子增多第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常一、抗凝系统功能异常(一)抗凝血薛-川减少或缺失(1)产生抗凝血酶-III主要由肝脏和血管内皮细胞产生。

(2)灭活抗凝血酶-川单独灭活慢，与肝素或血管内皮细胞上的硫酸乙酰肝素结合后灭活速度增加约100o倍。

(3)减少或缺失原因:1 .遗传性缺乏抗凝血酶-川基因变异2 .获得性缺乏(1)抗凝血薛-HI 合成减少：肠道消化吸收蛋白质障碍导致底物不足：肝功能严重障碍;口服避孕药(雌激素)(2)抗凝血酶Tll 丢失或消耗增多：肾病患者从肾脏丢失抗凝血酶-川；大面积烧伤患者随血浆丢失抗凝血酶-川；DIC 消耗抗凝血酶-川增多(二)蛋白C 和蛋白S 缺乏(1)蛋白C 、S 作用：蛋白C(PC)在肝脏合成，以酶原形式存在血液。

凝血悔活化PC 为APCoAPC 可水解灭活FVa 、FVIIIaoAPC 还可限制FXa 与血小板结合，灭活纤溶酶原抑制物。

蛋白S 是APC 辅助因子，促进APC 清除FXa 。

血栓调节蛋白(TM)与凝血畴结合降低其活性，显著增加APC 的作用。

蛋白C 凝血酹激活的蛋白C(APC) 灭活FVa,FVia!++(2)缺乏原因：1 .遗传性缺乏或异常和APC 抵抗1)遗传性蛋白C 、蛋白S 缺乏或异常包括数量缺乏和结构异常。

临床上多发生深部静脉血栓症。