第一节凝血系统功能异常一、凝血系统的激活二、凝血因子的异常第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常一、抗凝系统功能异常二、纤溶系统功能异常第三节血管、血细胞的异常一、血管的异常二、血细胞的异常第四节弥散性血管内凝血一、弥散性血管内凝血的常见原因和发病机制二、影响弥散性血管内凝血发生发展的因素三、弥散性血管内凝血的分期和分型四、弥散性血管内凝血的功能代谢变化五、弥散性血管内凝血防治的病理生理基础凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功能之一。
当机体由于某种原因而导致出血时，可先后启动外源性凝血系统和内源性凝血系统。
同时血管痉挛，血小板激活、粘附、聚集于损伤血管的基底膜，并在局部引起血液凝固，最终形成纤维蛋白凝块，而产生止血作用。
凝血系统激活的同时，抗凝血系统和纤溶系统也被激活。
抗凝系统的激活，可防止凝血过程的扩散。
纤溶系统的激活则有利于局部血流的再通，以保证血液的供应。
这样一来，既可达到局部止血的作用，又可防止凝血过程的扩大，保证正常的血液循环。
可见正常机体的凝血、抗凝血、纤溶系统之间，处于动态的平衡。
此外，血管内皮细胞及血小板等在维持这一平衡中也具有重要作用。
各种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子的数量发生变化或功能产生障碍；血管结构或功能发生异常，特别是血管内皮细胞的结构和功能异常；以及血细胞，特别是血小板的质或量发生异常等，均可使凝血与抗凝血功能紊乱。
在临床上出现血栓形成倾向或出血倾向。
甚至发生出血或血栓形成性疾病。
第一节凝血系统功能异常凝血系统功能正常是机体凝血与抗凝血平衡的基础。
凝血系统被激活后可产生高浓度凝血酶，这是维持凝血的关键，但产生的凝血酶也同时激活了抗凝系统和纤溶系统，以维持新的凝血与抗凝平衡。
当各种病因导致机体凝血功能异常时，则可发生凝血与抗凝平衡紊乱，在临床上可表现为出血或血栓形成倾向。
一、凝血系统的激活凝血系统包括外源性凝血系统和内源性凝血系统。
主要由多种凝血因子组成，所谓凝血因子是指血浆和组织中直接参与凝血过程的各种物质，多数凝血因子是在肝脏合成，并以酶原的形式存在于血浆中。
凝血因子包括：凝血因子I（FI）、Ⅱ(FⅡ)、Ⅲ(FIII)、Ca2+ (曾称为FⅣ)、V（FV）、Ⅶ(FⅦ)、Ⅷ(FⅧ)、Ⅸ(FⅨ)、X (FⅩ)、Ⅺ(FⅪ)、Ⅻ(FⅫ)、ⅩⅢ(FXIII)。
其中FIII也称组织因子，来源于组织细胞。
目前认为，在启动凝血过程中起主要作用的是外源性凝血系统的激活。
外源性凝血系统的激活是以组织因子的释放为开始的。
组织因子（tissue factor，TF）是由263个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。
血管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞、周细胞、星形细胞、足状突细胞等不与血液直接接触的组织细胞，可恒定表达TF，一旦血管壁损伤，则可启动凝血系统产生止血作用。
但是，与血浆直接接触的血管内皮细胞、以及血液中的单核细胞、嗜中性粒细胞，以及有可能接触血液的组织巨噬细胞等，并不表达TF。
因此，虽然血液中可能有少量激活的凝血因子Ⅶ（Ⅶa），但正常时，由于血管内没有TF释放，凝血过程则不能启动。
血液中的凝血因子Ⅶ，其分子中含有Ca2+结合氨基酸：γ-羧基谷氨酸（γ-carboxyglutamic acid,Gla）,因此可结合数个Ca2+。
一旦组织因子释放，则可通过Ca2+形成TF- Ca2+-Ⅶ复合物,FⅦ则被激活为FVIIa，于是外源性凝血系统被激活，从而启动凝血系统。
TF-Ⅶa可激活凝血因子X（FXa），并与Va、PL- Ca2+形成凝血酶原激活物，使凝血酶原转变为凝血酶。
分解纤维蛋白原产生纤维蛋白，并可激活血小板，从而启动凝血过程。
TF-Ⅶa除激活FX以外，还可激活FⅨ(Ⅸa)，与Ⅷa、PL-Ca2+形成X因子激活物，从而产生更多的凝血酶，起放大效应。
可见，内源性凝血系统和外源性凝血系统并不是截然分开的，而是互相联系的。
应予指出的是：正常情况下，TF释放后启动的凝血反应仅限于局部，并不能扩大。
这是因为在血液中还存在组织因子途径抑制物。
组织因子途经抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是由276个氨基酸残基构成的糖蛋白。
是十分重要的FVIIa抑制物。
血浆中有游离型和与脂蛋白结合的TFPI，一般认为体内起抗凝作用的是游离型TFPI。
TFPI主要由血管内皮细胞合成。
肝素刺激可使血浆中TFPI明显增多，这可能是肝素刺激后，与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素或葡氨聚糖结合的TFPI释放入血所致。
TFPI可抑制由组织因子途径启动的凝血反应，在防止凝血反应的扩散具有重要作用。
外源性凝血系统激活而启动的凝血阶段，只有少量的凝血酶产生，这不足以维持凝血过程，维持凝血过程则需要高浓度的凝血酶。
凝血过程被外源性凝血系统启动后，维持凝血过程所需高浓度凝血酶的产生主要与下列因素有关：①外源性凝血系统启动后产生的少量凝血酶可激活FⅪ，也可激活FⅧ和FV，这些凝血因子的激活，可使内源性凝血系统激活，从而产生高浓度凝血酶。
②外源性凝血系统启动后产生的少量凝血酶可导致纤维蛋白的形成和血小板活化。
激活的血小板可促进凝血酶诱导的FⅪ的活化，从而进一步促进凝血酶的产生。
③凝血过程中形成的纤维蛋白可包绕、结合凝血酶，防止凝血酶被血液中存在的抗凝血酶Ⅲ（AT-III）所抑制。
由此可见，内源性凝血系统和外源性凝血系统的互相密切配合，在启动并维持凝血过程中具有十分重要的作用。
（图12-1）内凝系统外凝系统F蛋白TF：组织因子PK：激肽释放酶原K：激肽释放酶PL：细胞膜磷脂酯○：分子复合物HK：高分子激肽原□：细胞膜磷脂相活化反应图12-1 血液凝固机制二、凝血因子的异常（一）与出血倾向有关的凝血因子异常引起机体产生出血倾向的原因通常为各种凝血因子的减少,上述在启动和维持凝血过程中起重要作用的各种凝血因子的数量不足，无疑可导致机体的凝血功能障碍，而产生出血倾向。
此外，少数凝血因子结构的异常也可使其参与凝血的功能障碍而影响机体的凝血功能，使机体产生出血倾向。
凝血因子减少的原因主要有遗传性血浆凝血因子缺乏和获得性血浆凝血因子减少。
1.遗传性血浆凝血因子缺乏：虽然各种凝血因子都可能存在遗传性缺乏，但除血友病和血管性假性血友病之外，其他情况甚为少见。
凝血过程的关键是凝血酶的产生，凝血酶原激活物可分解凝血酶原产生凝血酶。
因此，参与凝血酶原激活物形成的各种凝血因子生成障碍可使凝血功能障碍，导致出血倾向。
血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍而引起的，临床上较常见的出血性疾病。
包括血友病A（FⅧ缺乏症）、血友病B(FIX缺乏症)、血友病C(FXI 缺乏症)。
其中血友病A、B为X连锁隐性遗传病；血友病C属常染色体显性或不完全性隐性遗传。
血友病患者由于FⅧ、FⅨ、FXI缺乏，使凝血酶原激活物的形成障碍，导致凝血功能障碍，产生出血倾向。
除血友病外，血管性假血友病因子（vWF）遗传性缺乏时，可引起血管性假血友病。
vWF可与血小板膜受体：GPIb-IX-V、GPⅡb/Ⅲa及胶原结合，引起血小板的粘附、聚集。
同时也可与FⅧ结合，使FⅧ免受APC和FXa的灭活。
vWF发生质和量的异常，可导致血小板的粘附、聚集障碍和FⅧ促凝活性（FⅧ：C）的降低，引起出血倾向。
2.获得性血浆凝血因子减少获得性血浆凝血因子减少所致出血倾向为临床所常见。
主要有以下原因：（1）凝血因子的生成障碍：①维生素K(Vit K)缺乏： FⅡ、FⅦ、FⅨ及FX 的生成需Vit K参与。
Vit K缺乏可导致这些凝血因子生成减少，引起出血倾向。
这是临床上多见的原因。
Vit K约一半来自食物，如绿色蔬菜和豆类等。
一半由肠内细菌产生。
因此，Vit K缺乏常见于：经口摄取不足、肠吸收不良、肠内菌群受抑制，常见于：口服抗菌素以及服用Vit K拮抗剂香豆素等情况。
②肝功能严重障碍：多数凝血因子在肝脏合成，肝功能严重障碍时，凝血因子合成减少，血中凝血因子浓度降低，可导致出血倾向。
严重肝病还可影响抗凝、纤溶等功能，引起出血倾向。
（2）凝血因子的消耗增多：DIC时大量微血栓形成消耗了大量凝血因子，这是DIC导致出血的重要原因之一（见DIC）。
（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常心、脑血管血栓性疾病的发病率逐年增高。
血栓形成的机制很复杂，一般认为，遗传因素和环境因素均可能参与血栓形成。
虽然近年来对凝血、抗凝、纤溶因子异常与血栓形成倾向之间的关系研究颇多，但结论多不一致。
因此，关于影响血栓形成的因素，迄今尚不十分清楚。
血栓形成既可发生在低血流量和低压力的静脉系统，又可发生在高流量、高压力的动脉系统。
其特点是：前者血栓成分中纤维蛋白较丰富，而后者血栓成分中则以血小板为主。
与血栓形成倾向有关的凝血因子异常即可由遗传因素引起；也可由环境因素引起，常见于：1.遗传性因素：血浆凝血因子水平和活性增高与凝血因子基因的改变相关。
很多研究证实，凝血因子、抗凝因子、纤溶因子以及血小板膜受体的各种基因的改变均与血栓形成倾向有关，某些特定基因的特异突变易促进血栓形成。
例如：抗凝血酶、蛋白C和蛋白S基因等发生某些突变时，均可增加血栓形成倾向。
尽管每种凝血因子基因均可能发生改变，但迄今较为肯定的与血栓形成倾向相关的基因改变有：FⅦ多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素；FV 的变异 R506Q 、R306T可产生APC抵抗，促进血栓的形成。
凝血酶原G20210A、FXIII多态性基因V34L突变也与血栓形成倾向相关。
此外，有证据认为FⅧ水平可由遗传性因素来决定，但迄今尚未证实FⅧ的变异可导致其水平变化。
而纤维蛋白原基因多态性与血栓形成倾向之间的关系目前也仍不清楚。
关于遗传性因素与血栓形成之间的关系，虽然研究资料很多，但彼此常有矛盾结果。
例如：关于先天性FⅫ缺乏症与血栓形成间的关系，即存在认为：“有关”和“无关”两种相反的看法。
因此，在血栓形成的发生机制中，基因的变化不可能是唯一的决定因素，基因-环境的相互作用，在血栓形成的发生机制中可能是更重要的。
2.环境因素：大多数情况下，血栓形成与环境因素有关。
例如：分娩、摄取激素、外科手术、节食和吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常及高胱氨酸血症和血管壁的局部变化等均与血栓形成密切相关。
获得性血浆凝血因子的增多可提高血栓发生的危险。
某些病理性因素可使血浆凝血因子增多。
如：肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟等情况下，可使纤维蛋白原浓度增高。
恶性肿瘤、吸烟、酗酒、及口服避孕药等情况，则可使F Ⅶ增高。
而肾病综合征患者血中可有FⅡ、FV、FⅦ和FⅧ等浓度的增高。
这些病理性因素所引起的凝血因子的增多，特别是纤维蛋白原量的增加，常与心肌梗死、缺血性心脏病等关系密切。
第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常正常时，凝血系统一旦被激活，抗凝和纤溶系统也相继激活，这既可保证有效止血，又可防止凝血的扩大化和血液的正常流动。
