哺乳动物雷帕霉素靶蛋白研究进展

动物营养学报２０２２，３４（１）：３９⁃５０ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０２２．０１．００５动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展窦㊀露㊀刘㊀畅㊀杨致昊㊀靳㊀烨∗（内蒙古农业大学食品科学与工程学院，呼和浩特０１００１８）摘㊀要：动物肌肉蛋白质是维持机体功能的重要蛋白质，亦是影响肉品质特性的重要因素㊂研究表明，动物肌肉蛋白质代谢由胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ⁃１）／磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）㊁肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ⁃α）／核转录因子－κＢ（ＮＦ⁃κＢ）和肌肉生长抑制素（ＭＳＴＮ）／Ｓｍａｄｔ等多条信号通路参与完成㊂此外，肌肉蛋白质代谢受到如ｍｉＲＮＡ㊁腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）㊁肠道微生物及脂肪酸的调控㊂因此，本文对肌肉蛋白质代谢的信号通路㊁调控机制及其对肉品质的影响进行系统地阐述，以期完善和丰富骨骼肌发育及代谢的网络调控机制，为今后通过遗传㊁营养等举措改善肉品质提供理论依据㊂关键词：肌肉蛋白质；信号通路；调控机制；肉品质中图分类号：Ｓ８５２．２㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０２２）０１⁃００３９⁃１２收稿日期：２０２１－０６－２２基金项目：国家自然科学基金资助项目（３１６６０４３９）；内蒙古自治区科技成果转化专项项目（２０１９ＣＧ０６６）；内蒙古自治区自然科学基金重大专项项目（２０２０ＺＤ１１）；内蒙古自然科学基金面上项目（２０１８ＭＳ０３０５０）；地区科学基金项目（３２０６０５１９）作者简介：窦㊀露（１９９５ ），女，内蒙古巴彦淖尔人，博士研究生，研究方向为肉品科学与技术㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｄｏｕｌｕ１１８８９９＠１６３．ｃｏｍ∗通信作者：靳㊀烨，教授，博士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｊｉｎｙｅｙｃ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ㊀㊀动物肌肉蛋白质作为维持机体正常生理功能的蛋白质，其在机体内合成和水解的动态平衡是调节肌肉量多少的重要过程，并且这一过程是在严密的信号网络调控下完成的㊂骨骼肌组织结构精密且具有高度可塑性，占畜禽胴体重量的５０％７０％［１］，其大小与功能由肌肉蛋白质的合成和降解精细调控㊂骨骼肌不仅是重要的运动器官，还可作为代谢器官调控机体的能量代谢，这对提高动物的生长性能与改善肉品质具有重要意义［２］㊂相关研究已经表明，动物肌肉组织蛋白质代谢由多条信号通路参与完成，如胰岛素样生长因子－１（ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ⁃１，ＩＧＦ⁃１）／磷脂酰肌醇３－激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，Ａｋｔ）㊁肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）／核转录因子－κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ⁃Ｂ，ＮＦ⁃κＢ）和肌肉生长抑制素（ｍｙｏｓｔａｔｉｎ，ＭＳＴＮ）／Ｓｍａｄｔ等，而无论是肌肉蛋白质的合成代谢还是分解代谢都与肉品质的形成密切相关㊂此外，肌肉组织发育也受到如ｍｉＲＮＡ㊁腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉ⁃ｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）㊁肠道微生物和脂肪酸的调控㊂基于此，本文对肌肉蛋白质代谢通路㊁调控机制及其对肉品质的影响进行系统地综述，这对深入探究肌肉组织蛋白质代谢和肉品质都具有重要意义㊂１㊀肌肉蛋白质代谢的信号通路㊀㊀蛋白质是机体的重要组成部分，而肌肉蛋白质的合成和分解代谢由多条信号通路参与完成㊂１．１㊀ＩＧＦ⁃１／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ㊀㊀ＩＧＦ⁃１／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号转导首先是通过ＩＧＦ⁃１配体与ＩＧＦ⁃１受体（ＩＧＦ⁃１Ｒ）的结合来实现的；这种结合将诱导ＰＩ３Ｋ发生聚集效应，进而可将膜磷酸肌醇磷酸化，由此产生的磷酸化酪氨酸为胰岛素受体底物１（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１，ＩＲＳ１）的募集创造了对接位点，Ａｋｔ随后活化［３］㊂Ａｋｔ家族是一种重要的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，在肌肉蛋白质代谢方面发挥着至关重要的双向调控作用，它既可以促进蛋白质的合㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷成［４］，又可以调控蛋白质的降解［５］㊂Ｌａｉ等［６］建立了一种可诱导的Ａｋｔ模型，该模型证明即使在成年小鼠中，相对短期的Ａｋｔ激活也会导致骨骼肌的质量增加１倍以上㊂Ａｋｔ的３种异构体中，Ａｋｔ１在平衡肌肉蛋白质方面作用效果显著㊂相关研究表明，Ａｋｔ促进肌肉蛋白质的合成作用主要是通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａ⁃ｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）实现的［７］，而调节叉头转录因子（ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘ，ＦｏｘＯ）家族是Ａｋｔ影响肌肉蛋白质降解的必要靶点［８］㊂㊀㊀ｍＴＯＲ是一种重要的蛋白激酶，研究表明，Ａｋｔ／ｍＴＯＲ可以通过其下游信号分子真核翻译起始因子４Ｅ结合蛋白１（ｅＩＦ４Ｅ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，４ＥＢＰ１）和ｐ７０核糖体蛋白Ｓ６激酶（ｐ７０ｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎＳ６ｋｉｎａｓｅ，ｐ７０Ｓ６Ｋ）来调控蛋白质的合成㊂雷帕霉素受体复合物１（ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍ⁃ｐｌｅｘ１，ＴＯＲＣ１）通过磷酸化和激活ｐ７０Ｓ６Ｋ以及抑制４ＥＢＰ１来传播下游信号，其中４ＥＢＰ１的磷酸化受到ＴＯＲＣ１的严格控制［９］㊂蛋白质合成的翻译过程主要分为起始㊁延长和终止３个阶段，而ｍＴＯＲ则可恰好通过ｐ７０Ｓ６Ｋ和４ＥＢＰ１作用于蛋白质翻译的起始和延长阶段［７，１０］㊂ＦｏｘＯ是降解路径中的重要因子，当Ａｋｔ磷酸化受到抑制时会导致ＦｏｘＯ去磷酸化，去磷酸化的ＦｏｘＯ激活后进入细胞核，最终导致肌肉蛋白质的降解［１１］㊂１．２㊀ＴＮＦ⁃α／ＮＦ⁃κＢ㊀㊀在骨骼肌中，ＮＦ⁃κＢ以非活性状态停留在细胞质中，当机体中的ＴＮＦ⁃α大量释放时，ＮＦ⁃κＢ被激活并从细胞质进入到细胞核内，进而调控肌肉萎缩Ｆ盒基因（ｍｕｓｃｌｅａｔｒｏｐｈｙＦ⁃ｂｏｘ，ＭＡＦｂｘ）和肌肉特异性环指蛋白１（ｍｕｓｃｌｅｒｉｎｇ⁃ｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ１，ＭｕＲＦ１）的转录与表达，最终导致蛋白质发生降解［１３］（图１）㊂此外，被激活的ＮＦ⁃κＢ也可通过泛素－蛋白酶体途径（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙ，ＵＰＰ）诱导ＭｕＲＦ１和ＭＡＦｂｘ的表达进而调控肌肉蛋白质的代谢［１４］㊂研究证实，ＵＰＰ主要通过增加泛素蛋白酶体的活性及促进泛素活化酶Ｅ１㊁结合酶Ｅ２和连接酶Ｅ３相关调控基因的表达等方面来减少肌肉蛋白质的含量［１５］㊂除ＴＮＦ⁃α，还有部分因子可对ＮＦ⁃κＢ进行激活或抑制㊂目前还存在另一种理论，即过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒ⁃ｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲ）γ的激活可以抑制ＮＦ⁃κＢ活性㊂Ｔｒｉｎｄａｄｅ等［１６］在对ＰＰＡＲ家族特异性激动剂的筛选试验中发现，ＰＰＡＲγ的激活可有效抑制ＮＦ⁃κＢ活性㊂为证明此观点，Ｃｏｌｌ等［１７］在研究报告中指出，ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδ的专一性激动剂）可以有效地抑制由饱和脂肪酸如棕榈酸诱导的ＮＦ⁃κＢ活性㊂１．３㊀ＭＳＴＮ／Ｓｍａｄ㊀㊀ＭＳＴＮ已被学者认为是调控蛋白质代谢的重要因子［１８］㊂该基因缺乏时易引起动物的双肌现象（图２）㊂ＭＳＴＮ除了影响骨骼肌发育外，还对脂肪沉积起调节作用，这对平衡机体脂肪沉积和肌肉蛋白质代谢有重要意义㊂因此，ＭＳＴＮ逐渐成为目前的研究热点㊂㊀㊀负调节通路ＭＳＴＮ／Ｓｍａｄｓ的作用途径是：ＭＳＴＮ通过ＴＧＦ⁃β超家族信号蛋白的活性达到抑制肌细胞生成素（ｍｙｏｇｅｎｉｎ）㊁生肌决定因子（ｍｙｏ⁃ｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎ，ＭｙｏＤ）和配对盒转录因子３（ｐａｉｒｅｄｂｏｘ，ＰＡＸ３）的活性及表达的作用，最终抑制肌肉蛋白质的合成（图１）㊂在Ｓｍａｄｓ家族中，Ｓｍａｄ２㊁Ｓｍａｄ３及Ｓｍａｄ４这３种蛋白的高度表达可直接提高ＭＳＴＮ启动子的活性，进而增强ＭＳＴＮ的表达［１９－２０］㊂也有研究证实，ＭＳＴＮ与Ａｋｔ信号通路在一定程度上存在关联㊂Ｃｈｅｌｈ等［２１］研究发现，当小鼠和牛体内缺乏ＭＳＴＮ基因时，Ａｋｔ信号通路被上调㊂ＭＳＴＮ的表达可抑制Ａｋｔ的磷酸化从而改变ＦｏｘＯ活性，抑制蛋白质的同化代谢㊂ＦｏｘＯ１还可以通过与ＭＳＴＮ启动子区域结合来上调ＭＳＴＮ的表达，进而抑制ＭｙｏＤ的表达，降低肌酸激酶（ｃｒｅａｔｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＣＫ）㊁生肌因子５（ｒｅ⁃ｃｏｍｂｉｎａｎｔｍｙｏｇｅｎｉｃｆａｃｔｏｒ５，Ｍｙｆ５）的活性㊂ＭＳＴＮ对蛋白质的同化代谢㊁异化代谢和脂肪沉积都有重要作用，可以用于调节瘦肉和脂肪的比例，因此后续有必要对其进行更深入的研究探讨㊂２㊀肌肉蛋白质代谢的调控机制２．１㊀ｍｉＲＮＡ对肌肉蛋白质代谢的调控㊀㊀ｍｉＲＮＡ是真核生物中高度保守的非编码ＲＮＡ，长度约为２２个单链ＲＮＡ㊂随着对肌肉特异性ｍｉＲＮＡ（ｍｉＲ⁃１㊁ｍｉＲ⁃１３３ａ／ｂ㊁ｍｉＲ⁃２０６㊁ｍｉＲ⁃２０８ｂ㊁ｍｉＲ⁃４９９和ｍｉＲ⁃４８６）的深入研究，扩展了蛋白质代谢的分子网络结构㊂不同ｍｉＲＮＡ其功能存在差异（图３）㊂Ｃｈｅｎ等［２４］的试验首次证实了ｍｉＲＮＡｓ的重要作用，该研究表明，ｍｉＲ⁃１（作用于ＩＧＦ⁃１）和ｍｉＲ⁃１３３（作用于ＩＧＦ⁃１Ｒ）可共同转录，０４１期窦㊀露等：动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展这一项研究从侧面表明ｍｉＲＮＡ可调控ＩＧＦ⁃１／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路㊂此外，ｍｉＲ⁃２７ａ在成肌细胞增殖期间的过度表达可通过抑制ＭＳＴＮ表达来诱导肌肉蛋白质的合成作用［２５］㊂研究表明，ｍｉＲ⁃１９９ａ３ｐ会影响ＩＧＦ⁃１和ｍＴＯＲ的表达，这表明抑制ＩＧＦ⁃１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路是ｍｉＲ⁃１９９ａ⁃３ｐ调节肌生成的潜在机制之一［２６］㊂此外，ｍｉＲ⁃１２８ａ在骨骼肌中高表达可抑制ＩＧＦ⁃１信号通路中的靶基因，包括ＩＲＳ１和Ｐ７０Ｓ６Ｋ及磷酸化Ａｋｔ水平［２７］㊂Ｘｕ等［２８］研究显示，ｍｉＲ⁃４８６可增加Ａｋｔ的磷酸化水平，降低小鼠初级肌管中ＰＴＥＮ和ＦｏｘＯ１的蛋白表达水平㊂㊀㊀Ａｎａｂｏｌｉｓｍ：合成代谢；Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ：分解代谢；ＩＧＦ⁃１：胰岛素样生长因子－１ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ⁃１；ＩＧＦ⁃１Ｒ：胰岛素样生长因子－１受体ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃１；Ｉｎｓｕｌｉｎ：胰岛素；ＰＩ３Ｋ：磷脂酰肌醇３－激酶ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉ⁃ｎａｓｅ；ｍＴＯＲ：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ；Ａｋｔ：蛋白激酶ＢｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ；ｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：蛋白质合成；ＢＭＰ７：骨形成蛋白－７ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ⁃７；ＢＭＰ１３：骨形成蛋白－１３ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ⁃１３；ＢＭＰ１４：骨形成蛋白－１４ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ⁃１４；ＡＬＫ３：间变性淋巴瘤激酶３ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ⁃３；ＢＭＰＲⅡＢ：骨形态发生蛋白受体ⅡＢｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒⅡＢ；ＦｏｘＯ１／３：叉头转录因子１／３ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘＯ１／３；ＭＳＴＮ：肌肉生长抑制素ｍｙｏｓｔａｔｉｎ；Ａｃｔｉｖｉｎｓ：激活素；ＡＣＴＲＩＩＢ：激活素受体ⅡＢａｃｔｉｖｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒⅡＢ；ＡＬＫ４／５：间变性淋巴瘤激酶４／５ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ⁃４／５；ＩＬ⁃６：白细胞介素－６ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃６；ｇｐ１３０：信号转导因子糖蛋白１３０ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ１３０；ＩＬ⁃６Ｒ：白介素－６受体ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃６ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｔｒｏｇｉｎ⁃１：萎缩相关基因－１ａｔｒｏｐｈｙｇｅｎｅ⁃１；ＭｕＲＦ１：肌肉特异性环指蛋白１ｍｕｓｃｌｅｒｉｎｇ⁃ｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ⁃１；ＦＢＸＯ４０：Ｆ－框蛋白４０重组蛋白Ｆ⁃ｂｏｘ４０ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ；ＪＡＫ：蛋白酪氨酸激酶ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ；ＳＴＡＴ３：信号传导与转录激活因子３ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ⁃３；ＧＲ：糖皮质激素受体ｇｌｕ⁃ｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＣｓ：糖皮质激素ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ；ｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：蛋白质降解；ＴＮＦ⁃α：肿瘤坏死因子－αｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏ⁃ｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α；ＴＮＦ⁃Ｒ１：肿瘤坏死因子受体１ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１；Ｉκ⁃Ｂα：核转录因子－κＢ抑制蛋白αｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ⁃Ｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎα；ＮＦ⁃κＢ：核转录因子－κＢｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ⁃Ｂ；ＴＲＡＦ６：肿瘤坏死因子受体相关蛋白６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｓ⁃ｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ６；ＨＤＡＣ４：组蛋白去乙酰化酶４ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ⁃４；ＲＯＳ：活性氧ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ；ＭＡＰＫ：丝裂原活化蛋白激酶ｍｉｔｏｇｅｎ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ；Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：自噬；Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：蛋白酶体；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅ：循环分子；Ｉｎｔｒａｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ：细胞内传感器；Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：受体；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ：转录因子㊂图１　肌肉蛋白质代谢信号通路Ｆｉｇ．１㊀Ｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［１２］１４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷图２㊀不同物种中ＭＳＴＮ基因的突变Ｆｉｇ．２㊀ＭｕｔａｔｉｏｎｏｆＭＳＴＮｇｅｎｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｐｅｃｉｅｓ［２２－２３］㊀㊀ＩＧＦ⁃１：胰岛素样生长因子１ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ⁃１；ＩＧＦ⁃１Ｒ：胰岛素样生长因子１受体ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒ⁃１；ＩＲＳ１：胰岛素受体底物１ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１；ＰＩ３Ｋ：磷脂酰肌醇３－激酶ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉ⁃ｎａｓｅ；ＰＩＰ２：磷脂酰肌醇二磷酸ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＰＩＰ３：磷脂酰肌醇三磷酸ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；Ａｋｔ：蛋白激酶ＢｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ；ｍＴＯＲ：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ；Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ肌肉生长抑制素；Ａｔｒｏｇｉｎ⁃１：萎缩相关基因－１ａｔｒｏｐｈｙｇｅｎｅ⁃１；ＭｕＲＦ１：肌肉特异性环指蛋白１ｍｕｓｃｌｅｒｉｎｇ⁃ｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ１；ｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：蛋白质合成；ｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：蛋白质降解；ＰＴＥＮ：蛋白酪氨酸磷酸酶基因ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇｕｅｄｅｌｅｔｅｄｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ；ＧＳＫ３β：糖原合成激酶３βｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｋｉｎａｓｅ３β；ｐ７０Ｓ６Ｋ：ｐ７０核糖体蛋白Ｓ６激酶ｐ７０ｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎＳ６ｋｉｎａｓｅ；４ＥＢＰ１：真核翻译起始因子４Ｅ结合蛋白１ｅＩＦ４Ｅ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１；ＦｏｘＯ１：叉头转录因子１ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘ１；ＨＳＰ７０：热应激蛋白７０ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０；ＡＣＴＲＩＩＢ：激活素受体ⅡＢａｃｔｉｖｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒⅡＢ；ＡＬＫ４／５：间变性淋巴瘤激酶４／５ａｎａｐｌａｓ⁃ｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ⁃４／５㊂图３㊀ｍｉＲＮＡ对肌肉蛋白质的调控作用Ｆｉｇ．３㊀ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲＮＡｏｎｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［２９］２４１期窦㊀露等：动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展２．２㊀能量代谢对肌肉蛋白质代谢的调控㊀㊀ＡＭＰＫ已被定义为机体内重要的 能量感应器 ㊂近年来，较多的研究表明，ＡＭＰＫ对平衡肌肉蛋白质代谢具有重要作用㊂Ｓａｌｍｉｎｅｎ等［３０］试验表明，ＡＭＰＫ可调控蛋白质代谢的动态平衡，提示了ＡＭＰＫ可能是影响蛋白质代谢的潜在靶点㊂部分学者的观点表明，ＡＭＰＫ可促进蛋白质降解，导致蛋白质合成速率降低，因此ＡＭＰＫ对蛋白质的合成有着负调节作用㊂Ｋｉｍｕｒａ等［３１］研究结果显示，ＡＭＰＫ促进蛋白质降解很有可能是抑制了ｍＴＯＲ信号通路㊂也有研究证实，ＡＭＰＫ可通过磷酸化真核细胞延伸因子２（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２，ｅＥＦ２）进而抑制蛋白质合成，其作用机理是ＡＭＰＫ通过改变ｅＥＦ２激酶的活性进而抑制ｅＥＦ２与核糖体间的相互作用，从而减少蛋白质的合成［３２］㊂在培养的Ｃ２Ｃ１２细胞中，利用ＡＭＰＫ激活剂进行干预，发现除了ＭＡＦｂｘ和ＭｕＲＦ１的基因表达量均增加之外，肌纤维的降解程度也有增加的趋势［３３］㊂王佳明［３４］试验证实，热应激条件可激活肉鸡机体内的ＡＭＰＫ，最终导致骨骼肌的生长发育受到抑制㊂但关于ＡＭＰＫ的作用也有不同观点㊂Ｋｒａｗｉｅｃ等［３５］通过给小鼠注射５－氨基－４－甲酰胺咪唑核糖核苷酸（ＡＩＣＡＲ），探究ＡＭＰＫ对肌肉蛋白的作用；结果发现小鼠骨骼肌中ＭＡＦｂｘ和ＭｕＲＦ１这些降解基因的ｍＲＮＡ表达量均降低㊂用亚油酸处理Ｃ２Ｃ１２肌管，发现ＡＭＰＫ活性显著增强，同时伴随着肌肉蛋白质的合成增加［３６］㊂因此，目前关于ＡＭＰＫ对肌肉蛋白质代谢的影响并无明确定论㊂２．３㊀肠道菌群对肌肉蛋白质代谢的调控㊀㊀随着研究的不断深入，发现肠道微生物对蛋白质代谢的作用效果显著㊂营养物质经过消化道中微生物的分解和代谢后产生的代谢物 短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡｓ），可作为效应分子直接影响蛋白质的代谢和功能［３７］㊂此外，ＳＣＦＡｓ可通过增加蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ）的磷酸化程度以及ＩＲＳ１的表达，为ＩＧＦ⁃１蛋白质代谢信号通路的激活创造条件［１］（图４）㊂Ｌａ⁃ｈｉｒｉ等［３８］比较了无菌小鼠和常规小鼠（无病原体）的肌肉，发现无菌小鼠肌肉中ＩＧＦ⁃１基因的表达量减少，同时与线粒体功能相关基因的表达量降低㊂Ｂｉｎｄｅｌｓ等［３９］进行了一项通过改变肠道微生物组成从而影响肌肉组织的研究，他们给小鼠口服含有乳酸杆菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）和加氏乳酸杆菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｇａｓｓｅｒｉ）的益生菌，结果发现，这种益生菌可以降低ＭｕＲＦ１和萎缩相关基因－１（ａｔｒｏ⁃ｐｈｙｇｅｎｅ⁃１，Ａｔｒｏｇｉｎ⁃１）的表达㊂Ｙａｎ等［４０］试验表明，ＳＣＦＡｓ的使用可缓解由抗生素引起的蛋白质降解，ＩＧＦ⁃１与肌肉质量均可恢复至使用抗生素之前的水平，因此推测微生物是通过ＳＣＦＡｓ诱导ＩＧＦ⁃１的表达进而影响蛋白质的代谢作用㊂Ｊａｎｇ等［４１］给小鼠饲喂清酒乳杆菌后发现，该菌株可诱导ＡＭＰＫ活化，提高沉默信息调节因子１（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１，ＳＩＲＴ１）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子－１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏ⁃ｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏ⁃ａｃｔｉｖａｔｏｒ⁃１α，ＰＧＣ⁃１α）的表达，并抑制ＮＦ⁃κＢ的活化，从而缓解了小鼠肌肉蛋白质的降解作用㊂还有研究表明，乳酸杆菌可缓解由ＮＦ⁃κＢ介导的肌肉蛋白质降解［４２］㊂此外，肠道菌群是十分高效的蛋白质代谢系统，大量研究证实，肠道中寄居着大量的有益菌如变形菌门㊁梭状芽孢杆菌等，都可对蛋白质的吸收和氨基酸的转运产生影响㊂２．４㊀脂肪酸对肌肉蛋白质代谢的调控㊀㊀Ｓｅａｌｅ等［４３］研究表明，动物的脂肪细胞和骨骼肌细胞都来源于共同的祖细胞 胚胎间质干细胞（大部分发育为肌肉细胞，小部分发育成脂肪细胞），并且脂肪细胞和肌肉细胞可相互转化㊂近年来，越来越多的研究揭示了脂肪代谢的产物脂肪酸对蛋白质代谢的重要调控作用㊂㊀㊀很多研究表明，脂肪代谢产生的脂肪酸可调控蛋白质的合成与降解，且不同类型的脂肪酸发挥的作用略有差异㊂如棕榈酸（饱和脂肪酸）会抑制ＩＧＦ⁃１信号途径，促进萎缩基因ＭＡＦｂｘ的表达，并伴随着转录调节因子ＦｏｘＯ３核定位的增加，从而使得肌肉蛋白质发生降解［４４］；而二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）可以降低由棕榈酸诱导的肌肉萎缩，其作用机制可能是降低了ＦｏｘＯ３入核的作用以及Ａｔｒｏｇｉｎ⁃１／ＭＡＦｂｘ基因的表达［４５］；此外，二十碳五烯酸（ＥＰＡ）和ＤＨＡ等不饱和脂肪酸亦可通过诱导Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路使得蛋白质的合成作用加强［４６］㊂Ｇｉｎｇｒａｓ等［４７］的研究证明了以上观点，即不饱和脂肪酸ＥＰＡ和ＤＨＡ可以通过激活Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路加强蛋白质合成㊂陈逢［４８］研究了添加鱼油对仔猪肌肉蛋白质代谢过程的影响，发现腓肠肌和背最长肌中的蛋白质含量明显提高，３４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷同时鱼油增加了Ａｋｔｌ的ｍＲＮＡ表达量，降低了ＦｏｘＯ１和ＦｏｘＯ４的ｍＲＮＡ表达量，因此鱼油可能影响了Ａｋｔ／ＦｏｘＯ信号通路，最终抑制了肌肉蛋白质的降解㊂近年来，也有证据表明，骨骼肌中ＥＰＡ和ＤＨＡ可以通过抑制白细胞介素－１受体相关激酶（ＩＬ⁃１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＩＲＡＫ１）磷酸化来阻止ＮＦ⁃κＢ进入细胞核，抑制ＭＡＦｂｘ和ＭｕＲＦ１（蛋白质降解标志基因）的表达㊂此外，还有相关文献表明，脂肪酸及其衍生物还通过调控氨基酸的转运方式进而平衡蛋白质㊂Ｎａｒｄｉ等［４９］将亚油酸（Ｃ１８ʒ２）与大鼠Ｌ６肌管共同孵育，发现亚油酸显著抑制了中性氨基酸转运蛋白（ｓｏｄｉｕｍ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｎｅｕｔｒａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２，ＳＮＡＴ２）的活化和表达㊂㊀㊀ＳＣＦＡ：不饱和脂肪酸ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ；ＭＣＴ：中链甘油三酯ｍｅｄｉｕｍｃｈａｉｎｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ；ＡＭＰ／ＡＴＰ磷酸腺苷／三磷酸腺苷ａｄｅｎｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＡＭＰＫ：腺苷酸激活蛋白激酶ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ；ＰＫＢ：蛋白激酶ＢｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ；ＩＲＳ１：胰岛素受体底物１ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１；Ｉｎｓｕｌｉｎ：胰岛素；ｐａｌｍｉｔａｔｅ：棕榈酸酯；ＰＧＣ⁃１α：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１αｐｅｒｏｘｌｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃γｃｏａｃｔｌｖａｔｏｒ⁃１α；ＩＲＳ１：胰岛素受体底物ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ；ＰＰＡＲδ：过氧化物酶体增殖物激活受体δｐｅｒｏｘｌｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒδ；ＨＤＡＣ：组蛋白去乙酰化酶ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；Ｌｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅ：脂质储存；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃｏｎｃｅｎｔ：线粒体成分；Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｃａｐａｃｉ⁃ｔｙ：氧化能力；ＦＡｏｘｉｄａｔｉｏｎ：脂肪酸氧化；ＦＡｕｐｔａｋｅ：脂肪酸摄取；Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ：糖酵解；Ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓｉｓ：糖原生成；Ｇｌｕｃｏｓｅｕｐｔａｋｅ：葡萄糖摄取；ＧＰＲ４１／ＧＰＲ４３：Ｇ蛋白偶联受体４１Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ４１／４３；ＧＬＵＴ４：葡萄糖转运蛋白；Ｇｌｕｃｏｓｅ：葡萄糖；ＦＡ：脂肪酸㊂图４㊀ＳＣＦＡ对蛋白代谢信号通路相关调控因子的作用Ｆｉｇ．４㊀ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳＣＦＡｏｎｒｅｌａｔｅｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［１］３㊀肌肉蛋白质对肉品质的影响３．１㊀肌肉蛋白质对风味的影响㊀㊀风味是最重要的感官属性，而蛋白质是吸附风味物质的重要基质㊂在人们的普遍认知中，蛋白质影响风味的物质主要是由于其降解产生的物质，该过程中产生的小分子肽和游离氨基酸赋予肉品独特的风味［５０］㊂然而在更多情况下，肌肉蛋白质在特定的空间构象和结构下，与不同种类风味物质进行物理或者化学吸附，从而改变风味化合物的浓度㊂这种吸附作用主要是由于氨基酸侧链结构的多样性，使得蛋白质能与不同种类的风味成分进行可逆结合［５１］㊂蛋白质与风味物质的结合位点在蛋白质疏水区［５２］，图５显示了蛋白质与４４１期窦㊀露等：动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展挥发性风味物质（醛类和酮类化合物）的相互作用㊂诱导蛋白质构象发生变化的主要因素还包括蛋白质的种类和浓度㊁加热温度㊁ｐＨ以及蛋白质氧化，这些因素可直接影响蛋白质与风味物质的相互作用［５３］，其中蛋白质的种类和浓度是影响二者相互作用的最重要因素［５４］㊂吕彤等［５５］通过试验建立了猪肉肌球蛋白－风味化合物作用的复合体系，为后续风味与蛋白质的研究奠定基础㊂周昌瑜等［５４］也对此进行了研究，发现不同浓度肌原纤维蛋白对风味化合物的结合能力不同，如当肌原纤维蛋白浓度在２ ６ｍｇ／ｍＬ时，二者的结合作用力明显增强；而当肌原纤维蛋白浓度升至８ｍｇ／ｍＬ时，吸附能力显著降低㊂究其原因，前者可能是因为较高的蛋白质浓度改变了风味化合物在液相和气相之间的分配系数；后者可能是由于浓度的增加导致了蛋白质－蛋白质之间的作用增强或表面张力降低，从而削弱了蛋白质与风味物质的结合能力㊂这与Ｏ ｎｅｉｌｌ等［５６］的研究结果一致，即在一定范围内，蛋白质浓度与风味的释放呈现负相关关系，推测可能是由于蛋白质浓度上升导致表面张力降低（肌原纤维蛋白是有效的表面张力抑制剂），从而对风味成分释放产生影响㊂此外，由于氨基酸的组成及侧链结构㊁蛋白质空间构象不同，不同种类的蛋白质与挥发性成分的结合能力也存在明显差异［５７］㊂Ｐéｒｅｚ⁃Ｊｕａｎ等［５８］在研究肌动球蛋白和肌动蛋白（Ｆ－肌动蛋白和Ｇ－肌动蛋白）与风味化合物的相互作用时发现，Ｇ－肌动蛋白与风味物质基本无结合作用，而肌动球蛋白和Ｆ－肌动蛋白作用较为明显，该试验还证实了吸附能力的大小与蛋白质的浓度密切相关㊂肌肉蛋白质与风味物质的结合也受到风味物质类型（碳链长度㊁分支程度㊁官能团）和蛋白质氧化等因素的影响㊂㊀㊀Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｒｅｓｉｄｕｅ：色氨酸残基；Ａｌｄｅｈｙｄｅ：醛；ｋｅｔｏｎｅ：酮；Ｒ＝Ａｌｋｙｌｒｅｓｉｄｕｅ：Ｒ＝烷基残基；Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｒｅａｏｆａｐｒｏｔｅｉｎ：蛋白质的疏水区域；Ｌｅｕｃｉｎｅ：亮氨酸；ＡｌｉｐｈａｔｉｃＲｇｒｏｕｐ：脂肪族Ｒ基团；Ｇａｓｐｈａｓｅ：气相；Ａｑｕｅｏｕｓｐｈａｓｅ：水相；Ｆｌａｖｏｒｐｒｏｔｅｉｎ：风味蛋白质；Ｇａｓｓｙｒｉｎｇｅ：气体注射器；Ｋ１：气相和水相之间的风味分配系数ｔｈｅｆｌａｖｏｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇａｓｐｈａｓｅａｎｄｔｈｅｗａｔｅｒｐｈａｓｅ；Ｋ２：蛋白质和风味化合物之间的结合系数ｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｔｈｅｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄ㊂㊀㊀蛋白质与风味物质（醛和酮）的疏水相互作用（左）；静态顶空法测定蛋白质和风味化合物之间的结合（右）㊂㊀㊀Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｆｌａｖｏｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｌｄｅｈｙｄｅｓａｎｄｋｅｔｏｎｅｓ）（ｌｅｆｔ）；ｓｔａｔｉｃｈｅａｄｓｐａｃｅｍｅｔｈｏｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ｒｉｇｈｔ）．图５㊀肌肉蛋白质与风味化合物Ｆｉｇ．５㊀Ｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［５９］３．２㊀肌肉蛋白质对色泽和持水力的影响㊀㊀大量研究表明，肉色稳定性与肌肉中蛋白质密切相关，其中肌红蛋白对肉色的贡献达到８０％ ９０％㊂研究证实，不同色泽肌肉中高铁肌红蛋白５４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷（ｍｅｔｍｙｏｇｌｏｂｉｎ，ＭｅｔＭｂ）的相对含量相差２５％ ５０％［６０］㊂肌肉蛋白质变性是影响肉持水性的重要原因，带有静电荷的肌肉蛋白质具有吸引水分的作用，且蛋白质与蛋白质之间的静电斥力使二者间出现间隙以容纳更多的水分㊂动物屠宰后肌肉的ｐＨ下降到蛋白质的等电点（ＰＩ）时（如肌球蛋白ＰＩ＝５．４），蛋白质－蛋白质分子相互靠近，容纳水分的空间缩小，部分水分被挤出［６１］㊂另外，宰后肌肉持水性与骨架蛋白降解密切相关㊂魏秀丽等［６２］试验显示，宰后肌肉的持水性呈现下降－上升－下降的趋势，进一步研究后发现，钙蛋白酶引起的肌原纤维蛋白降解可影响水的分布及相互迁移，最终导致该现象的发生㊂３．３㊀肌肉蛋白质对嫩度的影响㊀㊀嫩度作为影响消费者对肉品评价的重要指标，在肉品研究中受到广泛关注㊂目前，普遍认为肌肉蛋白质中肌动蛋白的解离状态是影响肉品嫩度的主要原因㊂此外，肌原纤维蛋白的主要组成成分如原肌球蛋白㊁伴肌动蛋白和肌钙蛋白，其结构状态也会直接影响肌球蛋白与肌动蛋白二者的结合，最终对嫩度产生直接影响［６３］㊂近年来，越来越多的证据表明，宰后成熟过程中嫩度的改善与肌肉骨架蛋白的降解作用密切相关㊂Ｋｏｏｈｍａｒａ⁃ｉｅ［６４］通过试验推测，畜禽宰后成熟过程中，由于肌球蛋白及肌动蛋白的连接结构较弱，肉的嫩度较好㊂Ｔａｋａｈａｓｈｉ［６５］研究发现，兔肉在宰后僵直期只能提取到少量的肌球蛋白和肌动蛋白，因而嫩度较差；而成熟阶段的提取量会明显提高㊂Ｏｋｉｔａｎｉ等［６６］研究发现，当肌肉中含有浓度较多的肌动蛋白及肌球蛋白时，肉的剪切力较低，嫩度较好㊂也有研究表明参与肌肉收缩的蛋白均能被磷酸化修饰，且这一过程受到成熟时间的影响，因此推测宰后僵直阶段肌原纤维蛋白的磷酸化过程对肉的嫩度具有重要作用［６７］㊂４㊀小㊀结㊀㊀综上所述，肌肉蛋白质作为维持动物骨骼肌正常生理功能的重要蛋白质，也直接影响着肉的风味㊁嫩度和色泽等肉品质指标㊂大量研究已经证实其代谢过程需要ＩＧＦ⁃１／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ㊁ＴＮＦ⁃α／ＮＦ⁃κＢ和ＭＳＴＮ／Ｓｍａｄ等多条信号通路共同参与㊂此外，基因水平㊁能量代谢㊁肠道菌群以及脂肪代谢都会对肌肉蛋白质代谢产生潜在的影响，因此后续研究可以从以上角度出发，深入探究其对蛋白质代谢的影响及作用机制，进而达到提高畜禽生长性能和改善肉品质的目的㊂参考文献：［１］㊀ＦＲＡＭＰＴＯＮＪ，ＭＵＲＰＨＹＫＧ，ＦＲＯＳＴＧ，ｅｔａｌ．Ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｓｋｅｌｅ⁃ｔａｌｍｕｓｃｌｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＭｅｔａｂ⁃ｏｌｉｓｍ，２０２０，２（９）：８４０－８４８．［２］㊀刘壮．畜禽骨骼肌生长发育规律及其调控机制［Ｊ］．饲料博览，２０１９（９）：８－１３．㊀㊀㊀ＬＩＵＺ．Ｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｌｉｖｅｓｔｏｃｋａｎｄｐｏｕｌｔｒｙａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＦｅｅｄＲｅｖｉｅｗ，２０１９（９）：８－１３．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［３］㊀ＳＡＣＨＥＣＫＪＭ，ＯＨＴＳＵＫＡＡ，ＭＣＬＡＲＹＳＣ，ｅｔａｌ．ＩＧＦ⁃Ⅰｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｍｕｓｃｌｅｇｒｏｗｔｈｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｔｒｏｐｈｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓ，ａｔｒｏｇｉｎ⁃１ａｎｄＭｕＲＦ１［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００４，２８７（４）：Ｅ５９１－Ｅ６０１．［４］㊀ＯＲＥＬＬＡＮＡＲＡ，ＳＵＲＹＡＷＡＮＡ，ＷＩＬＳＯＮＦＡ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｇｇｒａｖａｔｅｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃａｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｄｕｃｅｄｂｙｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｎｅｏｎａｔａｌｐｉｇｓ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，ＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅａｎｄＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１２，３０２（６）：Ｒ６８２－Ｒ６９０．［５］㊀ＷＡＮＧＸＮ，ＨＵＺＹ，ＨＵＪＰ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙｂｙｄｅｆｅｃｔｓｉｎｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００６，１４７（９）：４１６０－４１６８．［６］㊀ＬＡＩＫＭＶ，ＧＯＮＺＡＬＥＺＭ，ＰＯＵＥＹＭＩＲＯＵＷＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｋｔｉｎａｄｕｌｔｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｄｕｃｅｓｒａｐｉｄｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２００４，２４（２１）：９２９５－９３０４．［７］㊀ＢＯＤＩＮＥＳＣ，ＳＴＩＴＴＴＮ，ＧＯＮＺＡＬＥＺＭ，ｅｔａｌ．Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｉｓａｃｒｕｃｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓ⁃ｃｌｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄｃａｎｐｒｅｖｅｎｔｍｕｓｃｌｅａｔｒｏｐｈｙｉｎｖｉ⁃ｖｏ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，２００１，３（１１）：１０１４－１０１９．［８］㊀ＭＩＬＡＮＧ，ＲＯＭＡＮＥＬＬＯＶ，ＰＥＳＣＡＴＯＲＥＦ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍｂｙｔｈｅＦｏｘＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｎｅｔｗｏｒｋｄｕｒｉｎｇｍｕｓｃｌｅａｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５，６：６６７０．［９］㊀ＳＡＲＢＡＳＳＯＶＤＤ，ＧＵＥＲＴＩＮＤＡ，ＡＬＩＳＭ，ｅｔａｌ．ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｋｔ／ＰＫＢｂｙｔｈｅ６４１期窦㊀露等：动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展ｒｉｃｔｏｒ⁃ｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０７（５７１２）：１０９８－１１０１．［１０］㊀ＺＡＮＣＨＩＮＥ，ＬＡＮＣＨＡＡＨ，Ｊｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｉｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｎｍＴＯＲ／ｐ７０ｓ６ｋａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００８，１０２（３）：２５３－２６３．［１１］㊀ＣＲＯＳＳＬＡＮＤＨ，ＣＯＮＳＴＡＮＴＩＮ⁃ＴＥＯＤＯＳＩＵＤ，ＧＡＲＤＩＮＥＲＳＭ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｆｏｒＡｋｔ／ＦＯＸＯｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｂｏｔｈｐｒｏｔｅｉｎｌｏｓｓａｎｄｔｈｅｉｍｐａｉｒ⁃ｍｅｎｔｏｆｍｕｓｃｌｅｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｏｘｉｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｓｅｐｓｉｓｉｎｒｏｄｅｎｔｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏ⁃ｇｙ，２００８，５８６（２２）：５５８９－５６００．［１２］㊀ＣＯＳＴＡＭＡＧＮＡＤ，ＣＯＳＴＥＬＬＩＰ，ＳＡＭＰＡＯＬＥＳＩＭ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｍｕｓｃｌｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１５，２０１５：８０５１７２．［１３］㊀ＢＡＫＫＡＲＮ，ＧＵＴＴＲＩＤＧＥＤＣ．ＮＦ⁃ｋａｐｐａＢｓｉｇｎａ⁃ｌｉｎｇ：ａｔａｌｅｏｆｔｗｏｐａｔｈｗａｙｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２０１０，９０（２）：４９５－５１１．［１４］㊀ＰＩＪＥＴＢ，ＰＩＪＥＴＭ，ＬＩＴＷＩＮＩＵＫＡ，ｅｔａｌ．ＴＮＦ⁃αａｎｄＩＦＮ⁃ｓ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｕｓｃｌｅｄｅｃａｙｉｓｌｉｎｋｅｄｔｏＮＦ⁃κＢ⁃ａｎｄＳＴＡＴ⁃１α⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄＡｔｒｏｇｉｎ１ａｎｄＭｕＲＦ１ｇｅｎｅｓｉｎＣ２Ｃ１２ｍｙｏｔｕｂｅｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１３，２０１３：１７１４３７．［１５］㊀ＬＥＣＫＥＲＳＨ，ＧＯＬＤＢＥＲＧＡＬ，ＭＩＴＣＨＷＥ．Ｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉ⁃ｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００６，１７（７）：１８０７－１８１９．［１６］㊀ＴＲＩＮＤＡＤＥＢＣ，ＣＨＥＮＧＹ．ＮＯＤ１ａｎｄＮＯＤ２ｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉ⁃ｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２０２０，２９７（１）：１３９－１６１．［１７］㊀ＣＯＬＬＣ，ＬＡＭＢＥＲＴＹＧ，ＪＥＮＫＩＮＳＲ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅ⁃ｇｒａｔｉｖｅｍｏｄｅｌｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｃｏｍｐｅ⁃ｔｅｎｃｉｅｓｉｎｍｉｎｏｒｉｔｙｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＣｈｉｌｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９６，６７（５）：１８９１－１９１４．［１８］㊀曹婷，周汉林，荀文娟，等．ＭＳＴＮ基因对猪骨骼肌发育调控的作用及其研究进展［Ｊ］．基因组学与应用生物学，２０１７，３６（４）：１５１１－１５１７．㊀㊀㊀ＣＡＯＴ，ＺＨＯＵＨＬ，ＸＵＮＷＪ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＭＳＴＮｇｅｎｅｏｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｄｅｖｅｌ⁃ｏｐｍｅｎｔｏｆｐｉｇａｎｄｉｔｓｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．ＧｅｎｏｍｉｃｓａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｌｏｇｙ，２０１７，３６（４）：１５１１－１５１７．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［１９］㊀ＡＬＬＥＮＤＬ，ＵＮＴＥＲＭＡＮＴＧ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｓｔａ⁃ｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｙｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＦｏｘＯａｎｄＳＭＡＤｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，２９２（１）：Ｃ１８８－Ｃ１９９．［２０］㊀阮井玲，甄鑫，刘娣，等．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ通过Ｓｍａｄ３下调ＭｙｏＤ的表达来抑制骨骼肌卫星细胞的分化［Ｊ］．中国生物工程杂志，２００８，２８（５）：９９－１０３．㊀㊀㊀ＲＵＡＮＪＬ，ＺＨＥＮＸ，ＬＩＵＤ，ｅｔａｌ．Ｍｙｏｓｔａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｏｇｅｎｉｃｓａｔｅｌｌｉｔｅｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｄｏｗｎ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭｙｏＤｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙＳｍａｄ３［Ｊ］．ＣｈｉｎａＢｉｏ⁃ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００８，２８（５）：９９－１０３．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［２１］㊀ＣＨＥＬＨＩ，ＰＩＣＡＲＤＢ，ＨＯＣＱＵＥＴＴＥＪＦ，ｅｔａｌ．Ｍｙｏ⁃ｓｔａｔｉｎｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓａｓｉｍｉｌａｒｍｕｓｃｌｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｔｕｒｅｉｎｄｏｕｂｌｅ⁃ｍｕｓｃｌｅｄｃａｔｔｌｅａｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｎｉ⁃ｍａｌ，２０１１，５（２）：２７８－２８６．［２２］㊀ＫＡＭＢＡＤＵＲＲ，ＳＨＡＲＭＡＭ，ＳＭＩＴＨＴＰ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｍｙｏｓｔａｔｉｎ（ＧＤＦ８）ｉｎｄｏｕｂｌｅ⁃ｍｕｓｃｌｅｄＢｅｌｇｉａｎｂｌｕｅａｎｄＰｉｅｄｍｏｎｔｅｓｅｃａｔｔｌｅ［Ｊ］．ＧｅｎｏｍｅＲｅ⁃ｓｅａｒｃｈ，１９９７，７（９）：９１０－９１６．［２３］㊀ＭＯＳＨＥＲＤＳ，ＱＵＩＧＮＯＮＰ，ＢＵＳＴＡＭＡＮＴＥＣＤ，ｅｔａｌ．Ａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｙｏｓｔａｔｉｎｇｅｎｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｕｓ⁃ｃｌｅｍａｓｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｒａｃｉｎｇｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｈｅｔｅｒｏ⁃ｚｙｇｏｔｅｄｏｇｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＧｅｎｅｔｉｃｓ，２００７，３（５）：ｅ７９．［２４］㊀ＣＨＥＮＪＦ，ＭＡＮＤＥＬＥＭ，ＴＨＯＭＳＯＮＪＭ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１ａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃１３３ｉｎｓｋｅｌｅ⁃ｔａｌｍｕｓｃｌｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２００６，３８：２２８－２３３．［２５］㊀ＨＵＡＮＧＺＱ，ＣＨＥＮＸＬ，ＹＵＢ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃２７ａｐｒｏｍｏｔｅｓｍｙｏｂｌａｓｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｙｏ⁃ｓｔａｔｉｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，４２３（２）：２６５－２６９．［２６］㊀ＪＩＡＬ，ＬＩＹＦ，ＷＵＧＦ，ｅｔａｌ．ＭｉＲＮＡ⁃１９９ａ⁃３ｐｒｅｇｕ⁃ｌａｔｅｓＣ２Ｃ１２ｍｙｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＩＧＦ⁃１／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１３，１５（１）：２９６－３０８．［２７］㊀ＭＯＨＡＭＥＤＪＳ，ＨＡＪＩＲＡＡ，ＰＡＲＤＯＰＳ，ｅｔａｌ．Ｍｉ⁃ｃｒｏＲＮＡ⁃１４９ｉｎｈｉｂｉｔｓＰＡＲＰ⁃２ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎ⁃ｄｒｉａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａＳＩＲＴ⁃１／ＰＧＣ⁃１αｎｅｔｗｏｒｋｉｎｓｋｅｌｅ⁃ｔａｌｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１４，６３（５）：１５４６－１５５９．［２８］㊀ＸＵＪ，ＬＩＲＳ，ＷＯＲＫＥＮＥＨＢ，ｅｔａｌ．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＦｏｘＯ１，ｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｍｕｓｃｌｅｗａｓｔ⁃ｉｎｇｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ｉｓｉｎｈｉｂｉｔｅｄｂｙｍｉｃｒｏＲ⁃ＮＡ⁃４８６［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１２，８２（４）：４０１－４１１．［２９］㊀ＨＩＴＡＣＨＩＫ，ＴＳＵＣＨＩＤＡＫ．ＲｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｈｙｓｉｏｌｏ⁃ｇｙ，２０１３，４：４０８．［３０］㊀ＳＡＬＭＩＮＥＮＡ，ＫＡＡＲＮＩＲＡＮＴＡＫ．ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅａｇｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｖｉａａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，２０１２，１１（２）：２３０－２４１．７４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷［３１］㊀ＫＩＭＵＲＡＮ，ＴＯＫＵＮＡＧＡＣ，ＤＡＬＡＬＳ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｓｓｉｂｌｅｌｉｎｋａｇｅｂｅｔｗｅｅｎＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉ⁃ｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）ａｎｄｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＧｅｎｅｓｔｏＣｅｌｌｓ，２００３，８（１）：６５－７９．［３２］㊀刘启梁．ｅＥＦ２Ｋ与肿瘤［Ｊ］．生命的化学，２０１６，３６（５）：６３３－６３８．㊀㊀㊀ＬＩＵＱＬ．Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２ｋｉｎａｓｅａｎｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＬｉｆｅ，２０１６，３６（５）：６３３－６３８．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［３３］㊀ＪＥＮＳＥＮＴＥ，ＷＯＪＴＡＳＺＥＷＳＫＩＪＦＰ，ＲＩＣＨＴＥＲＥＡ．ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｒｅｇｕｌａ⁃ｔｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄ／ｏｒｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ？［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ，２００９，１９６（１）：１５５－１７４．［３４］㊀王佳明．热应激下ＡＢＣＧ２介导ＡＭＰＫ通路调节肉鸡肌肉生长发育及机理［Ｄ］．硕士学位论文．合肥：安徽农业大学，２０１９．㊀㊀㊀ＷＡＮＧＪＭ．ＡＢＣＧ２⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＡＭＰＫｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕ⁃ｌａｔｅｓｍｕｓｃｌｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｂｒｏｉｌｅｒｓｕｎｄｅｒｈｅａｔｓｔｒｅｓｓ［Ｄ］．Ｍａｓｔｅｒ ｓＴｈｅｓｉｓ．Ｈｅｆｅｉ：ＡｎｈｕｉＡｇｒｉ⁃ｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１９．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［３５］㊀ＫＲＡＷＩＥＣＢＪ，ＮＹＳＴＲＯＭＧＪ，ＦＲＯＳＴＲＡ，ｅｔａｌ．ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｃｒｅａｓｅｍＲＮＡｃｏｎｔｅｎｔｏｆｔｈｅｍｕｓｃｌｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓＭＡＦ⁃ｂｘａｎｄＭｕＲＦ１ｉｎＣ２Ｃ１２ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００７，２９２（６）：Ｅ１５５５－Ｅ１５６７．［３６］㊀任阳．饱和与不饱和脂肪酸对猪肌纤维组成的影响及其ＡＭＰＫ途径研究［Ｄ］．博士学位论文．杭州：浙江大学，２０１４．㊀㊀㊀ＲＥＮＹ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｓａｔｕｒａｔｅｄａｎｄｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｏｎｐｏｒｃｉｎｅｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄＡＭＰＫｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｄ］．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ：ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉ⁃ｖｅｒｓｉｔｙ，２０１４．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［３７］㊀ＭＡＲＩÑＯＥ，ＲＩＣＨＡＲＤＳＪＬ，ＭＣＬＥＯＤＫＨ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｌｉｍｉｔｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆａｕｔｏ⁃ｉｍｍｕｎｅＴｃｅｌｌｓａｎｄｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，１８（５）：５５２－５６２．［３８］㊀ＬＡＨＩＲＩＳ，ＫＩＭＨ，ＧＡＲＣＩＡ⁃ＰＥＲＥＺＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｍａｓｓａｎｄｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，１１（５０２）：ｅａａｎ５６６２．［３９］㊀ＢＩＮＤＥＬＳＬＢ，ＢＥＣＫＲ，ＳＣＨＡＫＭＡＮＯ，ｅｔａｌ．Ｒｅ⁃ｓｔｏｒｉｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉｌｅｖｅｌｓｄｅｃｒｅａｓｅｓｉｎｆｌａｍｍａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｍｕｓｃｌｅａｔｒｏｐｈｙｍａｒｋｅｒｓｉｎａｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（６）：ｅ３７９７１．［４０］㊀ＹＡＮＪ，ＨＥＲＺＯＧＪＷ，ＴＳＡＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ⁃ｏｔａｉｎｄｕｃｅＩＧＦ⁃１ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２０１６，１１３（４７）：Ｅ７５５４－Ｅ７５６３．［４１］㊀ＪＡＮＧＨＭ，ＨＡＮＳＫ，ＫＩＭＪＫ，ｅｔａｌ．Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓａｋｅｉａｌｌｅｖｉａｔｅｓｈｉｇｈ⁃ｆａｔ⁃ｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄａｎｘｉ⁃ｅｔｙｉｎｍｉｃｅｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＡＭＰＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＳＩＲＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＮＦ⁃κＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｕｔｒｉｔｉｏｎ＆ＦｏｏｄＲｅ⁃ｓｅａｒｃｈ，２０１９，６３（６）：ｅ１８００９７８．［４２］㊀ＲＵＳＳＥＬＬＳＴ，ＴＩＳＤＡＬＥＭＪ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｔｔｅｎｕａ⁃ｔｉｏｎｂｙｂｅｔａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙ⁃ｂｅｔａ⁃ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅｏｆｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，３３０（１／２）：１７１－１７９．［４３］㊀ＳＥＡＬＥＰ，ＢＪＯＲＫＢ，ＹＡＮＧＷＬ，ｅｔａｌ．ＰＲＤＭ１６ｃｏｎｔｒｏｌｓａｂｒｏｗｎｆａｔ／ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅＳｗｉｔｃｈ［Ｊ］．Ｎａ⁃ｔｕｒｅ，２００８，４５４（７２０７）：９６１－９６７．［４４］㊀ＢＲＹＮＥＲＲＷ，ＷＯＯＤＷＯＲＴＨ⁃ＨＯＢＢＳＭＥ，ＷＩＬ⁃ＬＩＡＭＳＯＮＤＬ，ｅｔａｌ．Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄｐｒｏｔｅｃｔｓｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｆｒｏｍｐａｌｍｉｔａｔｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．ＩＳＲＮＯｂｅｓｉｔｙ，２０１２，２０１２：６４７３４８．［４５］㊀ＷＯＯＤＷＯＲＴＨ⁃ＨＯＢＢＳＭＥ，ＨＵＤＳＯＮＭＢ，ＲＡＨＮＥＲＴＪＡ，ｅｔａｌ．Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄｐｒｅｖｅｎｔｓｐａｌｍｉｔａｔｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｓｙｓｔｅｍｓｉｎＣ２Ｃ１２ｍｙｏｔｕｂｅｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＢｉｏ⁃ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，２５（８）：８６８－８７４．［４６］㊀ＡＮＤＲÉＥ⁃ＡＮＮＥＧ，ＷＨＩＴＥＰＪ，ＣＨＯＵＩＮＡＲＤＰＹ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｃｈａｉｎｏｍｅｇａ⁃３ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｒｅｇｕｌａｔｅｂｏ⁃ｖｉｎｅｗｈｏｌｅ⁃ｂｏｄｙｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍｕｓｃｌｅｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｏｔｈｅＡｋｔ⁃ｍＴＯＲ⁃Ｓ６Ｋ１ｐａｔｈｗａｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，５７９（１）：２６９－２８４［４７］㊀ＧＩＮＧＲＡＳＡＡ，ＷＨＩＴＥＰＪ，ＣＨＯＵＩＮＡＲＤＰＹ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｃｈａｉｎｏｍｅｇａ⁃３ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｒｅｇｕｌａｔｅｂｏｖｉｎｅｗｈｏｌｅ⁃ｂｏｄｙｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍｕｓｃｌｅｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｔｏｔｈｅＡｋｔ⁃Ｍｔｏｒ⁃Ｓ６Ｋ１ｐａｔｈｗａｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，５７９（１）：２６９－２８４．［４８］㊀陈逢．鱼油通过ＴＬＲ４和ＮＯＤ信号通路对脂多糖诱导的仔猪肠道㊁肝脏损伤和肌肉蛋白质降解的调控作用［Ｄ］．硕士学位论文．武汉：武汉轻工大学，２０１３．㊀㊀㊀ＣＨＥＮＦ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆｆｉｓｈｏｉｌｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ａｎｄｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｐｉｇｌｅｔｓａｆｔｅｒｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｔｈｒｏｕｇｈＴＬＲ４ａｎｄＮＯＤｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｄ］．Ｍａｓｔｅｒ ｓＴｈｅｓｉｓ．Ｗｕ⁃８４１期窦㊀露等：动物肌肉组织蛋白质代谢调控的研究进展ｈａｎ：ＷｕｈａｎＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１３．（ｉｎＣｈｉ⁃ｎｅｓｅ）［４９］㊀ＮＡＲＤＩＦ，ＨＯＦＦＭＡＮＮＴＭ，ＳＴＲＥＴＴＯＮＣ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅａｓｏｍａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｕｌａｒＳＮＡＴ２（ＳＬＣ３８Ａ２）ａｂｕｎｄａｎｃｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，２９０（１３）：８１７３－８１８４．［５０］㊀ＣＨＥＮＱ，ＬＩＵＱ，ＳＵＮＱＸ，ｅｔａｌ．ＦｌａｖｏｕｒｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｒｏｍｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆｐｏｒｋｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃｐｒｏｔｅｉｎｅｘｔｒａｃｔｂｙａｕｎｉｑｕｅＬＡＢｃｕｌｔｕｒｅｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＨａｒｂｉｎｄｒｙｓａｕ⁃ｓａｇｅ［Ｊ］．ＭｅａｔＳｃｉｅｎｃｅ，２０１５，１００：１１０－１１７．［５１］㊀ＧＵＩＣＨＡＲＤＥ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｆｏｏｄｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｆｌａｖｏｒｐｅｒ⁃ｃｅｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｏｏｄＲｅｖｉｅｗｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００２，１８（１）：４９－７０．［５２］㊀ＷＵＳＹ，ＰÉＲＥＺＭＤ，ＰＵＹＯＬＰ，ｅｔａｌ．Ｂｅｔａ⁃ｌａｃｔｏ⁃ｇｌｏｂｕｌｉｎｂｉｎｄｓｐａｌｍｉｔａｔｅｗｉｔｈｉｎｉｔｓｃｅｎｔｒａｌｃａｖｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４（１）：１７０－１７４．［５３］㊀ＢＯＹＥＲＣ，ＪＯＡＮＤＥＬＳ，ＲＯＵＳＳＩＬＨＥＳＶ，ｅｔａｌ．Ｈｅａｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｇｅｌａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｍｙ⁃ｏｓｉｎｆｒｏｍｆａｓｔ⁃ａｎｄｓｌｏｗ⁃ｔｗｉｔｃｈｒａｂｂｉｔｍｕｓｃｌｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅ，１９９６，６１（６）：１１３８－１１４３．［５４］㊀周昌瑜，蒋娅婷，曹锦轩，等．肌原纤维蛋白浓度对风味物质吸附能力的影响［Ｊ］．核农学报，２０１６，３０（５）：９０４－９１１．㊀㊀㊀ＺＨＯＵＣＹ，ＪＩＡＮＧＹＴ，ＣＡＯＪＸ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｍｙｏｆｉｂｒｉｌｐｒｏｔｅｉｎｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅａｄｓｏｒｂｉｎｇｃａ⁃ｐａｃｉｔｙｆｏｒｔｈｅｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅ⁃ａｒＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１６，３０（５）：９０４－９１１．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［５５］㊀吕彤，林俊杰，周昌瑜，等．热处理强度对猪肉肌球蛋白结构及风味成分吸附特性的影响［Ｊ］．农业工程学报，２０１６，３２（８）：２８５－２９１．㊀㊀㊀ＬＶＴ，ＬＩＮＪＪ，ＺＨＯＵＣＹ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅａｔｔｒｅａｔ⁃ｍｅｎｔｉｎｔｅｎｓｉｔｙｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙｏｆｖｏｌａｔｉｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｍｙｏｓｉｎ［Ｊ］．ＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１６，３２（８）：２８５－２９１．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［５６］㊀Ｏ ＮＥＩＬＬＥ，ＭＯＲＲＩＳＳＥＹＰＡ，ＭＵＬＶＩＨＩＬＬＤＭ．Ｔｈｅｓｕｒｆａｃｅ⁃ａｃｔｉｖｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，３５（１）：１－１２．［５７］㊀ＴＡＮＹ，ＳＩＥＢＥＲＴＫＪ．Ｍｏｄｅｌｉｎｇｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕ⁃ｍｉｎｂｉｎｄｉｎｇｏｆｆｌａｖｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ａｌｃｏｈｏｌｓ，ａｌｄｅ⁃ｈｙｄｅｓ，ｅｓｔｅｒｓ，ａｎｄｋｅｔｏｎｅｓ）ａｓａｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅ，２００７，７３（１）：５６－６３．［５８］㊀ＰÉＲＥＺ⁃ＪＵＡＮＭ，ＦＬＯＲＥＳＭ，ＴＯＬＤＲÁＦ．Ｂｉｎｄｉｎｇｏｆａｒｏｍａｃｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙｉｓｏｌａｔｅｄｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１０５（３）：９３２－９３９．［５９］㊀ＷＡＮＧＫ，ＡＲＮＴＦＩＥＬＤＳＤ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｆｌａｖｏｕｒｂｉｎｄｉｎｇｏｎｆｌａｖｏｕｒｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：ａｓｐｅｃｉａｌｅｍｐｈａｓｉｓｏｎｐｌａｎｔ⁃ｂａｓｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＦｌａｖｏｕｒａｎｄＦｒａｇｒａｎｃｅＪｏｕｒｎａｌ，２０１７，３２（２）：９２－１０１．［６０］㊀ＬＥＤＷＡＲＤＤＡ．Ｐｏｓｔ⁃ｓｌａｕｇｈｔｅｒｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｎｔｈｅｆｏｒ⁃ｍａｔｉｏｎｏｆｍｅｔｙｙｏｇｌｏｂｉｎｉｎｂｅｅｆｍｕｓｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｅａｔＳｃｉ⁃ｅｎｃｅ，１９８５，１５（３）：１４９－１７１．［６１］㊀ＯＦＦＥＲＧ，ＫＮＩＧＨＴＰ，ＪＥＡＣＯＣＫＥＲ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｏｆｔｈｅｗａｔｅｒ⁃ｈｏｌｄｉｎｇ，ａｐｐｅａｒａｎｃｅａｎｄｔｏｕｇｈｎｅｓｓｏｆｍｅａｔａｎｄｍｅａｔｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．ＦｏｏｄＳｔｒｕ⁃ｔｕｒｅ，１９８９，８（１）：１７．［６２］㊀魏秀丽，谢小雷，张春晖，等．猪宰后肌肉体系中μ⁃ｃａｌｐａｉｎ及肌原纤维蛋白理化特性的变化规律［Ｊ］．中国农业科学，２０１５，４８（１２）：２４２８－２４３８．㊀㊀㊀ＷＥＩＸＬ，ＸＩＥＸＬ，ＺＨＡＮＧＣＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｖａｒｉａ⁃ｔｉｏｎｓｉｎμ⁃ｃａｌｐａｉｎａｎｄｐｈｙｓｉｃｏ⁃ｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍｐｏｒｃｉｎｅｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉａＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａＳｉｎｉｃａ，２０１５，４８（１２）：２４２８－２４３８．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）［６３］㊀ＨＯＣＹ，ＳＴＲＯＭＥＲＭＨ，ＲＯＢＳＯＮＲＭ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ⁃ｔｉｏｎｏｆｔｈｅ３０ｋＤａｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｉｎｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅａｓａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｏｆｔｒｏｐｏｎｉｎ⁃Ｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９４，７６（５）：３６９－３７５．［６４］㊀ＫＯＯＨＭＡＲＡＩＥＭ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｏｕｇｈｅｎｉｎｇａｎｄｔｅｎｄｅｒｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｍｅａｔ［Ｊ］．ＭｅａｔＳｃｉｅｎｃｅ，１９９６，４３（Ｓ１）：１９３－２０１．［６５］㊀ＴＡＫＡＨＡＳＨＩＫ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｗｅａｋｅｎｉｎｇｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｔｉｓｓｕｅｄｕｒｉｎｇｐｏｓｔ⁃ｍｏｒｔｅｍａｇｅｉｎｇｏｆｍｅａｔ：ｔｈｅｎｏｎ⁃ｅｎｚｙｍａｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｅａｔｔｅｎｄｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｅａｔＳｃｉｅｎｃｅ，１９９６，４３（Ｓ１）：６７－８０．［６６］㊀ＯＫＩＴＡＮＩＡ，ＩＣＨＩＮＯＳＥＮ，ＩＴＯＨＪ，ｅｔａｌ．Ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｎｆｒｏｍａｃｔｏｍｙｏｓｉｎｉｎｍｅａｔｓｈｅａｔｅｄｔｏ６５ħ［Ｊ］．ＭｅａｔＳｃｉｅｎｃｅ，２００９，８１（３）：４４６－４５０．［６７］㊀ＨＵＡＮＧＨＧ，ＬＡＲＳＥＮＭＲ，ＰＡＬＭＩＳＡＮＯＧ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｏｒｃｉｎｅｍｕｓｃｌｅｗｉｔｈｉｎ２４ｈｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒｏ⁃ｔｅｏｍｉｃｓ，２０１４，１０６：１２５－１３９．９４㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３４卷∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｊｉｎｙｅｙｃ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ（责任编辑㊀武海龙）ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅｉｎＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＡｎｉｍａｌＭｕｓｃｌｅＴｉｓｓｕｅＤＯＵＬｕ㊀ＬＩＵＣｈａｎｇ㊀ＹＡＮＧＺｈｉｈａｏ㊀ＪＩＮＹｅ∗（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｏｈｈｏｔ０１００１８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｉｍａｌｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｔｈｅｎｏｒｍａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｂｏｄｙ，ａｎｄｉｔｉｓａｌｓｏａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｔｈａｔａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔａｎｉｍａｌｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｃｏｍｐｌｅｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｓｕｃｈａｓｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃１（ＩＧＦ⁃１）／ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）／ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ（Ａｋｔ），ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α（ＴＮＦ⁃α）／ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ⁃κＢ（ＮＦ⁃κＢ）ａｎｄｍｙｏｓｔａｔｉｎ（ＭＳＴＮ）／Ｓｍａｄｔ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｍｕｓｃｌｅｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ，ＡＭＰ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ），ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｅｓａｎｄｆａｔｔｙａｃｉｄ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｉｍｐｒｏｖｅａｎｄｅｎｒｉｃｈｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈ⁃ａｎｉｓｍｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｉｍｐｒｏｖｉｎｇｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．［ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０２２，３４（１）：３９⁃５０］Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｕｓｃｌｅｐｒｏｔｅｉｎ；ｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ；ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｍｅａｔｑｕａｌｉｔｙ０５。

常染色体显性遗传多囊肾研究进展摘要常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）是一种发病率高、预后差的疾病，它在发病机制、治疗等方面有很多进展。

关键词常染色体显性遗传多囊肾；瞬时受体势；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种常见的遗传性肾病，是导致肾衰竭的重要疾病。

现在已经发现3个基因（PKD1、PKD2、PKD3）与此病有关，其中PKD1定位于染色体16p13.3，其突变而导致ADPKD约占85%，PKD2定位于染色体4q21-23，其突变约占15%。

PKD3突变仅在几个家族中发现，目前尚未定位[1]。

ADPKD病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。

囊泡损伤肾组织，引起肾功能改变，出现血尿、蛋白尿等临床症状，最终导致肾衰竭。

ADPKD除累及肾脏外，还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变[2]，给患者、家属及社会带来沉重负担。

故揭示其发病机理，研究新的治疗方法有很重要的意义。

本文对这些进展作以综述。

1 ADPKD的发病机制1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1），又叫做TRPP1，多囊蛋白-1是一种跨膜蛋白，分布广泛，可以与多种蛋白（如PC2）、糖、脂类结合并发生交互作用，从而发挥功能。

PC1还与Wnt信号途径、JAK-STAT途径、转录因子AP-1和G蛋白偶联等信号途径有关。

PKD2基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2），又叫做TRPP2，是TRP家族的一员，为非选择性钙离子通道。

它不同于PKD1，在人类基因组中是单拷贝，并不含多嘧啶区，但它的第一个外显子富含GC，从而使得此处易于突变[3]。

瞬时受体势（transient receptor potential，TRP）通道虽然最初发现于感受器，主要参与神经传导，但随着研究的深入，近年来人们发现该通道在肾脏病的发生、发展中也发挥了作用。

转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。

而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。

目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。

此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。

新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。

而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。

关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New thera­peutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。

流感抗病毒药物治疗进展完整版 流感病毒属于正黏病毒科，为有包膜的负链RNA病毒，根据抗原特性可分为甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒，其中对人类健康威胁最大的是甲型流感病毒。据世界卫生组织估计，流感在全球每年导致29万~65万例呼吸道疾病相关死亡。我国流行病学数据表明，在2010—2011至2014—2015年流感季，中国平均每年有8.8万例流感相关超额死亡。在甲型流感病毒中，H1N1和H3N2亚型可引起季节性和大流行性感染。由于流感病毒具有突变迅速以及抗原变化难以预测等特点，疫苗生产往往具有滞后性，无法为人群提供最及时有效的保护。根据我国《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》，“对于重症或有重症流感高危因素的流感样病例，应当尽早给予抗流感病毒经验性治疗”，以减少并发症，降低病死率。因此，抗流感病毒的药物治疗仍是流感治疗的重要策略。 目前，已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于流感治疗的小分子抗病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI）、M2离子通道抑制剂和病毒RNA聚合酶抑制剂（巴洛沙韦）。然而，由于流感病毒对M2离子通道抑制剂广泛耐药，该类药物已不再被推荐用于临床流感的治疗；NAI的代表性药物奥司他韦仅在症状出现后48 h内开始使用有效，一些病毒突变也已显示出对其的耐药性。因此，迫切需要寻求更多针对流感病毒治疗的药物。 本文通过查阅近年来流感治疗领域最新进展的相关文献，并对它们进行总结概括，分别介绍长效NAI、病毒RNA聚合酶抑制剂、病毒核蛋白抑制剂研究方面的进展，以及其他具有治疗前景的药物和方法。 一、NAI 流感病毒表面存在两种糖蛋白，分别是血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）（图1）。其中，HA在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用，而NA则通过切割细胞表面的唾液酸，帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放。NAI通过抑制流感病毒NA活性起到抗流感病毒的作用。目前被FDA批准用于流感治疗的NAI包括奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕拉米韦（Peramivir）。

mTORC1/2双重抑制剂OSI -027抑制高氧诱导的肺成纤维细胞增殖和分化*吴黎虹， 唐坤， 党红星△， 符跃强， 刘成军， 李静， 许峰（重庆医科大学附属儿童医院重症医学科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014）［摘要］ 目的：分析哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ， mTOR ）复合物1/2（mTORcomplex 1/2， mTORC1/2）双重抑制剂OSI -027对高体积分数氧（高氧）所致人胚肺成纤维细胞增殖和分化的抑制作用。

方法：高氧（95% O 2）处理人胚肺成纤维细胞MRC -5建立增殖分化模型，分为对照组、高氧组、高氧+OSI -027组和高氧+雷帕霉素组。

Western blot 检测α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin ， α-SMA ）、I 型胶原蛋白（collagen type I ， Col I ）、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen ， PCNA ）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、RhoA 、Rho 相关含卷曲螺旋蛋白激酶1（Rho -associated coiled -coil -containing protein kinase 1， ROCK1）、蛋白激酶B （protein kinase B ， PKB/AKT ）、p -AKT 和mTOR 的表达； CCK -8实验检测细胞活力；流式细胞术检测细胞周期。

结果：与对照组相比，PCNA 、cyclin D1、Col I 和α-SMA 表达随高氧处理时间增加而增加（P <0.05）。

与高氧组相比，OSI -027及雷帕霉素干预后，细胞活力下降，细胞周期被抑制在G 1期（P <0.05）。

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。

近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。

标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。

与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。

PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。

Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。

自噬在调控抗肿瘤药物耐药中的研究进展潘半舟;封冰【摘要】恶性肿瘤通过多种机制产生肿瘤耐药.细胞自噬是在生理条件和病理条件下普遍存在的生理机制,不仅能参与维持细胞稳态,还与肿瘤的发生发展和肿瘤耐药密切相关.化疗药物通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin,PI3K-Akt-mTOR)信号通路、活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)抑制mTOR激酶活性、诱导Beclin 1/Bcl-2复合物解耦联等途径,诱导肿瘤细胞自噬,影响肿瘤细胞对化疗药物敏感性.因此,抑制细胞自噬是对抗肿瘤耐药的潜在途径,抑制肿瘤细胞自噬联合化疗药物的应用,有望成为有效的肿瘤治疗策略.%Malignant tumors resist chemotherapy drugs through a variety of mechanisms . As a general physiological mecha nism under both physiological and pathological conditions , autophagy can not only take part in maintaining homeostasis , but also be closely related with tumor development and resistant . Autophagy can be induced by chemotherapy agents through several ways in cancer cells, such as inhibiting PDK-Akt-mTOR pathway, activating AMPK-mTOR pathway and inducing dissociation of Beclinl/Bcl-2 complex , which exerts an effect on the c he mo sensitivity . Therefore, autophagy is a potential target for antitumor drug resistant . Specific inhibition of autophagy in cancer cells combined with chemotherapy is expected to be an effective cancer treatment strategy .【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2012(025)012【总页数】6页(P1302-1307)【关键词】自噬;凋亡;肿瘤;化疗;耐药【作者】潘半舟;封冰【作者单位】210002,南京,南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)肿瘤内科;210002,南京,南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R730.530 引言肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤已成为威胁人类健康的重要原因之一。

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature2020 年 第 7 卷第 7 期2020 Vol.7 No.7190具有神经保护作用的抗炎药物在脊髓损伤治疗中的研究进展孙天娇1，鲁玉宝1，赵家瑜1，邹胤曦2，高艺杰3，杨 帆1，朱 瑞1，王魁彪1（1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730030；2.四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；3.重庆医科大学口腔医学院，重庆 400046）【摘要】雷帕霉素、米诺环素、地塞米松作为具有神经保护作用的抗炎药物，在治疗脊髓损伤方面可以通过多种途径促进患者的功能恢复，但这些药物在脊髓损伤的治疗过程中仍然存在用药剂量、给药方式以及并发症多发等问题，因此其临床应用任然受到一定的限制。

因此如何通过进行适当的药物优化研究或提出合理的联合用药方案来改进治疗效果是未来该领域发展的重要方向。

本文的数据和结论均来自相关领域其他同行的发表论文。

使用PubMed ，Web of Science 和CNKI 进行文献检索，并手动分类选择和系统分析检索结果中符合本文纳入标准的研究结果。

【关键词】神经；保护作用；抗炎药物；脊髓损伤【中图分类号】R68 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2020.7.190.02脊髓损伤（SCI ）是一种严重的创伤性疾病，导致神经功能缺陷和运动功能障碍，SCI 的临床特征根据其病理生理事件分为急性期，亚急性期和慢性期[1]。

从脊髓损伤的病例生理学基础来看，继发性损伤过程中的炎症反应是造成脊髓损伤后预后效果不佳的重要原因之一。

因此，具有神经保护作用的抗炎类药物逐渐成为了该领域研究的热点方向。

其中雷帕霉素、米诺环素以及地塞米松作为此类药物的代表受到了国内外学者的广泛关注。

为了更好地总结该邻域的研究现状，本文就现有研究结果进行了较为完善的总结与分析，旨在为日后该邻域的发展提供新的思路与方向。

《雷帕霉素诱导经Nrf2途径增强肿瘤相关巨噬细胞功能在膀胱癌进展中的作用》一、引言膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。

近年来，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展中的作用受到了广泛关注。

其中，Nrf2（核因子E2相关因子2）信号通路在调节巨噬细胞功能方面发挥着重要作用。

雷帕霉素作为一种重要的免疫调节药物，被证实能够通过激活Nrf2信号通路来增强肿瘤相关巨噬细胞的功能。

本文旨在探讨雷帕霉素诱导经Nrf2途径增强肿瘤相关巨噬细胞功能在膀胱癌进展中的作用。

二、文献综述（一）膀胱癌与肿瘤相关巨噬细胞膀胱癌的发生与肿瘤微环境中的免疫细胞密切相关，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展中发挥着重要作用。

TAMs 能够分泌多种生长因子、细胞因子和酶类等，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。

（二）Nrf2信号通路与巨噬细胞功能Nrf2信号通路是一种重要的抗氧化和抗炎信号通路，能够调节巨噬细胞的极化和功能。

在巨噬细胞中，Nrf2能够通过调控抗氧化酶和抗炎因子的表达，从而发挥抗氧化和抗炎作用。

此外，Nrf2还能够促进巨噬细胞的极化，使其向M2型转化，进一步增强其抗肿瘤功能。

（三）雷帕霉素与Nrf2信号通路的关联雷帕霉素是一种免疫调节药物，能够通过抑制mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）来发挥其作用。

近年来研究发现，雷帕霉素能够激活Nrf2信号通路，从而调节巨噬细胞的功能。

三、研究内容（一）实验设计本研究采用体外和体内实验相结合的方法，探究雷帕霉素诱导经Nrf2途径增强肿瘤相关巨噬细胞功能在膀胱癌进展中的作用。

首先，通过体外实验观察雷帕霉素对巨噬细胞中Nrf2信号通路的影响；然后，通过体内实验观察雷帕霉素对膀胱癌肿瘤生长和转移的影响及其与巨噬细胞的关系。

（二）实验方法与结果1. 体外实验：采用巨噬细胞系作为研究对象，观察雷帕霉素对巨噬细胞中Nrf2信号通路的影响。

结果显示，雷帕霉素能够显著激活Nrf2信号通路，促进巨噬细胞的极化和功能增强。

雷帕霉素靶蛋白抑制剂——依维莫司
张茹;刘素娟;秦莉伟
【期刊名称】《现代中西医结合杂志》
【年(卷),期】2010(019)026
【摘要】@@ 依维莫司是口服的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂,可影响肿瘤生长,通过阻断生长因子刺激,改变细胞分裂进程及抑制血管发生.mTOR抑制剂首先在肾细胞癌上显示出抗血管活性.
【总页数】3页(P3399-3401)
【作者】张茹;刘素娟;秦莉伟
【作者单位】河北省石家庄市第三医院,河北,石家庄,050011;河北省石家庄市第三医院,河北,石家庄,050011;河北省石家庄市第三医院,河北,石家庄,050011
【正文语种】中文
【中图分类】R965
【相关文献】
1.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂在乳腺癌临床诊治中的应用进展 [J], 王俊男;王一然;李恒宇;徐拯
2.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂对后囊膜混浊防治研究及展望 [J], 陈佳玉
3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂对后囊膜混浊防治研究及展望 [J], 陈佳玉(综述); 刘红玲(审校)
4.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂降低肾移植受者人巨细胞病毒感染的研究进展
[J], 张帆;邢益平
5.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在心脏移植中的应用研究进展 [J], 左一凡;吴琪;王志维
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

PPARγ--mTORC2通路介导黄绿青霉素所致细胞自噬的作用研究PPARγ是一种转录因子，参与调节胰岛素敏感性、脂肪代谢以及炎症反应等生理过程。

mTORC2是一种mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）复合物，参与调节细胞生长、代谢和自噬等过程。

黄绿青霉素是一种广谱抗生素，被广泛应用于临床治疗。

近年来，研究发现PPARγ和mTORC2在细胞自噬中发挥重要的作用。

细胞自噬是一种细胞内蛋白质降解系统，能够清除异常蛋白质聚集和损坏的细胞器，同时也参与调节细胞生长和代谢。

细胞自噬的失调与多种疾病的发生和发展密切相关，包括糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等。

研究表明，黄绿青霉素可以通过激活PPARγ通路来诱导细胞自噬。

黄绿青霉素作为一种PPARγ激动剂，能够结合PPARγ并激活其转录因子活性，从而影响PPARγ调控的基因转录。

研究发现，黄绿青霉素通过激活PPARγ通路，抑制mTORC2的活性，进而促进细胞自噬的发生。

在细胞实验中，黄绿青霉素处理后，细胞内mTORC2的磷酸化活性下降，与此同时，自噬相关蛋白LC3和Beclin-1的表达也上调。

这些结果表明，黄绿青霉素通过PPARγ--mTORC2通路来调控细胞自噬的发生。

进一步的实验研究还发现，黄绿青霉素诱导的细胞自噬与其抗炎作用密切相关。

黄绿青霉素通过激活PPARγ通路，抑制炎症相关基因的转录，从而减轻细胞内炎症反应。

同时，黄绿青霉素通过诱导细胞自噬，清除细胞内异常蛋白质聚集和损坏的细胞器，减少细胞受损和死亡。

因此，黄绿青霉素通过PPARγ--mTORC2通路调控细胞自噬的同时，还能够发挥抗炎作用，进一步维护细胞的正常功能和稳态。

总之，黄绿青霉素通过PPARγ--mTORC2通路介导细胞自噬的作用已经得到了初步的研究。

这一发现不仅揭示了黄绿青霉素的新的药理作用，也为细胞自噬的调控机制提供了新的认识。

随着技术的进步和研究的不断深入，相信将会有更多关于PPARγ--mTORC2通路介导黄绿青霉素所致细胞自噬作用的研究突破，为黄绿青霉素的临床应用和细胞自噬调控的相关疾病治疗提供新的思路和方向。

雷帕霉素诱导细胞自噬在衰老相关疾病中的作用吴伯艳;刘新光;陈维春【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamy-cin, mTOR)是衰老和衰老相关疾病的一个关键调节因子。

雷帕霉素( rapamycin, RAPA)可通过抑制mTOR通路,诱导和促进细胞自噬的发生。

细胞自噬是维持细胞内稳态的主要方式与途径,通过降解多余的、受损的及衰老的蛋白与细胞器,为细胞重建、再生和修复提供必需原料。

早老症( hutchinson-gil-ford progeria syndrome, HGPS )患者细胞中伴随早老蛋白( progerin)的异常聚集；此外,诸如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病细胞内同样出现异常蛋白质的聚集,而这些异常蛋白的清除正依赖于细胞的自噬作用。

由此可见,雷帕霉素是潜在的抗衰老、治疗早老症及衰老相关疾病的重要药物。

该文主要阐述雷帕霉素促进细胞自噬方面的功能及在HGPS、神经退行性疾病方面的应用。

%Mammalian target of rapamycin( mTOR) is a key reg-ulator of aging and aging-related diseases. Rapamycin ( RAPA) induces and promotes the process of cell autophagy through in-hibiting mTOR pathway. Autophagy exerts a crucial role inmain-taining the cellular meostasis, which provides essential materials for cell reconstruction, regeneration and repair via degradating the redundant, damaged, or senescent proteins and organelles. Hutchinson Gilford progeria syndrome ( HGPS ) patients are al-ways accompanied with abnormally accumulated progerin in cells. Similar to HGPS, abnormal protein accumulation is the&nbsp;common pathological feature of neurodegenerative diseases, in-cluding Huntington′s disease, Parkinson′s disease, Alzheimer′s disease and so on. Degradation of these abnormalproteins pre-dominantly depends on cell autophagy. Thus, rapamycin is a po-tential anti-aging drug for HGPS and aging-related diseases thera-py. This view focuses on the effects of rapamycin on cell autoph-agy and clinical application in HGPS and neurodegenerative dis-eases.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P11-14)【关键词】雷帕霉素;雷帕霉素靶蛋白;自噬;早老症;早老蛋白;神经退行性疾病【作者】吴伯艳;刘新光;陈维春【作者单位】广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江 524023;广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江524023;广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江 524023【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.25;R339.38;R745.7;R916.4;R977.3雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)是一种进化上十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号途径的关键蛋白。

YAP调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展齐梦迭【摘要】Hippo信号通路首先在果蝇属中发现,在哺乳动物高度保守,通过调节细胞增殖和凋亡维持器官大小和机体内环境的稳态.Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的关键效应分子,作为转录共激活因子扮演着癌基因和抑癌基因的矛盾角色.YAP去磷酸化后活化,入核参与细胞增殖和凋亡的调节;其中涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Wrt/β联蛋白(Wnt/β-catenin)等信号通路.该文对哺乳动物Hippo-YAP信号通路调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)006【总页数】3页(P994-996)【关键词】哺乳动物;Hippo-Yes相关蛋白;增殖;凋亡【作者】齐梦迭【作者单位】苏州大学研究生部,江苏苏州 215006【正文语种】中文【中图分类】R730.2;R730.7Hippo信号通路从果蝇属到哺乳动物高度保守，在维持组织器官大小中起着重要作用，并参与多种疾病的发生和发展。

Hippo信号通路包含多种癌基因和抑癌基因，该通路的异常可导致细胞增殖和凋亡失衡，组织器官过度增生甚至癌变[1]。

Yes相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)作为Hippo信号通路下游关键的效应因子，通过磷酸化形式调节细胞核内外的信号传递；作为转录共激活因子调节靶蛋白转录因子的活性，最终转录因子对靶基因的调控决定YAP的生物学作用[2]。

为了更清楚地了解哺乳动物Hippo-YAP信号通路，现对该信号通路作用机制及涉及的其他信号通路的相关研究进展予以综述。

哺乳动物Hippo信号通路主要由3部分组成：多重上游信号分子(包括Fat、Dchs1/2、FRMD6、NF2和KIBRA等)、核心激酶级联反应链(包括Mstl/2、Sav1/WW45、Latsl/2、Mob1和YAP)和下游调节因子(包括TEAD1/4、Wbp-2、p73、RASSF和Ajuba等)[1]。

ＰＫＭ２与消化系统肿瘤关系的研究进展曾庆煜ꎬ汪丽燕(桂林医学院附属医院消化内科ꎬ广西桂林５４１０００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １１ ０１９基金项目:广西高校科研项目(２０１３ＹＢ１５５)通信作者:汪丽燕ꎬＥｍａｉｌ:１６８ｗａｎｇｌｉｙａｎ＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３０㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１１￣２１８８￣０６㊀㊀摘要:消化系统肿瘤作为最常见的恶性肿瘤之一ꎬ是临床重点研究的领域之一ꎮ丙酮酸激酶(ＰＫ)作为细胞糖酵解途径的关键酶之一ꎬ能促使葡萄糖转变为丙酮酸并产生能量ꎮＭ２型丙酮酸激酶(ＰＫＭ２)作为ＰＫ的一个亚型ꎬ是肿瘤细胞有氧糖酵解途径的一个重要调节因子ꎮＰＫＭ２通过影响肿瘤细胞的代谢ꎬ对肿瘤的增殖㊁侵袭和转移发挥重要的调节作用ꎮＰＫＭ２除改变糖代谢途径㊁促进肿瘤细胞增殖外ꎬ还能通过调节肿瘤细胞的蛋白合成和蛋白质之间的相互作用等途径发挥作用ꎮ关键词:消化系统ꎻ肿瘤ꎻＭ２型丙酮酸激酶ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＰＫＭ２ａｎｄＴｕｍｏｒｓｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＳｙｓｔｅｍＺＥＮＧＱｉｎｇｙｕꎬＷＡＮＧＬｉｙａｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕｉｌｉｎ５４１０００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＬｉｙａｎꎬＥｍａｉｌ:１６８ｗａｎｇｌｉｙａｎ＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓꎬｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｔｕｍｏｒｓａｒｅｏｎｅｏｆｔｈｅｋｅｙａｒｅａｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ(ＰＫ)ꎬｏｎｅｏｆｔｈｅｋｅｙｅｎｚｙｍｅｓｉｎｔｈｅｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃｐａｔｈｗａｙꎬｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｔｏｐｙｒｕｖａｔｅｐｒｏｄｕｃｉｎｇｅｎｅｒｇｙ.Ｍ２ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ(ＰＫＭ２)ꎬａｓｕｂｔｙｐｅｏｆＰＫꎬｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｔｈｅａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ.ＰＫＭ２ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ.ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｂｙａｌｔｅｒｉｎｇｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙｏｆｇｌｕｃｏｓｅꎬＰＫＭ２ｃａｎａｌｓｏａｃｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＤｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍꎻＴｕｍｏｒꎻＭ２ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ㊀㊀消化系统的恶性肿瘤(如食管癌㊁胃癌㊁肝癌㊁结肠癌)是临床上常见的恶性肿瘤ꎬ在我国整体的发病率及病死率位居前列ꎬ但其发病机制目前仍未完全明确ꎮ目前的研究认为ꎬ在肿瘤细胞中存在着一种独特的代谢方式 有氧糖酵解ꎬ即在氧气充足的条件下肿瘤细胞仍能以糖酵解的方式获取生长增殖所必需的能量ꎬ并能产生大量的丙酮酸ꎻ由于有氧糖酵解导致细胞微环境变化及肿瘤细胞自身的部分基因表达突变ꎬ肿瘤细胞通过有氧糖酵解能更好地吸收和利用增殖所需的营养物质[１]ꎮ肿瘤的这种特殊生物学特征被称为 Ｗａｒｂｕｒｇ效应 ꎬ被认为是继肿瘤的６种生物学特性(维持细胞增殖信号㊁逃避生长抑制㊁抵抗细胞死亡㊁持续的细胞复制㊁诱导血管生成以及激活细胞侵袭和转移)以外的第７个特征[２]ꎮ研究表明ꎬＭ２型丙酮酸激酶(Ｍ２ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅꎬＰＫＭ２)通过参与有氧糖酵解ꎬ使糖酵解中间产物在细胞内积累ꎬ并被快速增殖的肿瘤细胞所利用ꎬ最终促使肿瘤的增殖㊁侵袭和转移ꎬ通过寻找ＰＫＭ２对肿瘤细胞作用的靶点ꎬ有望为肿瘤的临床诊疗提供新的思路ꎬ具有重要的研究价值[３]ꎮ现就ＰＫＭ２与消化系统肿瘤关系的研究进展予以综述ꎮ１㊀丙酮酸激酶恶性肿瘤组织中ꎬ即使在氧气充足的情况下ꎬ葡萄糖仍能通过 Ｗａｒｂｕｒｇ效应 以糖酵解形式获取能量ꎬ并产生大量的乳酸[４]ꎮ在糖酵解过程中ꎬ丙酮酸激酶(ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅꎬＰＫ)是关键的限速酶之一ꎬ能催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸ꎬ并产生腺苷三磷酸(ａｄｅｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)[５]ꎮＰＫ存在４种亚型(Ｌ㊁Ｒ㊁Ｍ１和Ｍ２)ꎬ目前认为ＰＫＬ和ＰＫＲ主要存在于正常组织中ꎬＰＫＬ亚型主要表达于肝脏㊁肾脏及肠道组织中ꎬ而ＰＫＲ主要表达于红细胞[６]ꎻＰＫＭ１和ＰＫＭ２是由ＰＫＭ基因编码的两种不同亚型的同工酶ꎬ两者的主要区别为:在相互排斥的选择性剪切子的作用下ꎬ外显子９和外显子１０被选择性剪接ꎬ实现单个外显子表达ꎬ生成了包含外显子９的ＰＫＭ１和包含外显子１０的ＰＫＭ２[７]ꎮ多数情况下ꎬＰＫＭ１分布于心肌㊁骨骼肌和脑组织等分化成熟的组织中ꎬ而ＰＫＭ２多存在于胚胎细胞㊁成人干细胞和肿瘤细胞等快速增殖细胞中[８]ꎮＰＫＭ２存在可相互转换的二聚体和四聚体形式ꎬ在肿瘤细胞中多数以低活性的二聚体形式存在ꎬ而低活性的二聚体形式在葡萄糖代谢过程中可作为能量代谢和物质合成的调节开关ꎬ为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量和物质支持[９]ꎮ一方面ꎬ通过比氧化磷酸化更高效的产生ＡＴＰꎬ为肿瘤细胞的增殖提供能量支持ꎻ另一方面ꎬ二聚体形式的ＰＫＭ２能促进糖酵解的中间产物进入糖酵解的旁路途径ꎬ大量合成底物ꎬ为肿瘤细胞的生长提供必要的底物支持[１]ꎮ此外ꎬＰＫＭ２还可在细胞核内发挥调节基因表达的作用ꎬ通过磷酸化㊁乙酰化和其他蛋白质修饰的方式ꎬ调节蛋白质活性和细胞内定位ꎬ如低活性的ＰＫＭ２可以作为缺氧诱导因子１α(ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１αꎬＨＩＦ￣１α)㊁β联蛋白的转录激活因子ꎬ促进细胞增殖[７￣８]ꎮ大量的研究证明ꎬＰＫＭ２对肿瘤的代谢㊁增殖和转移有显著的影响ꎬ如肺癌[１０]㊁卵巢癌[１１]㊁前列腺癌[１２]㊁宫颈癌[１３]㊁乳腺癌[１４]等ꎮ因此ꎬ研究ＰＫＭ２对各系统肿瘤代谢㊁增殖㊁侵袭的影响及其相关机制具有重要的临床意义ꎮ２㊀ＰＫＭ２与食管癌的关系食管鳞状细胞癌(ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａꎬＥＳＣＣ)是我国常见的消化系统肿瘤ꎬ近年来ＰＫＭ２与ＥＳＣＣ的关系不断被认知ꎮＬｉ等[１５]发现ꎬＰＫＭ２与ＥＳＣＣ不良临床预后相关ꎬ在食管癌的进展中ꎬＰＫＭ２可促进糖酵解和肿瘤增殖ꎮＬｉｕ等[１６]则发现ꎬ抑制ＰＫＭ２的表达能抑制ＥＳＣＣ细胞增殖ꎬ增加细胞凋亡ꎮＰＫＭ２是ＥＳＣＣ有氧糖酵解的关键调节酶之一ꎬＸｉａｏｙｕ等[１７]研究认为ꎬＰＫＭ２受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ)途径调节ꎬＥＳＣＣ中异常激活的ｍＴＯＲ信号通路能调节ＰＫＭ２诱导有氧糖酵解ꎬ从而导致ＥＳＣＣ发生ꎮＴａｎｇ等[１８]在研究二甲双胍对ＥＳＣＣ的影响时发现ꎬ二甲双胍通过抑制磷脂酰肌醇￣３￣激酶(ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ￣３￣ｋｉｎａｓｅꎬＰＩ３Ｋ)/蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢꎬＰＫＢ/Ａｋｔ)/ｍＴＯＲ信号通路ꎬ诱导细胞停留在Ｇ０/Ｇ１期ꎬ并诱导其凋亡ꎬ从而抑制ＥＳＣＣ增殖ꎮ此外ꎬＭａ等[１９]研究发现ꎬＰＫＭ２的过表达可促进肿瘤细胞淋巴结转移ꎬ并与上皮钙黏素表达呈负相关ꎻ进一步研究发现ꎬＰＫＭ２调节信号转导及转录激活因子３(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓ￣ｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ꎬＳＴＡＴ３)ꎬ通过转化生长因子￣β１诱导上皮￣间充质转化ꎬ促进ＥＳＣＣ的进展ꎮ因此ꎬｍＴＯＲ和ＰＫＭ２抑制剂可作为ＥＳＣＣ治疗的潜在药物ꎬ二甲双胍有望成为食管癌的辅助治疗药物ꎮ临床实践中ꎬ抗肿瘤药物的耐药性是预后不良的重要因素之一ꎮ有研究表明ꎬ增加细胞内活性氧类(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的水平能诱导细胞凋亡ꎬ控制细胞内ＲＯＳ水平对细胞存活至关重要[２０￣２１]ꎮＦｕｋｕｄａ等[２２]发现ꎬＥＳＣＣ患者中化疗不敏感与ＰＫＭ２的过表达有关ꎬ抑制ＰＫＭ２能降低顺铂的耐药性ꎬ促进细胞凋亡ꎻ该试验发现ꎬ顺铂治疗可增加细胞内ＲＯＳ水平ꎬ降低食管癌细胞ＰＫ活性ꎬ增加乳酸ꎬ促进葡萄糖进入磷酸戊糖途径ꎬ但磷酸戊糖途径能负反馈干扰细胞内ＲＯＳ的过多积累ꎬ肿瘤细胞可以通过此负反馈通路增加对化疗药物的耐药性ꎬ当抑制ＰＫＭ２时能干扰顺铂治疗后食管癌细胞内ＲＯＳ过量积累引发的负反馈ꎬ进而抑制磷酸戊糖途径的激活ꎬ降低对化疗药物耐药性ꎮ因此ꎬＰＫＭ２的表达与抗肿瘤治疗耐药性的相关性值得进一步探索ꎮ３㊀ＰＫＭ２与胃癌的关系ＰＫＭ２与胃癌发病机制及预后密切相关ꎮＬｉ等[２３]认为ꎬＰＫＭ２与胃癌细胞的增殖㊁凋亡及葡萄糖代谢显著相关ꎮＳｈｉｒｏｋｉ等[２４]认为ꎬＰＫＭ２通过调节胃癌特定的代谢途径调控胃癌的发展ꎬ幽门螺杆菌的重要致病因子细胞毒素相关基因Ａ通过胞外信号调节激酶信号通路诱导ＰＫＭ２表达ꎬ从而促进胃癌细胞有氧糖酵解ꎬ为胃癌细胞的增殖提供能量ꎮ另一项研究发现ꎬＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ通路在胃癌中经常活化ꎬ并且与胃癌的进展直接相关[２５]ꎮＷａｎｇ等[２６]研究发现ꎬＰＫＭ２过表达使Ａｋｔ１Ｓ１的Ｓ２０２/２０３残基磷酸化ꎬ从而抑制肿瘤细胞自噬ｍＴＯＲＣ１ꎻ敲低ＰＫＭ２表达ꎬＡｋｔ的磷酸化水平受到明显抑制ꎬ使用ＰＩ３Ｋ抑制剂(３￣ＭＡ)后ꎬＰＫＭ２短发夹ＲＮＡ细胞中Ａｋｔ的磷酸化水平进一步降低ꎬ同时细胞间质的标志物㊁神经钙黏素和波形蛋白表达明显受到抑制ꎻ因此ꎬ敲低ＰＫＭ２可减弱ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ信号通路ꎬ激活肿瘤细胞自噬ꎬ并降低胃癌细胞的迁移能力ꎮＴａｎｇ等[２７]发现ꎬ使用微ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ)￣ｌｅｔ￣７ａ能抑制胃癌细胞中ＰＫＭ２的表达ꎬ从而抑制胃癌细胞增殖㊁侵袭和转移ꎮＫｉｔａｙａｍａ等[２８]发现ꎬ耐缺氧胃癌细胞系中ꎬ抑制ＰＫＭ２的表达能显著抑制耐缺氧胃癌细胞的增殖ꎮ胃癌中ＰＫＭ２的高表达会促进胃癌淋巴结转移ꎬ增加临床不良预后概率[２９]ꎮ因此ꎬＰＫＭ２可作为胃癌治疗的潜在靶点ꎬ有望成为评估临床预后的指标ꎮ然而ꎬＷａｎｇ等[３０]提出了一个全新的假设ꎬ认为ＰＫＭ２在不同分化类型的胃癌中扮演着不同角色ꎬ根据上皮钙黏素浓度的变化ꎬＰＫＭ２通过调节表皮生长因子/表皮生长因子受体信号通路下游蛋白的表达ꎬ对胃癌的发展发挥不同的影响ꎻ当上皮钙黏素存在时ꎬＰＫＭ２能减弱胃癌细胞的运动和侵袭ꎻ当上皮钙黏素缺乏或低表达时ꎬ能诱导ＰＫＭ２发挥促进肿瘤细胞侵袭的作用ꎬ但其科学性及具体机制仍需进一步证实ꎮ４㊀ＰＫＭ２与原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)的发病与肝细胞能量代谢异常密切相关ꎬ研究肝癌细胞中ＰＫＭ２介导的能量代谢通路ꎬ对全面认识ＨＣＣ的发病机制十分必要ꎮ有研究发现ꎬ在ＨＣＣ中ꎬ高水平的ＧＡＴＡ结合蛋白６(ＧＡＴＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ６ꎬＧＡＴＡ６)起到抑制肿瘤的作用ꎬ而低表达的ＧＡＴＡ６能促进肿瘤细胞进行糖酵解代谢ꎬ从而促进肿瘤形成㊁增殖和转移ꎻ其机制可能是ＧＡＴＡ６启动子结合位点的甲基化使其表达下调ꎬ低水平的ＧＡＴＡ６激活ＰＫＭ２转录并触发糖酵解ꎬ因此去甲基化治疗可能为肝癌治疗提供新途径[３１]ꎮ中间代谢产物或蛋白质的磷酸化也有可能是致癌因素之一ꎮＸｕ等[３２]首次证明热激蛋白９０是ＰＫＭ２的新型结合伴侣ꎬ能减弱蛋白酶体对ＰＫＭ２的降解作用ꎻ通过热激蛋白９０/糖原合酶激酶３β复合物介导的ＰＫＭ２Ｔｈｒ￣３２８磷酸化ꎬ可增强ＰＫＭ２蛋白质的稳定性以及在细胞中的含量ꎬ促进ＨＣＣ细胞糖酵解和增殖ꎮ此外ꎬＺｈａｎｇ等[３３]首次发现ＨＣＣ细胞中的低氧应激可促进Ｙｅｓ相关蛋白(Ｙｅｓ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎꎬＹＡＰ)与细胞核中ＨＩＦ￣１α结合ꎬ维持ＨＩＦ￣１α蛋白的稳定性ꎬ进而与ＰＫＭ２基因结合ꎬ激活ＰＫＭ２转录以加速糖酵解ꎮ因此ꎬＨＩＦ￣１α￣ＹＡＰ调节轴可能是调控ＨＣＣ的新型信号调节通路ꎬＹＡＰ可能是一种潜在的治疗ＨＣＣ的靶点ꎮ另有研究观察到ꎬＨＣＣ组织中层粘连蛋白γ１和ＰＫＭ２高表达ꎬ该研究认为层粘连蛋白γ１可能通过人第１０号染色缺失的磷酸酶与张力蛋白同源基因/Ａｋｔ途径调节ＰＫＭ２的表达ꎬ从而参与ＨＣＣ的进展ꎬ阻断层粘连蛋白γ１的表达能抑制ＨＣＣ发展[３４]ꎮ此外ꎬＰＫＭ２也能通过调节脂肪的代谢参与ＨＣＣ的形成ꎬ通过刺激依赖甾醇调节元件结合蛋白￣１ａ介导的脂质合成调节肝癌细胞增殖[３５]ꎮ因此ꎬ全面研究肝癌异常的能量代谢机制将为肝癌发病分子机制的研究提供更全面㊁开阔的视野ꎮ目前认为ꎬｍｉＲＮＡ通过抑制翻译或诱导其靶信使ＲＮＡ的降解来负调节靶基因的表达[３６]ꎮｍｉＲＮＡ与许多生理和病理现象相关ꎬ包括组织分化[３７]和癌变[３８]ꎮｍｉＲＮＡ既能单个独立调节基因的表达ꎬ也能多个联合共同调节不同的生命现象ꎮＴａｎｉｇｕｃｈｉ等[３９]认为ꎬｍｉＲＮＡ具有器官特异性分布ꎬ组织中ｍｉＲＮＡ表达的失调可以改变ＰＫＭ亚型表达比率ꎬ导致癌症发展ꎬ如肝特异性ｍｉＲ￣１２２可通过与ＰＫＭ的３ᶄ非翻译区结合而改变正常肝组织中ＰＫＭ１/ＰＫＭ２ꎬ促进肿瘤的发展ꎮＺｈｅｎｇ等[４０]则发现ꎬＭＥＧ３(ｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅ３)通过促进ｍｉＲ￣１２２的表达和成熟ꎬ靶向降低ＰＫＭ２的表达ꎮ另一项研究发现ꎬｍｉＲ￣１９９ａ的过表达能降低ＨＣＣ细胞中己糖激酶２和ＰＫＭ２表达ꎬ导致糖酵解的抑制ꎻ相反ꎬ沉默ｍｉＲ￣１９９ａ的表达会反过来消除蝙蝠葛碱对己糖激酶２和ＰＫＭ２表达的抑制作用[４１]ꎮｍｉＲ￣３７２可介导Ｙ盒结合蛋白１磷酸化ꎬ抑制β联蛋白降解ꎬ通过β联蛋白￣淋巴样增强因子/细胞转录因子４途径增强ＰＫＭ２的表达活性ꎬ从而促进肝癌细胞的增殖[４２]ꎮｍｉＲ￣４４１７可诱导ＰＫＭ２的Ｙ１０５磷酸化ꎬ从而促进肝癌发生[４３]ꎮｍｉＲ￣６７５联合ＰＫＭ２上调ＳＵＶ３９ｈ２ꎬ促进肝癌干细胞恶性生长[４４]ꎮ另外ꎬＨＣＣ肿瘤细胞中上调ｍｉＲ￣４９１￣５ｐ能降低ＰＫＭ２的表达ꎬ从而抑制糖酵解ꎬ阻止ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移[４５]ꎮ体外实验中ꎬ三氧化二砷能促进长链非编码ＲＮＡＭＥＧ３和ＰＫＭ２负向调节ꎬ抑制肝癌细胞中的上皮￣间充质转化ꎬ进而抑制肝癌进展[４６]ꎮ由此可见ꎬＰＫＭ２导致肝癌的发病机制可能是肝癌发病的重要原因之一ꎬ全面㊁系统地阐明肝癌的发病机制仍需要深入研究ꎮ５㊀ＰＫＭ２与结肠癌研究发现ꎬ结肠癌细胞系ＬＳ￣１４７Ｔ和ＳＷ６２０中ＰＫＭ２高表达ꎬ沉默ＰＫＭ２基因能阻断结肠癌细胞的增殖和周期ꎬ促进细胞凋亡ꎬ抑制结肠癌进展ꎬ但相关机制尚未阐明[４７]ꎮＢｉａｎ等[４８]发现ꎬＦｅｚ家族锌指蛋白１￣反义ＲＮＡ１(Ｆｅｚｆａｍｉｌｙｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ１/ａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ１ꎬＦＥＺＦ１￣ＡＳ１)是结肠癌中高表达的长链非编码ＲＮＡꎬ并指出结肠癌中存在ＦＥＺＦ１￣ＡＳ１/ＰＫＭ２信号转导通路ꎻＦＥＺＦ１￣ＡＳ１与ＰＫＭ２结合ꎬ增加ＰＫＭ２蛋白的稳定性ꎬ增加细胞质和细胞核内ＰＫＭ２含量ꎬ进而激活ＳＴＡＴ３信号ꎬ通过调节ＰＫＭ２/ＳＴＡＴ３信号转导ꎬ增强ＰＫ活性ꎬ并促进有氧糖酵解ꎬ从而促进直结肠癌细胞增殖和转移ꎮＨｕａｎｇ等[４９]首次观察到长链非编码ＲＮＡＨＯＸＢ￣ＡＳ３(ＨＯＸＢｃｌｕｓｔｅｒａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ３)编码的保守的小分子肽５３￣ａａꎬ提出了ＨＯＸＢ￣ＡＳ３肽能阻断ｈｎＲＮＰＡ１(ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＡ１)介导的ＰＫＭ剪接ꎬ阻止ｍｉＲ￣１８ａ加工和有氧糖酵解ꎬ进而抑制结肠癌细胞增殖ꎬ因此ꎬ提出了ＨＯＸＢ￣ＡＳ３是调节ＰＫＭ剪切的肿瘤抑制因子的观点ꎮＫｕｒａｎａｇａ等[５０]通过ＲＮＡ免疫沉淀实验和免疫沉淀实验ꎬ发现ＳＲＳＦ３(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ３)通过与ＰＴＢＰ１(ｐｏｌｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｔｒａｃｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１)和ｈｎＲＮＰＡ１共同作用ꎬ剪切调节ＰＫＭ信使ＲＮＡꎬ降低ＰＫＭ１/ＰＫＭ２ꎬ增加细胞内ＰＫＭ２的含量ꎬ维持了结肠癌中以糖酵解为主导的代谢模式ꎬ从而促进结肠癌细胞增殖ꎮＬｉａｎｇ等[５１]则首次研究癌症相关基因ＴＳＣ２２Ｄ２(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｃｌｏｎｅ２２ｄｏｍａｉｎｆａｍｉｌｙꎬｍｅｍｂｅｒ２)联合ＰＫＭ２对结肠癌的影响ꎬ结果发现ꎬＴＳＣ２２Ｄ２在结肠癌中显著下调ꎬ并且ＴＳＣ２２Ｄ２过表达抑制细胞生长ꎬ并提出了ＴＳＣ２２Ｄ２对结肠癌细胞的生长抑制功能可能依赖于ＴＳＣ２２Ｄ２￣ＰＫＭ２￣细胞周期蛋白Ｄ１调节轴的新设想ꎮＸｕ等[５２]在研究促肝细胞再生磷酸酶￣３(ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｏｆｒｅｇｅｎｅｒａ￣ｔｉｎｇｌｉｖｅｒ￣３ꎬＰＲＬ￣３)与结肠癌细胞的转移关联时发现ꎬＰＲＬ￣３既能通过自身增加肿瘤细胞的糖酵解ꎬ促进肿瘤转移ꎬ也能通过提高结直肠癌细胞中白细胞介素￣８的分泌ꎬ经由白细胞介素￣８积极参与㊁调控糖酵解代谢过程ꎻ需要指出的是ꎬＰＲＬ￣３能增加ＰＫＭ２的表达ꎬ但ＰＲＬ￣３是否能通过ＰＫＭ２影响肿瘤的转移ꎬ以及具体的信号调节通路ꎬ目前尚不清楚ꎮ另一方面ꎬ结肠癌对化疗药物的耐药性是严重影响结肠癌疗效的因素ꎮＬｕ等[５３]发现ꎬ结肠癌细胞系中ＰＫＭ２和肾型谷氨酰胺酶的表达可以提高通透性糖蛋白的表达ꎬ抑制细胞凋亡ꎬ以增加奥沙利铂的耐药性ꎻ相反ꎬ在耐药结肠癌细胞中ꎬ抑制ＰＫＭ２/肾型谷氨酰胺酶表达可增加细胞凋亡ꎬ恢复奥沙利铂对结肠癌的敏感性ꎮＣａｏ等[５４]则发现ꎬ抑制ＰＫＭ２表达能抑制糖酵解ꎬ导致细胞内ＡＴＰ水平降低而增加细胞内５￣氟尿嘧啶积累ꎬ从而增强５￣氟尿嘧啶的功效ꎮ类似的ꎬＣｈｅｎｇ等[５５]发现ꎬ对长春新碱和奥沙利铂耐药的结肠癌中ＰＴＢＰ１㊁ＰＫＭ２和己糖激酶２的表达均显著升高ꎬ而剔除ＰＴＢＰ１后ꎬＰＫＭ２表达下降ꎬ而己糖激酶２表达未见明显变化ꎬ因此ꎬＰＴＢＰ１低表达能下调ＰＫＭ２的表达ꎬ抑制糖酵解ꎬ增强耐药的结肠癌对长春新碱和奥沙利铂的敏感性ꎮ此外ꎬＹａｎｇ等[５６]的研究结果表明ꎬ单宁酸选择性与ＰＫＭ２上的４３３号赖氨酸残基结合并抑制其活性ꎬ从而阻止结肠癌细胞增殖ꎮ因此ꎬＰＫＭ２能影响结肠癌细胞的增殖㊁转移和耐药ꎬ值得深入研究ꎮ６㊀小㊀结肿瘤细胞特殊的葡萄糖代谢方式有氧糖酵解与肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移密切相关ꎬ从能量异常代谢的角度探索肿瘤形成㊁发展和转移的分子机制被越来越多的学者认可ꎮＰＫＭ２作为参与㊁调控葡萄糖有氧糖酵解的重要因子ꎬ其参与肿瘤调节的方式复杂ꎬ且ＰＫＭ２分子调控机制多变ꎬ仍需不断研究探索ꎮＰＫＭ２极有可能在组织癌变过程中扮演重要角色ꎬ特别是在消化系统肿瘤中ꎮ随着对ＰＫＭ２研究的不断深入ꎬＰＫＭ２有望成为治疗肿瘤的潜在靶点ꎬ为临床科研提供一种新的尝试和途径ꎮ参考文献[１]㊀ＶａｎｄｅｒＨｅｉｄｅｎＭＧꎬＣａｎｔｌｅｙＬＣꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＣＢ.ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅＷａｒｂｕｒｇｅｆｆｅｃｔ:Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００９ꎬ３２４(５９３０):１０２９￣１０３３. [２]㊀ＨａｎａｈａｎＤꎬＷｅｉｎｂｅｒｇＲＡ.Ｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆｃａｎｃｅｒ:Ｔｈｅｎｅｘｔｇｅｎｅｒａ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１１ꎬ１４４(５):６４６￣６７４.[３]㊀ｖａｎＮｉｅｋｅｒｋＧꎬＥｎｇｅｌｂｒｅｃｈｔＡＭ.ＲｏｌｅｏｆＰＫＭ２ｉｎｄｉｒｅｃｔｉｎｇｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｆａｔｅｏｆｇｌｕｃｏｓｅｉｎｃａｎｃｅｒ:Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＯｎｃｏｌ(Ｄｏｒｄｒ)ꎬ２０１８ꎬ４１(４):３４３￣３５１. [４]㊀ＷａｒｂｕｒｇＯꎬＷｉｎｄＦꎬＮｅｇｅｌｅｉｎＥ.Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙ[Ｊ].ＪＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌꎬ１９２７ꎬ８(６):５１９￣５３０.[５]㊀ＤｅｙＰꎬＫｕｎｄｕＡꎬＳａｃｈａｎＲꎬｅｔａｌ.ＰＫＭ２ＫｎｏｃｋｄｏｗｎＩｎｄｕｃｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｉｃＣｅｌｌＤｅａｔｈｖｉａＡＫＴ/ｍＴＯＲＰａｔｈｗａｙｉｎＨｕｍａｎＰｒｏｓ￣ｔａｔｅＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１９ꎬ５２(６):１５３５￣１５５２.[６]㊀ＩｓｒａｅｌｓｅｎＷＪꎬＤａｙｔｏｎＴＬꎬＤａｖｉｄｓｏｎＳＭꎬｅｔａｌ.ＰＫＭ２ｉｓｏｆｏｒｍ￣ｓｐｅ￣ｃｉｆｉｃｄｅｌｅｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｓａｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(２):３９７￣４０９. [７]㊀ＣｈｅｎＴＪꎬＷａｎｇＨＪꎬＬｉｕＪＳꎬｅｔａｌ.ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＰＫＭ２ｅｘｏｎ￣１０ｒｅｇｉｏｎａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄａｌｌｏｓｔｅｒｙａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｏｍｍｕｎＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ２:１０５.[８]㊀ＨｓｕＭＣꎬＨｕｎｇＷＣ.ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２ｆｕｅｌｓｍｕｌｔｉｐｌｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ:Ｆｒｏｍｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｏｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(１):３５. [９]㊀ＺｈａｎｇＺꎬＤｅｎｇＸꎬＬｉｕＹꎬｅｔａｌ.ＰＫＭ２ꎬｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｓｃｉꎬ２０１９ꎬ９:５２.[１０]㊀ＺｈｏｕＣꎬＣｈｅｎＴꎬＸｉｅＺꎬｅｔａｌ.ＲＡＣＫ１ｆｏｒｍｓａｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈＦＧＦＲ１ａｎｄＰＫＭ２ꎬａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｑｕａｍｏｕｓｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＣａｒｃｉｎｏｇꎬ２０１７ꎬ５６(１１):２３９１￣２３９９.[１１]㊀ＺｈｅｎｇＢꎬＬｉｕＦꎬＺｅｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰｙｒｕｖａｔｅＫｉｎａｓｅＴｙｐｅＭ２(ＰＫＭ２)ＰｒｏｍｏｔｅｓＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＳｕｒｖｉｖａｌＶｉａＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣｅｌｌＣｙｃｌｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＲｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＣＣＮＤ１ａｎｄＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄＣＤＫＮ１ＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔꎬ２０１８ꎬ２４:３１０３￣３１１２.[１２]㊀ＷａｎｇＸꎬＸｕＹꎬＪｉａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＬｉｎｃＲＮＡ￣ｐ２１ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｄｅｖｅｌｏｐ￣ｍｅｎｔｏｆｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＫＭ２[Ｊ].ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆꎬ２０１７ꎬ５０(６).[１３]㊀ＬｉｎＹꎬＺｈａｉＨꎬＯｕｙａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＫｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆＰＫＭ２ｅｎｈａｎｃｅｓｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔꎬ２０１９ꎬ１９:１２９.[１４]㊀ＷｅｎＹＹꎬＬｉｕＷＴꎬＳｕｎＨＲꎬｅｔａｌ.ＩＧＦ￣１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＰＫＭ２/β￣ｃａｔｅｎｉｎ/ｍｉＲ￣１５２ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｉｒｃｕｉｔｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１５８９７.[１５]㊀ＬｉＷꎬＸｕＺꎬＨｏｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｔｈｒｅｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｅｎｚｙｍｅｓｉｎｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ:Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＭｅｄＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ３１(９):１１８. [１６]㊀ＬｉｕＱꎬＬｉａｎｇＭꎬＬｉｕＴꎬｅｔａｌ.Ｍ２ｉｓｏｆｏｒｍｏｆｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅ(ＰＫＭ２)ｉｓｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎＫａｚａｋｈᶄｓＥＳＣＣａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆＥＳＣＣｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(２):２６６５￣２６７２.[１７]㊀ＸｉａｏｙｕＨꎬＹｉｒｕＹꎬＳｈｕｉｓｈｅｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍＴＯＲＰａｔｈｗａｙＲｅｇｕｌａｔｅｓＰＫＭ２ｔｏＡｆｆｅｃｔＧｌｙｃｏｌｙｓｉｓｉｎＥｓｏｐｈａｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒ￣ｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＴｅｃｈｎｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１８ꎬ１７:１５３３０３３８１８７８００６３. [１８]㊀ＴａｎｇＪＣꎬＡｎＲꎬＪｉａｎｇＹＱꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＭｅｔ￣ｆｏｒｍｉｎｏｎｔｈｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓＩｎＶｉｔｒｏａｎｄＩｎＶｉｖｏ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１７ꎬ４９(３):７７８￣７８９.[１９]㊀ＭａＲꎬＬｉｕＱꎬＺｈｅｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＰＫＭ２￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄＳＴＡＴ３ｐｒｏｍｏｔｅｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＴＧＦ￣β１￣ｉｎｄｕｃｅｄＥＭＴ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１９[２０１９￣０５￣１０].ｈｔｔｐｓ://ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ.ｗｉｌｅｙ.ｃｏｍ/ｄｏｉ/ａｂｓ/１０.１００２/ｊｃｂ.２８４３４.[ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔＦｅｂ.１２ꎬ２０１９].[２０]㊀ＣａｉｒｎｓＲＡꎬＨａｒｒｉｓＩＳꎬＭａｋＴＷ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１１ꎬ１１(２):８５￣９５.[２１]㊀ＴｅｉｃｈｅｒＢＡꎬＬｉｎｅｈａｎＷＭꎬＨｅｌｍａｎＬＪ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１８(２０):５５３７￣５５４５. [２２]㊀ＦｕｋｕｄａＳꎬＭｉｙａｔａＨꎬＭｉｙａｚａｋｉＹꎬｅｔａｌ.ＰｙｒｕｖａｔｅＫｉｎａｓｅＭ２Ｍｏｄｕ￣ｌａｔｅｓＥｓｏｐｈａｇｅａｌＳｑｕａｍｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｐｏｎｓｅｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＰｅｎｔｏｓｅＰｈｏｓｐｈａｔｅＰａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ２２(Ｓｕｐｐｌ３):Ｓ１４６１￣１４６８.[２３]㊀ＬｉＨꎬＸｕＨꎬＸｉｎｇＲꎬｅｔａｌ.ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｖｉａａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＰａｔｈｏｌＲｅｓＰｒａｃｔꎬ２０１９ꎬ２１５(６):１５２４０９.[２４]㊀ＳｈｉｒｏｋｉＴꎬＹｏｋｏｙａｍａＭꎬＴａｎｕｍａＮꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＭ２ｉｓｏｆｏｒｍｏｆｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１０８(５):９３１￣９４０.[２５]㊀ＯｈｔｓｕＡꎬＡｊａｎｉＪＡꎬＢａｉＹＸꎬｅｔａｌ.Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓｆｏｒｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ:Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｈａｓｅⅢＧＲＡＮＩＴＥ￣１ｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１３ꎬ３１(３１):３９３５￣３９４３.[２６]㊀ＷａｎｇＣꎬＪｉａｎｇＪꎬＪｉＪꎬｅｔａｌ.ＰＫＭ２ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡＫＴａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎ￣ｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):２８８６.[２７]㊀ＴａｎｇＲꎬＹａｎｇＣꎬＭａＸꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣ｌｅｔ￣７ａｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＫＭ２ｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(５):５９７２￣５９８４.[２８]㊀ＫｉｔａｙａｍａＫꎬＹａｓｈｉｒｏＭꎬＭｏｒｉｓａｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅｉｓｏｚｙｍｅＭ２ａｎｄｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅｍｉｇｈｔｂｅｐｒｏｍｉｓｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１０８(１２):２４６２￣２４６９.[２９]㊀ＧａｏＹꎬＸｕＤꎬＹｕＧꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｍａｒｋｅｒｓＨＫ１ａｎｄＰＫＭ２ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌꎬ２０１５ꎬ８(８):９２６４￣９２７１.[３０]㊀ＷａｎｇＬＹꎬＬｉｕＹＰꎬＣｈｅｎＬＧꎬｅｔａｌ.ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２ｐｌａｙｓａｄｕａｌｒｏｌｅｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥＧＦ/ＥＧＦＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｖｉａＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(６):ｅ６７５４２.[３１]㊀ＴａｎＨＷꎬＬｅｕｎｇＣＯꎬＣｈａｎＫＫꎬｅｔａｌ.ＤｅｒｅｇｕｌａｔｅｄＧＡＴＡ６ｍｏｄｕ￣ｌａｔｅｓｓｔｅｍｃｅｌｌ￣ｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１４５(７):１８６０￣１８７３. [３２]㊀ＸｕＱꎬＴｕＪꎬＤｏｕＣꎬｅｔａｌ.ＨＳＰ９０ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓꎬｐｒｏｌｉｆｅｒ￣ａｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＫＭ２ａｂｕｎｄａｎｃｅｖｉａＴｈｒ￣３２８ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１６(１):１７８.[３３]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＬｉＹꎬＭａＹꎬｅｔａｌ.Ｙｅｓ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ(ＹＡＰ)ｂｉｎｄｓｔｏＨＩＦ￣１αａｎｄｓｕｓｔａｉｎｓＨＩＦ￣１αｐｒｏｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｏｐｒｏｍｏｔｅｈｅｐａ￣ｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉｃｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ３７(１):２１６.[３４]㊀ＹｅＧꎬＱｉｎＹꎬＷａｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｌａｍｃ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅＷａｒｂｕｒｇｅｆｆｅｃｔｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＫＭ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＡＫＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２０(５):７１１￣７１９.[３５]㊀ＺｈａｏＸꎬＺｈａｏＬꎬＹａｎｇＨꎬｅｔａｌ.ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２ｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｎｕｃｌｅａｒｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ａａｎｄｔｈｅｒｅｂｙａｃｔｉｖａｔｅｓｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ￣ｎｏｍａ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ２９３(１７):６６２３￣６６３４.[３６]㊀ＣｈｅｎＣＺ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓａｓｏｎｃｏｇｅｎｅｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００５ꎬ３５３(１７):１７６８￣１７７１.[３７]㊀ＺｅｎｇＺＬꎬＬｉｎＸＬꎬＴａｎＬＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ:ＩｍｐｏｒｔａｎｔＲｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆＩｎｄｕｃｅｄＰｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔＳｔｅｍＣｅｌｌＧｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｖＲｅｐꎬ２０１８ꎬ１４(１):７１￣８１.[３８]㊀ＦａｎｇＹꎬＺｈａｎｇＬꎬＬｉＺꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎＤＮＡＤａｍａｇｅＲｅｓｐｏｎｓｅꎬＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓꎬａｎｄＣｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３３３:１￣４９.[３９]㊀ＴａｎｉｇｕｃｈｉＫꎬＳｕｇｉｔｏＮꎬＳｈｉｎｏｈａｒａＨꎬｅｔａｌ.Ｏｒｇａｎ￣ＳｐｅｃｉｆｉｃＭｉｃｒｏＲＮＡｓ(ＭＩＲ１２２ꎬ１３７ꎬａｎｄ２０６)ＣｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏＴｉｓｓｕｅＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＰｙｒｕｖａｔｅＫｉｎａｓｅＭ１/２(ＰＫＭ)Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１９(５).ｐｉｉ:Ｅ１２７６. [４０]㊀ＺｈｅｎｇＱꎬＬｉｎＺꎬＸｕＪꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＭＥＧ３ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｇｒｏｗｔｈｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇβ￣ｃａｔｅｎｉｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＫＭ２ａｎｄｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＴＥＮ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１８ꎬ９(３):２５３. [４１]㊀ＬｉＷꎬＱｉｕＹꎬＨａｏＪꎬｅｔａｌ.Ｄａｕｒｉｃｉｎｅｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ:ＲｏｌｅｏｆｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｖｉａｍｉＲ￣１９９ａ:ＨＫ２/ＰＫＭ２ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｏｏｄＣｈｅｍＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１２１:１５６￣１６５.[４２]㊀ＬｉｎＺꎬＬｕＹꎬＭｅｎｇＱꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ３７２ＰｒｏｍｏｔｅｓＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｒｂＢ￣２ｔｈｒｏｕｇｈＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＹＢ￣１[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓꎬ２０１８ꎬ１１:４９４￣５０７. [４３]㊀ＳｏｎｇＬꎬＺｈａｎｇＷꎬＣｈａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣４４１７ＴａｒｇｅｔｓＴｒｉｐａｒｔｉｔｅＭｏｔｉｆ￣Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３５(ＴＲＩＭ３５)ａｎｄＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｙｒｕｖａｔｅＫｉｎａｓｅＭｕｓｃｌｅ２(ＰＫＭ２)ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｔｏＰｒｏｍｏｔｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＳｕｐｐｒｅｓｓＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔꎬ２０１７ꎬ２３:１７４１￣１７５０.[４４]㊀ＹａｎｇＹꎬＭｅｎｇＱꎬＷａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ６７５ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓＰＫＭ２ｔｏａｇｇｒａｖａｔｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｄｆｒｏｍｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＭｏｌＭｅｄ(Ｂｅｒｌ)ꎬ２０１８ꎬ９６(１０):１１１９￣１１３０.[４５]㊀ＸｕＱꎬＤｏｕＣꎬＬｉｕＸꎬｅｔａｌ.Ｏｖｉｄｕｃｔｕｓｒａｎａｅｐｒｏｔｅｉｎｈｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ(ＯＲＰＨ)ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｏｆＨＣＣｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ￣４９１￣５ｐ/ＰＫＭ２ａｘｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１０７:１６９２￣１７０４.[４６]㊀ＦａｎＺꎬＨｅＪꎬＦｕＴꎬｅｔａｌ.ＡｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｓＥＭＴｉｎｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｌｎｃＲＮＡＭＥＧ３ｖｉａＰＫＭ２[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１３(４):８３４￣８４０. [４７]㊀ＡｏＲꎬＧｕａｎＬꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰＫＭ２ＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｉｎｇｏｎｔｈｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＬＳ￣１４７ＴａｎｄＳＷ６２０Ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４２(５):１７６９￣１７７８.[４８]㊀ＢｉａｎＺꎬＺｈａｎｇＪꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡ￣ＦＥＺＦ１￣ＡＳ１ＰｒｏｍｏｔｅｓＴｕｍｏｒＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄＭｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒｂｙＲｅｇｕ￣ｌａｔｉｎｇＰＫＭ２Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２４(１９):４８０８￣４８１９.[４９]㊀ＨｕａｎｇＪＺꎬＣｈｅｎＭꎬＧａｏＸＣꎬｅｔａｌ.ＡＰｅｐｔｉｄｅＥｎｃｏｄｅｄｂｙａＰｕｔａ￣ｔｉｖｅｌｎｃＲＮＡＨＯＸＢ￣ＡＳ３ＳｕｐｐｒｅｓｓｅｓＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒＧｒｏｗｔｈ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ６８(１):１７１￣１８４.[５０]㊀ＫｕｒａｎａｇａＹꎬＳｕｇｉｔｏＮꎬＳｈｉｎｏｈａｒａＨꎬｅｔａｌ.ＳＲＳＦ３ꎬａＳｐｌｉｃｅｒｏｆｔｈｅＰＫＭＧｅｎｅꎬＲｅｇｕｌａｔｅｓＣｅｌｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆＣａｎｃｅｒ￣ＳｐｅｃｉｆｉｃＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１９(１０).ｐｉｉ:Ｅ３０１２.[５１]㊀ＬｉａｎｇＦꎬＬｉＱꎬＬｉＸꎬｅｔａｌ.ＴＳＣ２２Ｄ２ｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈＰＫＭ２ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ４９(３):１０４６￣１０５６.[５２]㊀ＸｕＨꎬＺｅｎｇＹꎬＬｉｕＬꎬｅｔａｌ.ＰＲＬ￣３ｉｍｐｒｏｖｅｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＩＬ￣８ｍｅｄｉａｔｅｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｍｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ５１(４):１２７１￣１２７９.[５３]㊀ＬｕＷＱꎬＨｕＹＹꎬＬｉｎＸＰꎬｅｔａｌ.ＫｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆＰＫＭ２ａｎｄＧＬＳ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｖｅｒｓｅｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(２７):４４１７１￣４４１８５. [５４]㊀ＣａｏＹꎬＬｉｎＹꎬＷａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ５￣ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｅｆｆｉｃａｃｙｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＫＭ２ｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ８２(６):１０８１￣１０８６.[５５]㊀ＣｈｅｎｇＣꎬＸｉｅＺꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.ＰＴＢＰ１ｋｎｏｃｋｄｏｗｎｏｖｅｒｃｏｍｅｓｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｄｒｕｇ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａ￣ｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１０８:１９４￣２００.[５６]㊀ＹａｎｇＰꎬＤｉｎｇＧＢꎬＬｉｕＷꎬｅｔａｌ.Ｔａｎｎｉｃａｃｉｄｄｉｒｅｃｔｌｙｔａｒｇｅｔｓｐｙｒｕ￣ｖａｔｅｋｉｎａｓｅｉｓｏｅｎｚｙｍｅＭ２ｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｏｏｄＦｕｎｃｔꎬ２０１８ꎬ９(１１):５５４７￣５５５９.收稿日期:２０１９￣０７￣１１㊀修回日期:２０１９￣１２￣２９㊀编辑:郑雪。