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扑炎痛的合成

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扑炎痛的合成
一、 药物概述
扑炎痛 ,又叫贝诺酯,百乐来，苯乐来，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯。外文
名Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450。
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制
成。它既保留了原药的解热镇痛功能，又减少了原药的毒理作用，并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿病，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化
学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构为[1]：

COOOCOCH3NHCOCH
3

【药理作用】本品白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水为非甾体
类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠道
不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。
主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经
痛及术后疼痛等。类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或
每次２ｇ，１日３～４次。般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４
次。儿童：３月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０
ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５
００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。
[2]

【注意事项】
1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过可致耳鸣、耳聋。 2.肝、
肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。
【规格】 片剂：每片 0.2g; 0.5g。
【价格】24片装的11块。

二、 实验目的要求
1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的
应用。
2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
三、实验原理
OCOCH
3

COOH
SOCl
2

DMF

OCOCH
3

COCl
NHCOCH3NaO

PEG
toluene

-

water

OCOCH
3

COONHCOCH
3

四、 实验主要仪器和试剂及其物理常数
主要仪器
仪器名称 数量/个 仪器名称 数量/个
三颈瓶 2 排气导管 1
球形冷凝管 1 真空接引管 1
直形冷凝管 2 布氏漏斗 1
圆底烧瓶 2 抽滤瓶 1
温度计 1 烧杯 1
搅拌器 1 水泵 1
恒压滴液漏斗 1 蒸馏头 2
锥形瓶 1 水浴锅 1
氯化钙干燥管 1

主要试剂
名称 规格 用量
乙酰水杨酸 药用 9g（0.05mol）
氯化亚砜 C.P. 7g（5ml，0.06mol）
N,N-二甲基甲酰胺 C.P. 催化剂量（2~3滴）
对乙酰氨基酚 药用 8.6g（0.057mol）
氢氧化钠 C.P. 3.3g（0.0825mol）
聚乙二醇-600 无水苯 C.P. 5%
10ml
主要仪器装置图
五、本次实验方法和步骤
（1）乙酰水杨酰氯的制备
在装有搅拌器、温度计和直形冷凝管上端附有氯化钙干燥管的排气导管的
60ml三颈瓶中，加入乙酰水杨酸9g、氯化亚砜7g，滴加DMF2~3滴，开始搅拌，
水浴锅缓缓加热，约50min升至75℃，维持在70~75℃搅拌反应至无气体逸出（约
2~3h）。用水泵减压回收过量的氯化亚砜，冷却，将所得产物水杨酰氯快速转入
干燥的锥形瓶中，加无水苯10ml，摇匀，密塞，石蜡封口，冷藏备用。
（2）贝诺酯的合成
在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和上端连有无水氯化钙干燥管的直形
冷凝器的100ml三颈瓶中，加入由NaOH 3.3g、加水至18ml组成的溶液，用冰
浴冷却至5℃，在搅拌下，加入对乙酰氨基酚8.6g和5%聚乙二醇-600，缓慢滴
加上述制备的乙酰水杨酰氯苯，滴加速度以控制反应温度在10℃以下为度。滴
加完毕，先于10℃左右搅拌反应0.5h，再逐渐升温至20℃继续反应0.5h~1.0h。
反应完毕，抽滤，滤饼以水洗至中性，抽干，置培养皿中，烘干，得粗品，
m.p170~174℃，称量，用1：8体积分数为95%的乙醇重
（3）精制
按粗品：95%乙醇为1：8的体积分数比，加入装有球形冷凝管的100ml圆底
烧瓶中，在水浴加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（用量视粗品颜色而定），加热
回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中。
自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），
压干，干燥，测熔点，计算收率。
[3]
六、其他合成线路
1、 阿司匹林酰氯化两步法
首先对阿司匹林进行酰氯化，然后再和对酰氯酚成酯。最早的方法是阿司匹
林与氯化亚砜反应，用吡啶做催化剂，生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚
在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。[4]此法操作较简单，且生成的气体易处理。
COOH
OAc
SOCl
2

OAc

COCl
OHNHAc
AcNHCOO

OAc

2、 乙酰水杨酸酸酐两步法
在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰
基酚进行酯化生成贝诺酯。此法避免酰氯的制备，改成制备酸酐。
[5]

COOH
OAc
苯，吡啶

浓盐酸

OAc

CO

Ac

OHNHAc

AcNHCOO

OAc

3、 以阿司匹林酰氯为原料
利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯，类似于阿司匹林酰氯
化两步法的第二步。此法操作就一步，简单。

AcNHCOOOAcOAc
COCl
OHNHAc+
NaOH

七、问题与讨论
方法一存在如下问题：1、合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳
定酯基，若温度过高，生成酰氯时易发生水解，使生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，
从而影响下一步酯化产品的收率和质量。2、在酯化时，使用大量的丙酮做溶剂，
吡啶做缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率仅为60%
左右，并且产品质量差。
可对方法一进行改进：1、合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯 。
溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解；溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰
氯带到水相与对酰氨基酚钠盐应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使
贝诺酯收率明显提高。缺点：使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，回
收较难。
方法二另辟途径，没有存在酰氯水解的问题，但制备酸酐浪费大量浓盐酸，
且后处理与酸酐提取较复杂。
方法三：此法与方法一存在一个相同的缺点，产品收率低。
可对方法三进行改进：1、对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中
反应或者对乙酰 氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。优点：
只需一步完成，操作简单，原料易得。缺点：回收率低，仍未能解决酰氯水解问
题[6]。2、在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收
率达到90％ 。但该叔胺是价格昂贵的试剂[7]。成本大，难以用于大量合成。
对于本次实验我们自己的方案，与方案一相似，但另用了两种不同的试剂：
DMF（二甲基甲酰胺）和聚乙二醇（PEG）—600。首先DMF是催化剂（二甲基甲
酰胺产品既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良溶剂）对产品
收率和反应速度有很大的影响。在不加DMF制备乙酰水杨酸时，反应要在70—
80℃下进行，且贝诺酯收率仅50%。且所得乙酰水杨酸的颜色较深，产品质量较
差。加入DMF后可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酸质量好。
当DMF的摩尔分数为阿司匹林的5%时，催化效果达到最佳。
[8]

其次以聚乙二醇-600 作为相转移催化剂，采用液-液相转移催化的方法。把
对乙酰氨基苯酚钠从水相转移到有机相，并且使其反应活性增大，不仅缩短了反

应时间也使贝诺酯的产率提高。[9]

八、参考文献
[1]百度百科
[2]扑炎痛药品说明书
[3]药物化学实验指导
[4]Sterwin．P—Aminophenyl salicylates：NL，654517[P]．1965．
[5]Erik Miller．Preparation of aeylsalieylate derivatives：GB，
1168289[P]．1968
[6]Andrew Robertson．Amino—phenol compounds：US，3431293[P]．t969．
[7]Calvo Mondelo．4一Aeetamidophenyl 2一(aeetyloxy)
benzoate：ES，444802[P]．1977
[8]百度百科
[9]郑时龙 何菱 麦妙 尤庆祥 贝诺酯的相转移催化合成 华西医科大学药
学院 成都610041

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药物合成要点

药物合成要点

扑炎痛(Benorylate)的合成COOHOCOCH 3+SOCl 2CO ClOCOCH 3NHCO CH 3OH +NaOH NHCO CH 3NaOCOCl OCOCH 3+NHCO CH 3NaOOCOCH 3COO NHCO CH 31.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。

二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。

反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h 。

吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

制得的酰氯不应久置。

2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。

由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

水杨酰苯胺（Salicylanilide ）的合成OHCOOHOH+OHCOOPOCl 3OHCOOCH 3+OHCONH1.本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。

这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。

2.产品精制需加少量EDTA ，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。

加入EDTA 的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。

巴比妥（Barbital ）的合成CH 2COOCH 2CH 3COOCH 2CH 3+CH 3CH 232CCOOCH 2CH 3COOCH 2CH 3H 3CH 2CH 3CH 2C 32H 2NCONH 2CCOOCH 2CH 3COOCH 2CH 3H 3CH 2CH 3CH 2CN HNHOONaC H 3CH 3NHOH 3H 31.本实验中所用仪器均需彻底干燥。

扑炎痛的合成

扑炎痛的合成

扑炎痛的合成赵娟201040184 李舒咏201040164 梁夏芳201040183黄婉苏201040166 封培兰201040167一、药物概述1.英文名：benorilate 中文拼音：Beinuozhi又名：贝诺酯（Benorilate）、解热安、苯乐安。

化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。

2.分子式：C17H15NO53.CAS登录号：5003-48-54.扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。

【1】5.性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶于热醇中。

mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

6.主治功能：主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

国内1984年批准使用。

【2】7.用法及用量：类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次；或每次2g，1日3-4次。

一般解热、镇痛：每次0.5-1.5g，1日3-4次。

儿童：3个月～1岁，每千克体重25mg，1日4次；1～2岁每次250mg，1日4次；3-5岁，每次500mg，1日3次；6-12岁，每次500mg，1日4次。

幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3～4次。

8.体内过程：口服吸收迅速，t1/2约1小时，主要在肝内代谢。

对胃的刺激性较小，毒性低，作用时间长。

9.不良反应和注意：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。

用量过大可致耳鸣、耳聋。

肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者慎用。

【3】二、实验目的要求1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。

3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。

【4】三、实验原理以阿司匹林A 为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯B，再将B 直接滴加入扑热息痛C 的NH 溶液中进行酯化即得贝诺酯D则以DMF 为催化剂合成出乙酰水杨酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG6000 为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。

苯乐来(扑炎痛)的合成

苯乐来(扑炎痛)的合成

㈡实验装置图
图1
图2
图3
六、其他合成路线及方法改进
1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在o℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N，N7一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶．可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68％。线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。
2、在合成乙酰水杨酰氯时以DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用PEG（聚乙二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。总收率为95%，此法缩短了时间，提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。
七、思考题
1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
参考文献：
[1]韩立伟，白术杰.贝诺酯合成的工艺进展[J].黑龙江医药科学，2007,30（2）：26.
[2]滕小波，钱捷.贝诺酯的合成进展[J].山东化工，2009,38（8）；23-25.
相关链接：/view/ed33223083c4bb4cf7ecd1a4.html
3．扑炎痛的精制
取粗品置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％。
阿司匹林和扑炎痛的制备 2

阿司匹林和扑炎痛的制备 2

阿司匹林和扑炎痛的制备姓名：袁汉辉学号：20120614128班级：12生化制药摘要：乙酰水杨酸，通常称为阿司匹林，是由水杨酸和乙酸酐酯化反应合成的。

这反应涉及到水杨酸的酚基在浓磷酸为催化剂条件下的乙酰化。

通过本实验学习醋酐和水杨酸在酸催化下制备乙酰水杨酸（阿司匹林）的原理和方法，并进一步重结晶、抽滤等基本操作，进而了解乙酰水杨酸的应用价值。

实验结果表明，浓硫酸的催化效果良好，且操作安全，所得产品为纯白结晶。

它诞生于1899年3月6日。

早在1853年夏尔、弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿性关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。

到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

阿司匹林是使用最多、使用时间最长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素的合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，从而使体温恢复正常。

适用于解热、减轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。

同时，阿司匹林也可以抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

近年来，随着医学科学的发展，阿司匹林越来越多的新用途被逐渐发现，主要的新用途有治疗急性心肌梗死和急性缺血性中风、增强机体免疫力和抗衰老作用、预防和降低癌症危险等。

【19】贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安：临床主要作用于治疗类风湿性关节炎，急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧’头痛、神经痛及手术后疼痛等。

本平利用阿司匹林、扑热息痛经化学方法拼合制备而成。

扑炎痛经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。