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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics andAntipyretic Analgesics andAnti-inflammatory Nonsteroidal Anti-inflammatory NonsteroidalAgents§1.解热镇痛药Antipyretic Analgesics •解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常•对正常人的体温没有影响解热镇痛药的作用机制•前列腺素(Prostaglandine Prostaglandine, PG), PG)是一种致热物质.•解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG 在下丘脑的生物合成.(抑制了PG 环氧酶)•但发现, 中枢的PG 的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.•发热作用有可能有外周作用参与.•在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来•解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症: 中枢镇痛、外周钝痛内脏绞痛副作用: 麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药耐药、呼吸抑制•外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型•水杨酸类: 阿司匹林•苯胺类: 对乙酰氨基酚•吡唑酮类: 安乃近理化性质1.性状:•白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸.•在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性:•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但同时分解.•阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.临床用途•Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.•广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.•Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用.•用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓的形成.•预防结肠癌.不良反应•对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症.•由于游离羧基的存在理化性质1. 性状:•Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦.•在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.2. 稳定性:•Paracetamol在空气中稳定.•水溶液的稳定性与pH值有关.»pH=6时最稳定.»在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解3. 鉴别反应:•Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色•Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的β-萘酚反应→红色»对氨基酚的重氮偶合反应临床用途•Paracetamol具有良好的解热镇痛作用.•临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等.•Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:•Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.§2. 非甾体抗炎药Anti-inflammatory Agents NonsteroidalNonsteroidal Anti-inflammatory Agents•炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等.•非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地塞米松)而言.•解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.•非甾体抗炎药的作用机制•抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成.•临床用途•主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等非甾体抗炎药的结构类型1.吡唑酮类:2.吲哚乙酸类:3.邻氨基苯甲酸类:4.1,2-苯并噻嗪类:5.苯乙酸类:6.芳基丙酸类: (表6-4)临床用途•吲哚美辛为强力的镇痛消炎药•药效为保泰松的25倍,解热镇痛作用强于阿司匹林和扑热息痛,镇痛作用为阿司匹林的10倍.•临床用于治疗风湿性和类风湿性关节炎.•毒副作用较严重.•有CNS、肝、造血系统、胃肠道副作用、过敏反应.•作用机制不是对抗5-羟色胺, 而是抑制PG 的生物合成理化性质1.性状:•白色结晶性粉末,有异臭,无味.•不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2. 酸性:, Na2CO3.•溶于NaOHNaOH, Na体内代谢•药用外消旋体:R(-)无活性, 但不用拆分.•S(+)有活性, , R(-)•代谢:•主要发生在异丁基的ω-1和ω -2氧化.•先氧化为醇,再氧化为酸.临床用途•Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用.•Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药.•适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.。
第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药1、前列腺素（prostaglandin，PG）：⼀类具有五元脂环带⼆个侧链（上链7个碳原⼦，下链为8个碳原⼦）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种⽣理功能。
2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要⽤于降低发热和镇痛的⼀些药物，其中除苯胺类外，⼤都也具有抗炎作⽤。
其作⽤机制被认为是抑制前列腺素的⽣物合成，故也属于⾮甾类抗炎药。
3、⾮甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花⽣四烯酸合成前列腺素和⾎栓素前体的⼀⼤类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作⽤。
其抗炎作⽤的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
⼴义的⾮甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是⼀种结合在细胞膜上的⾎红糖蛋⽩。
它们都能将花⽣四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它⽅⾯⼆者有较多区别。
COX-1和COX-2属于不同的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和⾎栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏⾎流和促进⾎⼩板聚集等内环境稳定作⽤。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因⼦、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内⽪细胞和其它某些细胞中⼤量产⽣。
COX-2通过对PG合成的促进作⽤，介导疼痛、炎症和发热等反应。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可避免⾮甾类抗炎药的肠道刺激。
⼀、单项选择题：1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中（）A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普⽣E. 萘普酮2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作⽤较⼩（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 酮洛芬3)下列⾮甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物⽤做抗炎药物（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 保泰松4)下列⾮甾体抗炎药物中那个在体外⽆活性（）A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 阿司匹林5)临床上使⽤的布洛芬为何种异构体（）A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。
其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。
背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
从炎症的主要的组织变化可分类如下：1）变质性炎症2）增生性炎症3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。
2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。
非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。
每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。
40％使用者年龄超过40岁。
近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。
3、前列腺素（PG）存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。
最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。
现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。
PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。
4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
服用解热镇痛药和非甾体抗炎药，不良反应是，不可逆的抑制了环氧化酶的合成，使得花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，易诱发哮喘。
另外使胃黏膜产生的PGI2减少，而PGI2具有抗胃酸分泌、保护胃黏膜和防止溃疡形成的作用，所以服用阿司匹林易造成胃溃疡以至胃出血。
第一节解热镇痛药1、解热镇痛药是一类常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等外周慢性钝痛治疗的药物，兼具有退热作用。
除苯胺类药物外，大多还具有抗炎、抗风湿作用。
解热镇痛类药物也可选择性作用于体温调节中枢，降低其异常兴奋性，通过神经调节使皮肤血管扩张，排汗增加，呼吸加快，增加散热，同时稳定白细胞内的溶酶体膜，阻碍白细胞内致热原的释放，使体温恢复到正常水平。
解热镇痛药与镇痛药的区别：解热镇痛药镇痛药作用部位外周神经系统中枢神经系统作用靶点环氧化酶阿片受体临床应用钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等抑制剧烈疼痛、麻醉前给药副作用无成瘾性成瘾解热镇痛药特点：不能代替吗啡类使用；它只对慢性钝痛有良好的作用（牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛）；无成瘾性2、解热镇痛药通过抑制PG的合成，使发热患者体温下降到正常，但不影响正常体温，缓解中等程度疼痛，对中等钝痛效果好，但对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。
3、分类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类一、水杨酸类1、1838年从柳树皮中发现水杨酸。
水杨酸（邻羟基苯甲酸）2、1875年水杨酸钠作为解热镇痛药和抗炎抗风湿药水杨酸钠（邻羟基苯甲酸钠）3、1898年乙酰水杨酸(阿司匹林)开始代替水杨酸钠，故又叫醋柳酸。
到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为西药史上经典药物之一。
乙酰水杨酸（阿司匹林）阿司匹林是一个优良的解热镇痛药，并具有抗炎抗风湿、防止血栓形成的作用，又对胆道蛔虫有一定疗效。
二氟尼柳：水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基可抑制环氧化酶，但不造成不可逆的抑制，因而对血小板功能影响小，镇痛作用长达8-12小时，兼有排尿酸作用，对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨性关节炎、术后和肿瘤引起的疼痛都有较好的疗效，对胃肠道刺激小。
二、典型药物：阿司匹林化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸曾用名：乙酰基水杨酸性状：白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸。
在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但同时分解。
阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.阿司匹林极易水解的原因：a. 酚羟基氧的孤对电子与苯环共轭，降低了酯羰基碳的电子云密度，更有利于OH-的进攻。
b. 邻位羧基的影响，即邻基参与作用：酯类分子中，邻位同时存在亲核基团时，引起了分子内催化，增大了水解速度，而且随着亲核性的提高，使水解速度加快。
3. 水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)：在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色。
水溶液变化更快，碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应，分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.4. 鉴别反应:Aspirin的水溶液加热,放冷后, 与三氯化铁溶液反应→紫堇色Aspirin的碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气.5、乙酰水杨酸的合成水杨酸(邻羟基苯甲酸)+醋酸酐+醋酸（或硫酸）。
由于分子内氢键的作用，水杨酸与醋酸酐直接反应需在150～160℃才能生成乙酰水杨酸。
醋酸或硫酸的存在，使反应在较低的温度下(低于90℃)就可以进行，而且可以大大减少副产物。
合成反应中加入酸（醋酸或硫酸等）的目的：主要是破坏氢键。
水杨酸是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧酸基。
羟基和羧酸基都会发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。
实验室里加浓硫酸催化，可在较低温度（50-60℃）下进行乙酰化反应，反应时间较短（30分钟），但硫酸根离子不易洗脱，工业上常用醋酸代替硫酸，但反应温度需升高（70-80℃），反应时间也相应延长（8小时）。
如在制备阿司匹林时，原料水杨酸不纯或没有反应完全，反应剩余的催化剂硫酸、乙酰化试剂醋酐、副反应产物醋酸，水解产物水杨酸和醋酸及水解产物水杨酸氧化成醌型有色物质等，都会成为成品药中的杂质。
（阿司匹林成药中杂质的来源）二、苯胺类（一）发现1、1875年发现苯胺有强的解热镇痛作用，但副作用是破坏血红素产生高铁血红蛋白而无药用价值。
2、将苯胺的氨基乙酰化得到的乙酰苯胺（退热冰），毒性下降，曾用于临床，但在体内水解后生成苯胺，仍不安全，现已很少使用。
（二）典型药物：对乙酰氨基酚化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 曾用名：扑热息痛 1. 理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦.在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在冷水中略溶.2. 稳定性: 在空气中稳定.水溶液的稳定性与pH 值有关. pH=6时最稳定.在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解3. 鉴别反应:其水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的β-萘酚反应→红色 对氨基酚的重氮偶合反应 4. 合成路线：常用的有三种（1）. 以硝基苯为原料，经催化还原、转位、乙酰化工艺；（收率较高成本较低工艺）NO 2H 2/Pd-C H 2SO 4NHOHNH 2OHOH109~149o CHAc NHCOCH 3 （2）. 以苯酚为原料经亚硝化、还原、乙酰化工艺；OHNaNO 2-5~0o COHNO 1. Na 2S,30~50o C 2. H +OHNH 2OH109~149o CHAc NHCOCH 3（3）. 以对氯硝基苯为原料，经水解、铁粉还原、乙酰化工艺。
ClNO 2OHNO 2H +OHNH 235. 临床用途：具有良好的解热镇痛作用.临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等. 解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:Paracetamol 只能抑制中枢神经系统的PG 合成,对外周的PG 合成无影响. 服用注意事项：对乙酰氨基酚在体内可直接与活性硫酸基或葡萄糖醛酸结合排泄，在治疗剂量下毒性小，是适合对阿司匹林过敏患者使用的解热镇痛药，尤其是儿童，可避免诱发哮喘等症状。
但是超剂量时易引起肝坏死，所以不可大量使用。
因为对乙酰氨基酚在体内少量的羟化代谢产物在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，超剂量时，谷胱甘肽贮存被消耗以后便与干细胞大分子结合，是肝细胞坏死。
贝诺酯扑炎痛（苯乐来），在体内水解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，解热镇痛作用增强，又具有抗炎作用，对胃刺激性下降。
制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)，适宜儿童解热. 三、吡唑酮类 （一）发展因已知奎宁有解热作用，所以欲从其分解产物喹啉中寻找解热药。
以苯肼和乙酰乙酸乙酯为原料反应没有得到预期的四氢喹啉衍生物，得到了吡唑酮衍生物，再与碘甲烷反应得到具有解热作用的安替比林。
NHNH 2+N HNO H 3COH 3CO OC 2H5NN N OH 3CCH 3CH 3I安替比林是一种有效的解热镇痛药。
在1884年应用于临床。
具有很强的解热镇痛作用，但是毒性很大。
以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。
仿照吗啡结构中的甲氨基，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林。
氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。
但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。
现复方仍在使用。
如复方氨基比林针，即安痛定针。
安痛定：（复方氨林巴比妥注射液）成分：氨基比林，安替比林，巴比妥适应症：主要用于急性高热时的紧急退热，对发热时的头痛症状也有缓解作用。
复方制剂，是相对于单方制剂而言。
一般来说，化学药品：含两种/两种以上药物成分的制剂，称为复方制剂。
中成药：由两种/两种以上药材组方而成的制剂，称为复方制剂。
生物制剂无单方、复方的区别。
含一种成分/一种药材的制剂为单方制剂。
因复方氨基比林的毒性，所以安痛定复方有待于进一步调整。
国外使用毒性较低的异丙基氨基比林。
为了增加氨基比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近，又名罗瓦尔精。
该品水溶性大，解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用。
化学名：[2，3-二氢-（1，5-二甲基）-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠，（1）作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。
（2）副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。
（3）可引起粒细胞缺乏症。
故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。
第二节非甾体抗炎药大体来讲：解热镇痛药和抗炎药的区别是前者解热镇痛效果好，抗炎作用差，后者是抗炎作用好，解热镇痛作用差。
