第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药

中除苯胺类外，大都也具有抗炎
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。

二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

鉴别反应
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后
与稀硫酸反应
– 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
作用机制
为不可逆花生四烯 酸环氧酶抑制剂
体内代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
临床应用
百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。 老药新用 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用 阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究表明对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展。
作用部位
作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周
环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢
阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但
近年来研究表明 前列腺素（ PG）为一种导致发热物质 前列腺素的合成与释放 不是引起机体发热的 唯一原因。近年
来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的
5位加氟代苯
赖氨匹林
OC2H5 CONH2
OCOCH3 COO 贝诺酯 NHCOCH3
F
O
CH3
氟苯柳
乙氧苯酰胺
水杨酸衍生物，P237
拼合原理 (combination principles)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将
两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两
种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛 药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林 并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡： --1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？ --2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起 急性胃溃疡？ --3.结合学习过的药学知识，你对患者的

N H 乙酰苯胺 肝蛋白 O O O
N H 对乙酰氨基酚
非那西丁
N H
HO O O N N N 引起肝坏死、肾衰竭 SG O O 肾排泄 N O HO NH N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物 N-乙酰半胱氨酸 O S N HO OH 引起血红蛋白血症、 溶血性贫血，毒害肝细胞 O
白三烯（LTs)
前列腺素PGs
血栓素TXA2
血小板聚集 支气管收缩 血管收缩
抑制血小板聚集 支气管收缩 血管扩张 血管通透性升高 痛觉感受增敏 白细胞趋化、游走和聚集 致热、致炎
5
常用的解热镇痛抗炎药：
1、水杨酸类：乙酰水杨酸
2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松、羟布宗 4、其它抗炎有机酸类：
F
OH
F 二氟尼柳
COOH
33
aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2
的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它
的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可
以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，
甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。
34
二、苯胺类
H N
对乙酰氨基酚 Paracetamol
消炎痛（吲哚美辛）、甲芬那酸、
氯芬那酸、布洛芬
6
历史回顾
1829年，Lerous从柳树皮中提取解热物质 1860年，合成了水杨酸 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病 1893年，德国Bayer公司Hoffman合成乙酰水杨酸 1899年，以阿司匹林名称用于临床 1952年，保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年，吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年，John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产 生减少。随后相继推出了苯丙酸类（布洛芬等）、苯 乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康）等药物

NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents

可引起过敏 含量≤0.003%
阿司匹林的杂质检验 不溶于NaCO3
阿司匹林的作用特点
➢具有较强解热镇痛作用及消炎抗风湿作用 主要用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛、痛经等；是风湿及活动型风湿性 关节炎的首选药。
➢可抑制血栓素(TXA2)的合成，可用于心血 管系统疾病的预防和治疗
➢ 易引起胃肠道出血；会导致过敏性哮喘
吲哚美辛理化性质
室温下空气中稳定，但对光敏感 酸性：pKa = 4.5，可溶于氢氧化钠溶液
吲哚美辛的鉴别
➢本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫 酸反应，呈紫色
➢与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色， 放置后渐变黄色
吲哚美辛的代谢转化
吲哚美辛的作用特点
• 抗炎镇痛作用强大，也具有解热作用 • 用于风湿性或类风湿性关节炎， • 毒副作用严重且多见
N-(4-羟基苯基）乙酰胺
对 乙 酰 氨 基 酚 的 代 谢 途 径
肝坏死，肾衰
以硫酸尿醇或半胱氨酸 结合物形式经肾排泄
大部分对乙酰氨基酚与 葡萄糖醛酸、硫酸形成 结合形而排出体外
少量的对乙酰氨基酚代谢转 化为N-乙酰基亚胺醌， N-乙 酰基亚胺醌是对乙酰氨基酚 产生肾毒性的主要原因
对乙酰氨基酚的毒性与解毒机制
PGF2a
膜磷脂
磷脂酶
病理性刺激
花生四烯酸 环氧化酶
非甾体 抗炎药
PGG2
PGD2
PGH2
TXA2
PGI2
血管扩张 增敏疼痛
PGE2
发热 炎症 疼痛
PGF2a
非甾体抗炎药的作用机制是通 过抑制环氧化酶来阻断前列腺 素在体内的合成，从而达到解 热、镇痛、抗炎的效果
➢解热作用 可以使发热的体温降至正常，而对正常体温 无影响

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics andAntipyretic Analgesics andAnti-inflammatory Nonsteroidal Anti-inflammatory NonsteroidalAgents§1.解热镇痛药Antipyretic Analgesics •解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常•对正常人的体温没有影响解热镇痛药的作用机制•前列腺素(Prostaglandine Prostaglandine, PG), PG)是一种致热物质.•解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG 在下丘脑的生物合成.(抑制了PG 环氧酶)•但发现, 中枢的PG 的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.•发热作用有可能有外周作用参与.•在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来•解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症: 中枢镇痛、外周钝痛内脏绞痛副作用: 麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药耐药、呼吸抑制•外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型•水杨酸类: 阿司匹林•苯胺类: 对乙酰氨基酚•吡唑酮类: 安乃近理化性质1.性状:•白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸.•在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性:•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但同时分解.•阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.临床用途•Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.•广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.•Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用.•用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓的形成.•预防结肠癌.不良反应•对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等症.•由于游离羧基的存在理化性质1. 性状:•Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦.•在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.2. 稳定性:•Paracetamol在空气中稳定.•水溶液的稳定性与pH值有关.»pH=6时最稳定.»在酸碱性条件下, 稳定性差, 易水解3. 鉴别反应:•Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色•Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的β-萘酚反应→红色»对氨基酚的重氮偶合反应临床用途•Paracetamol具有良好的解热镇痛作用.•临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等.•Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:•Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.§2. 非甾体抗炎药Anti-inflammatory Agents NonsteroidalNonsteroidal Anti-inflammatory Agents•炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等.•非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地塞米松)而言.•解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.•非甾体抗炎药的作用机制•抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成.•临床用途•主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等非甾体抗炎药的结构类型1.吡唑酮类:2.吲哚乙酸类:3.邻氨基苯甲酸类:4.1,2-苯并噻嗪类:5.苯乙酸类:6.芳基丙酸类: (表6-4)临床用途•吲哚美辛为强力的镇痛消炎药•药效为保泰松的25倍,解热镇痛作用强于阿司匹林和扑热息痛,镇痛作用为阿司匹林的10倍.•临床用于治疗风湿性和类风湿性关节炎.•毒副作用较严重.•有CNS、肝、造血系统、胃肠道副作用、过敏反应.•作用机制不是对抗5-羟色胺, 而是抑制PG 的生物合成理化性质1.性状:•白色结晶性粉末,有异臭,无味.•不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2. 酸性:, Na2CO3.•溶于NaOHNaOH, Na体内代谢•药用外消旋体:R(-)无活性, 但不用拆分.•S(+)有活性, , R(-)•代谢:•主要发生在异丁基的ω-1和ω -2氧化.•先氧化为醇,再氧化为酸.临床用途•Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用.•Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药.•适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.。

易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性

第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药1、前列腺素（prostaglandin，PG）：⼀类具有五元脂环带⼆个侧链（上链7个碳原⼦，下链为8个碳原⼦）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种⽣理功能。

2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要⽤于降低发热和镇痛的⼀些药物，其中除苯胺类外，⼤都也具有抗炎作⽤。

其作⽤机制被认为是抑制前列腺素的⽣物合成，故也属于⾮甾类抗炎药。

3、⾮甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花⽣四烯酸合成前列腺素和⾎栓素前体的⼀⼤类具有不同化学结构的药物。

这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作⽤。

其抗炎作⽤的机制与甾类抗炎药如可的松不同。

⼴义的⾮甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。

4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。

COX-1和COX-2是⼀种结合在细胞膜上的⾎红糖蛋⽩。

它们都能将花⽣四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它⽅⾯⼆者有较多区别。

COX-1和COX-2属于不同的基因表达。

COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和⾎栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏⾎流和促进⾎⼩板聚集等内环境稳定作⽤。

COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因⼦、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内⽪细胞和其它某些细胞中⼤量产⽣。

COX-2通过对PG合成的促进作⽤，介导疼痛、炎症和发热等反应。

COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可避免⾮甾类抗炎药的肠道刺激。

⼀、单项选择题：1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中（）A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普⽣E. 萘普酮2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作⽤较⼩（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 酮洛芬3)下列⾮甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物⽤做抗炎药物（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 保泰松4)下列⾮甾体抗炎药物中那个在体外⽆活性（）A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 阿司匹林5)临床上使⽤的布洛芬为何种异构体（）A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：

������
毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄

四、1,2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪类药物通称昔康类药物（Oxicams），通式 OH O 如下： 芳环或杂芳环
O
氟苯柳 Flufenisal
H N O
O OH OH O
O O
O
阿司匹林精氨酸盐 Aspirin-Arginine
双水杨酸酯 Salsalate
贝诺酯（扑炎痛） Benorilate
挛药是指将两个相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成 新的分子。挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或 同一药物的两分子拼合，产生更强的作用，或降低副作用，或改 善药代动力学性质；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生 新的或联合作用。
第六章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
Anipyretic Analgesics and Antiinflammatory Agents
炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤或发炎时， 局部产生并释放炎性介质和致痛物质如缓激肽、5-羟色 胺（5-HT）、前列腺素（PGs）、组胺、白三烯 （LTs）、血小板激活因子（PAF）等，引起局部疼痛、 红肿和发热。其中前列腺素本身有致痛作用，还能增强 其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使 疼痛加重，目前认为前列腺素E（PGE1和 PGE2）是引 起中枢发热的主要介质之一。 解热镇痛和非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）， 阻断前列腺素的生物合成发挥抗炎、解热镇痛作用。
CH3 H 3C CH3 O HO
O
O
H CH 3 OH H 3C O O
F CH3
OH
O OH CH 3
布洛芬 ibuprofen
萘普生 niproxen
氟比洛芬 fluprofen
酮洛芬 ketoprofen

O
N
CH3
OH
O
非那西丁
O
N
CH3
H
O
NH2
引起高铁血红蛋白血症 溶血性贫血
N-乙酰基亚胺醌毒性代谢产物
第二节 非甾体抗炎药 NSAID
Nonsterodial Antiinflammatory Drugs
定义和内容
炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现 为红肿、疼痛等。
该类药用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风 湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和 强直性脊椎炎等疾病。
O OH
O OH
O HO
4-异丁基苯乙酸 Ibufenac 首 先用于临床，但大剂量使用， 可使谷草转氨酶升高。
后来，在乙酸基α碳上接 上了甲基，得到布洛芬 Ibuprofen，抗炎作用强， 毒性低。
Ibuprofen的α甲基用乙基替 代得到布替布芬Butibufen， 其抗炎作用与Ibuprofen相似， 而可致溃疡作用较轻。
对吲哚乙酸类化合物研究，300多个此类化合物中，发现吲哚美幸为强力 的镇痛消炎药。
高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍，镇痛作用比阿斯匹 林强10倍，用于治疗风湿病和风湿性关节炎。
副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍。 作用机理不是对抗5-羟色胺，而是，抑制前列腺素Prostaglandins的合成。
阿司匹林
作用位点
磷脂（细胞膜）
磷脂酶
作用位点
脂氧酶
花生四烯酸(AA)
白三烯
环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2)
加剧炎症反应
导致发热， 及痛觉敏感
PGI2
PGH2

精品文档精品文档第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药自测练习一、单项选择题：6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中EA. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯芬酸D. 萘普生E. 萘丁美酮6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用较小CA. 布洛芬B. 双氯芬酸C. 塞来昔布D. 萘普生E. 酮洛芬6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物EA. 布洛芬B. 双氯芬酸C. 塞来昔布D. 萘普生E. 保泰松6-4、下列非甾体抗炎药物中，那个在体外无活性AA. 萘丁美酮B. 双氯芬酸C. 塞来昔布D. 萘普生E. 阿司匹林6-5、临床上使用的布洛芬为何种异构体DA. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。

6-6、设计吲哚美辛的化学结构是依于BA. 组胺B. 5-羟色胺精品文档精品文档C. 慢反应物质D. 赖氨酸E. 组胺酸6-7、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是 EA. 中枢兴奋B. 抗血栓C. 降血脂D. 抗病毒E. 消炎镇痛6-8、下列哪种性质与布洛芬符合 CA. 在酸性或碱性条件下均易水解B. 具有旋光性C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中D. 易溶于水，味微苦E. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色 6-9、对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？DA. 葡萄糖醛酸结合物B. 硫酸酯结合物C. 氮氧化物D. N-乙酰基亚胺醌E. 谷胱甘肽结合物6-10、下列哪一个说法是正确的 DA. 阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的B. 制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应C. 阿司匹林主要抑制COX-1D. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应E. COX-2在炎症细胞的活性很低 二、配比选择题[6-11~6-15] A.HOO OOB.HOH N O精品文档 精品文档C.NN OOOHD.SOON OH O N HNE.O OH H N6-11、阿司匹林 A 6-12、 吡罗昔康 D 6-13、甲芬那酸 E 6-14、对乙酰氨基酚 B6-15、羟布宗 C [6-16~6-20]A. 4-Butyl-1- （4-hydroxyphenyl ）-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedioneB. 2-[（2,3-Dimethylphenyl ）amino] benzoic acidC. 1-（4- Chlorobenzoyl ）-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acidD. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- dioxideE. 4-[5-（4-[5-（4-Methylphenyl ）-3-（trifluoromethyl ）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide 6-16、甲芬那酸的化学名 B 6-17、羟布宗的化学名 A 6-18、吡罗昔康的化学名 D 6-19、吲哚美辛的化学名 C6-20、塞来昔布的化学名 E [6-21~6-25]A.N N FFFS H 2NO O B.SN N HNOOH OOC.ONaNHClClOD.OOOH H精品文档 精品文档E.OOH6-21、Ibuprofen E 6-22、Naproxen D 6-23、Diclofenac sodium C 6-24、Piroxicam B6-25、Celecoxib A 三、比较选择题 [6-26~6-30]A. CelecoxibB. AspirinC. 两者均是D. 两者均不是 6-26、非甾体抗炎作用 C 6-27、COX 酶抑制剂 C 6-28、COX-2酶选择性抑制剂 A 6-29、电解质代谢作用 D6-30、可增加胃酸的分泌 B [6-31~6-35]A. IbuprofenB. NaproxenC. 两者均是D. 两者均不是6-31、COX 酶抑制剂 C 6-32、COX-2酶选择性抑制剂 D 6-33、具有手性碳原子 C 6-34、两种异构体的抗炎作用相同 A6-35、临床用外消旋体 A 四、多项选择题6-36、下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物有 AE A.SOO N OH O N HNB.O OH NH精品文档 精品文档C.N N OOOHD.OHOFE.N NFFFS H 2NO O6-37、在下列水杨酸衍生物中那些是水溶性的？ADA.O O O OH 3NNH 3O OB.O O OON OHC.O OH OOFD.O O O OH 3NNH N HO NH 3OE.O OH OHFF五、问答题6-38、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？答：依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞来昔布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药一、单项选择题：6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中E.萘丁美酮6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用较小C.塞来昔布6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物E.保泰松6-4、下列非甾体抗炎药物中，那个在体外无活性A.萘丁美酮6-5、临床上使用的布洛芬为何种异构体D.外消旋体D116-6、设计吲哚美辛的化学结构是依于D.赖氨酸6-7、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是E.消炎镇痛6-8、下列哪种性质与布洛芬符合C.可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中6-9、对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？D.N-乙酰基亚胺醌6-10、下列哪一个说法是正确的D.COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应三、比较选择题[6-26~6-30]A.Celecoxib B.Aspirin C.两者均是D.两者均不是6-26、非甾体抗炎作用C6-27、COX酶抑制剂C6-28、COX-2酶选择性抑制剂A6-29、电解质代谢作用D6-30、可增加胃酸的分泌B[6-31~6-35]A.Ibuprofen B.Naproxen C.两者均是D.两者均不是6-31、COX酶抑制剂C6-32、COX-2酶选择性抑制剂D6-33、具有手性碳原子C6-34、两种异构体的抗炎作用相同A6-35、临床用外消旋体A四、多项选择题6-36、下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物有A.E.O OHONONHH2NNNFFF6-37、在下列水杨酸衍生物中那些是水溶性的？A.OOH3NONH3D.OH3NHNHO3O五、问答题1、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。

分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。