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热休克蛋白的分子机制与生物学意义热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类重要的分子伴侣蛋白，又称热休克蛋白家族（heat shock protein family，HSPF）。
它们在许多生物过程中都扮演着重要的角色，如蛋白质折叠、运输和降解以及免疫调节等。
本文将着重讨论热休克蛋白的分子机制和生物学意义。
一、分子机制HSP的命名源于它们被发现是在热休克反应中被高度诱导的蛋白质。
HSP最早被发现是在热休克反应（heat shock response，HSR）中被诱导的蛋白质，该过程涉及到读码（transcription）、翻译（translation）、折叠和修饰、运输等多个级别。
在HSPF家族中，HSP70、HSP90和sHSP（small heat shock protein）是三个最突出的分支。
用于生物学研究的HSP70蛋白主要是通过肽子的拉伸和变形来保持蛋白稳定，而HSP90是一个更为灵活的分子伴侣，它与更多的配体结合，包括酶、受体、转录因子、染色质重塑因子等等。
sHSP则不同于其他两种，这些小分子主要用于防止蛋白质聚集并作为其他热休克蛋白的催化剂或稳定剂。
在HSR中，热休克因子Hsf1（heat shock factor 1）是是一个非常关键的因子。
它被识别为一个转录因子，Hsf1能够特异性地识别和结合HSP及其较小的亚类。
当发现蛋白质被熱处理后受到损害时，HSP70能够作为1类热休克因子，识别可疑的蛋白质，以后传递给2类热休克因子sHSP、HSP90，或作为特定酶的基质的细胞酶。
这个过程经过一系列复杂而精密的分子修饰等步骤，最终促使Hsf1 具有结合并降解过去的HSPs的能力，同时激活新的HSPs合成。
二、生物学意义HSP在许多生物过程中扮演着重要的角色。
它们的折叠、运输和降解功能不仅在生物组织中起着重要的作用，而且在植物和动物细胞中都是必需的。
HSP还能够控制许多细胞信号转导和基因表达的过程，从而调节细胞生长、转移和逆转化等，对肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等具有潜在的医疗应用价值。
热休克蛋白的功能和调控热休克蛋白（heat shock protein，HSP），也被称为分子伴侣蛋白，是一种固有的、高度保守的蛋白质。
其命名源于它在细胞应对温度休克等各种应激情况中被显著表达的特点，但实际上HSP的表达受到多种应激因素的调节。
在各种细胞类型和各种物种中，HSP通常以多态形式存在，如HSP70和HSP90等。
这些HSP不仅在应对外界环境压力时发挥重要作用，而且在细胞代谢过程和发育中也扮演着重要角色。
一、HSP的功能1.折叠蛋白的保护HSP最初被发现是在哺乳动物细胞中，经过高温等应激后显著表达的蛋白质。
后来的研究表明，HSP在细胞内也能够对新合成的蛋白质进行折叠和装配，以避免错误折叠和聚集引起的毒性，保护细胞内部的蛋白质结构和功能。
2.对氧化应激的保护HSP可以帮助细胞对抗氧化应激，这是一种产生于细胞内的有害物质，会破坏DNA、蛋白质和脂质的结构与功能。
HSP通过清除的过程，将氧化蛋白从细胞中清除掉，减缓因氧化应激而引起的细胞死亡等不良后果。
3.细胞周期和凋亡的调节HSP参与细胞周期和凋亡的调节，通过控制老化细胞的衰退，保持细胞内部环境稳定，从而参与细胞的生存和增殖等重要过程。
二、HSP的调控与HSP的功能紧密相关的是其调控过程。
HSP的表达受到多种因素的影响，从温度、氧气含量、酸碱度、离子浓度、化学物质和放射线等到基因表达的调控和信号通路的调节都可以影响HSP的合成和表达。
1.转录因子的调控在HSP的调控过程中，转录因子起着关键作用。
热休克转录因子（heat shock transcription factor，HSF）是最早被研究的热休克蛋白启动子结合蛋白，能够调节HSP的转录水平。
此外，HSP90也可以作为转录因子的辅助蛋白，协助转录因子的启动，促进HSP的合成。
2.miRNA的调控miRNA是一类长度约为20-25个核苷酸的小分子非编码RNA。
miRNA能够调节转录后基因的表达水平，也可以对HSP的表达起到调节作用。
热休克蛋白的生物学特征热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）是一类在生物体中普遍存在的重要蛋白质家族，其主要功能是维持细胞内外环境的稳定性。
本文将从热休克蛋白的分类、结构、功能以及与疾病的关系等方面进行详细阐述。
一、热休克蛋白的分类热休克蛋白根据其分子量的不同，可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小HSP等六个家族。
这些家族的命名是根据它们在热应激条件下的相对分子量而来的。
其中，HSP70家族是最为广泛研究的一类热休克蛋白家族。
二、热休克蛋白的结构热休克蛋白的结构特点是具有高度保守性，包括一个或多个保守的热休克蛋白结构域（HSP domain）。
这些结构域通常以α螺旋和β折叠的形式存在。
此外，热休克蛋白还具有ATP结合位点和底物结合区域，用于调节其功能。
三、热休克蛋白的功能热休克蛋白在细胞内有多种功能。
首先，热休克蛋白能够通过与其他蛋白质结合，协助其正确折叠和组装，防止异常蛋白聚集和沉积。
其次，热休克蛋白还能够参与细胞的应激响应，帮助细胞应对各种环境的变化。
此外，热休克蛋白还参与细胞凋亡、细胞周期调控以及免疫应答等生物过程。
四、热休克蛋白与疾病的关系热休克蛋白在多种疾病的发生发展中扮演着重要角色。
例如，在肿瘤发生过程中，热休克蛋白能够促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，并抑制肿瘤细胞的凋亡。
此外，热休克蛋白还与神经退行性疾病、心脑血管疾病以及炎症性疾病等密切相关。
五、热休克蛋白的调控机制热休克蛋白的表达受到多种调控机制的影响。
其中，热休克因子（Heat shock factor, HSF）是主要的调控因子。
在正常条件下，HSF 处于非活化状态。
但在热应激等异常环境刺激下，HSF被激活，进而促使热休克蛋白的表达。
六、热休克蛋白的应用前景热休克蛋白在医学和生物技术领域具有广阔的应用前景。
例如，热休克蛋白可以作为肿瘤治疗的靶点，通过干扰热休克蛋白的功能，抑制肿瘤的生长和转移。
热休克蛋白的免疫学功能
蔡宏荣;李黎;戴长柏
【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】1991(000)009
【摘要】热休克蛋白(HSP heat shock protein)是由Ritossa在1962年研究果蝇唾液腺染色体时发现的。
最初只是认为HSP能有效地保护蛋白质的折叠结构,真核细胞与原核细胞在遇到高温时都能产生HSP。
后来,人们发现除高温外,还有许多其它的刺激也能诱导HSP的合成,便引入了应激蛋白的概念。
现在,人们已经了解到,正常细胞中存在着多种有活性的HSP,它们发挥着重要的生理功能。
在已观察的各种类型的细胞中,都存在着HSP。
从结构与功能上来讲,它们是种系发育中最保守的蛋白质之一。
由于它们是细胞中的“看家蛋白”(house-keeping
【总页数】3页(P1-3)
【作者】蔡宏荣;李黎;戴长柏
【作者单位】中国医学科学院医学生物学研究所;中国医学科学院医学生物学研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R
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1.热休克蛋白的免疫学作用和意义 [J], 谢卫国;洪光祥
2.热休克蛋白免疫学效应与应用研究进展 [J], 王景锋;邵军军;常惠芸;郝峰强
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5.热休克蛋白70的免疫学进展 [J], 李峰;孙晓川
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热休克蛋白60和免疫反应
杨明金
【期刊名称】《国际免疫学杂志》
【年(卷),期】2004(027)005
【摘要】热休克蛋白(heat shock protein/hsp)是一类高度保守的蛋白,在新生蛋白的正确折叠、转运、定位及降解上具有重要的作用,因此又叫分子伴侣.近十年研究发现hsp90、hsp70、hsp60以及gp96都可以作为一个危险信号触发机体的先天免疫反应,尤其是hsp60,在先天免疫中可以强烈的活化APC,促进DC的成熟以及诱导前炎症因子、细胞因子和趋化因子的释放.本文综述了10年来HSP60和免疫系统关系的研究进展.
【总页数】4页(P249-252)
【作者】杨明金
【作者单位】310031 杭州浙江大学医学院免疫研究所硕士研究生
【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
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热休克蛋白免疫增效作用研究进展吴燕;王琦;周碧君;石平;黄德江;程振涛【摘要】热休克蛋白是生物细胞受到应激原刺激后产生的一类细胞伴侣蛋白，其包括了大分子量 H SP家族、HSP90家族、HSP70家族、HSP60家族、小分子量HSP 家族和泛素等。
其在淋巴细胞和巨噬细胞的活化、抗原经典呈递和交叉呈递途径以及作为佐剂增强抗原的免疫原性，调节机体的免疫应答水平方面发挥了重要作用。
在疫苗研究中，热休克蛋白作为免疫佐剂已被证实具有重要的调节作用。
论文就热休克蛋白的分类、热休克蛋白作为分子伴侣及其在抗原递呈和诱导免疫应答方面的作用研究进展进行综述，为热休克蛋白的进一步研究提供参考。
%Heat shock protein is a class of cellular chaperones produced by living cells after stimulation by the stressor,which include high molecular weightHSPs,HSP90 families,HSP70 families,HSP60 fami-lies,small molecular weight HSPs and ubiquitin,etc.It play an important role in the activation of lym-phocytes and macrophages,antigen presentingvia classic and cross-presentation pathways and as an adju-vant to enhance the immunogenicity of antigens,regulate the body's immune response levels.The function of HSPs as immune adjuvant has been confirmed by many researchs.This article summarized the progress on classification,as a molecular chaperone,the active mechanism of antigen presentation and inducing im-mune responses of heat shock proteins in order to provide a theoretical basis for further study of heat shock proteins.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2015(000)008【总页数】4页(P82-85)【关键词】热休克蛋白;免疫增效;作用【作者】吴燕;王琦;周碧君;石平;黄德江;程振涛【作者单位】贵州大学动物科学学院，贵州贵阳550025;贵州大学动物科学学院，贵州贵阳 550025;贵州大学动物科学学院，贵州贵阳 550025;高峰镇农业服务中心，贵州贵安 561108;高峰镇农业服务中心，贵州贵安 561108;贵州大学动物科学学院，贵州贵阳 550025【正文语种】中文【中图分类】S852.3热休克蛋白（heat shock protein，HSP）又称应激蛋白或分子伴侣，是一切生物细胞包括原核细胞及真核细胞在受到环境中物理、化学、生物、精神等因素刺激后发生应激反应而产生的一类在生物进化过程中高度保守、由热休克基因所编码的伴随细胞蛋白［1］。
第四章 热休克蛋白与免疫 (Heat Shock Protein and Immunity) 一、概 述 热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是一类具有重要生理功能，参与免疫应答的高度保守的蛋白质分子大家族。根据其分子量大小和同源程度，可将其分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等几个家族。生理、病理(如创伤和感染)及环境因素(如温度突然升高)等都可诱导一切生物细胞包括原核细胞和真核细胞产生HSP，又称应激蛋白(stress protein，SP)。 HSP的生物学功能广泛，不仅表现在应激条件下维持细胞必需的蛋白质空间构象，保护细胞生命活动，以确保细胞生存，而且在蛋白质折叠、跨膜运输、转位、细胞骨架及核骨架稳定等基本功能方面发挥重要作用，以调节这些蛋白质的活性和功能。HSP自身又不参与大分子蛋白质的组成，又被称为“分子伴侣”(molecular chaperon)。 最先发现HSP的是Ritossa(1962年)，他观察到正常果蝇暴露于高温，发生休克后，其唾液腺染色体变得疏松膨胀，对此现象的发生原因，他未能作深入的研究。12年后，Tissieres等(1974年)证实，增高温度时果蝇染色体蓬松是由热休克激发染色体内基因转录合成特异蛋白质引起的，遂将该蛋白称为热休克蛋白(HSP)。 Nover(1984年)与Soger等(1987年)先后阐明编码这种蛋白质的基因序列、基因结构及位点，如编码HSP70的基因在人类MHC基因位点图上介于补体成分基因与肿瘤坏死因子(TNF)基因之间；在大鼠，则靠近MHC-Ⅲ类抗原基因，在小鼠，HSP84基因与MHC连锁。 除了温度刺激以外，还发现其它一些有害的理化因素，如氧化剂、重金属、乙醇或代谢抑制物等亦可促使HSP的合成增加。在机体遭遇组织损伤、病原体感染、炎症或遇有某些细胞因子(IL-1、IL-2、TNF、IFN)的刺激，皆会伤害细胞，使其蛋白质构型发生改变及功能消退，从而引起细胞的应激反应，诱导机体某些细胞合成HSP，以保护细胞和对抗有害因子。 Ames等(1986年)及Filds等(1986年)分别用小剂量H2O2预先处理能高表达HSP、细胞内感染的鼠伤寒沙门氏菌，使其合成HSP，结果能耐受致死量H2O2或高热度攻击而不死；另一方面用同量的H2O2预先处理缺乏HSP基因表达的感染该菌的变异株，随后用高剂量的H2O2
或热攻击，结果病原体和感染细胞皆失活，因缺乏产生HSP之故。
Srivastava(1996年)从甲基胆蒽诱发的小鼠纤维瘤细胞上分离得到HSP70，并证实可作为一种肿瘤转移性抗原诱发宿主的抗肿瘤免疫反应。Tamura等(1993年)也在H-ras转化的小鼠纤维肉瘤细胞W31上证实其表达HSP70，并发现一种CD8-CD4-双阴性T细胞介导了HSP70诱发的抗肿瘤免疫反应，这种CD8-CD4-双阴性T细胞后来被证实为γδT细胞。近年来证实HSP及其相关复合物是γδT细胞能识别的配体。 近十几年来，发现某些HSP具有分子伴侣作用后，HSP研究工作产生了一次飞跃，成为目前生命科学的热点课题。 HSP广泛分布于生物界，在动物、植物、微生物及人类中普遍发现了HSP，其功能也是多种多样的。 二、HSP的分类 (一) HSP分类的依据 HSP按其同源程度及分子量大小可分为，HSP110家族、HSP90家族、HSP70家族、HSP60家族、小分子HSP家族及泛素(ubiquitin，Ub，广泛分布于细胞浆及细胞核的小分子蛋白，有结合DNA的功能)家族。 分类方法是将放射性核素标记的各种必要氨基酸加入拟检测的细胞群中，进行温育、加热或应激处理，作SDS-PAGE电泳分离，以放射自显影进行检测和鉴定，根据生成的蛋白质的分子量，以千道尔顿(kD)单位对HSP命名，如HSP60，即此种HSP的相对分子量为60kD。由于不同细胞产生的各个家族HSP及其成员间常有40%-70%以上的序列同源，必要时需以Western blot做进一步鉴定。 (二) HSP家族及其成员 用上述方法可将HSP分为不同的家族及成员，具体见表4.1。 表4.1 HSP的家族、成员及其主要功能 家族 主要成员 主要功能 HSP90 HSP90 阻止类固醇受体结合至DNA，酪氨酸激酶磷酸化 HSP87 HSP84HSP83 肿瘤防护及自身免疫性 HSP70 蛋白质折叠、去折叠、转运、多聚复合体装配 gRP80 Ig装配，MHCⅡ类抗原处理，多种病原体抗原，自身免疫性 gRP78 蛋白质折叠、去折叠、多聚复合体装配 HSP70 PBP72/74 多种病原体抗原，自身免疫性 HSP70、HSP60、HSP65、HSP60蛋白质降解 HSP58 GroEL MHCⅠ类抗原处理 小HSP HSP35、HSP28、HSP27、HSP25、HSP22、Ub 淋巴细胞归巢，自身免疫性 注：①PBP72/74是由HSP70派生的肽结合蛋白(peptide binding protein)；②BiP(binding protein)是结合蛋白，主要结合Ig重链进行装配；③HSC(heat shock potein cognat)，指组成型HSP70；④GroEL相关蛋白是Q热、梅毒、结核、麻风等许多微生物感染的主要抗原。 一个家族的成员，除分子大小相似外，还具有一些共同特征。 不同种属生物有相似的HSP家族。 在系统发育中，某一特定家族的氨基酸顺序与功能极为保守，同源性上可达50%以上，例如分枝杆菌的HSP65与大肠杆菌的HSP65在其296位-420位氨基酸残基片段有65%的序列同源，用单抗检测也有明显的交叉性反应，表明两者抗原性相似。 三、HSP的特性
(一) 氨基酸组成的保守性 HSP是由一些核内基因编码的保守蛋白质，在生物界进化中，是最保守的组成成分。已知人体细胞与细菌等原核细胞，在生物种系进化史上相距至少约15亿年，但是迄今它们受热休克或应激诱导产生的HSP都有显著的同源性(hamology)，即相差极大的不同种生物细胞产生的这类蛋白，分子序列大部分都相同或类似，例如由各种分枝杆菌产生的HSP65与由人细胞、寄生虫及其他细菌产生的HSP65，用Western blot检测有50%以上的氨基酸序列同源，用McAb检测有明显交叉反应，它们之间有相同的抗原性，表明HSP是进化最保守的蛋白质。 (二) 诱因的多样性 除热刺激外，其它能引起细胞或机体应激反应的因素都可能会诱生HSP，包括氧化剂(H2O2、O-2、氧自由基)、重金属(铅、砷、汞、钙等)、乙醇、氨基酸类似物、DNA损伤、缺氧、病毒、细菌、寄生虫等感染及炎症或吞噬细胞销毁病原性异物发生呼吸爆发放出O-2及H2O2等。这些诱因会伤害细胞，致使细胞内蛋白质构型改变及功能消退，抑制蛋白质合成，同时启动HSP基因，合成HSP。 (三) 可产生表达型与组成型 HSP是一个多基因家族，除热应激诱导表达型外，还有组成型，即在常温状态时就能表达。表达型与组成型在结构和功能上基本相同。 (四) 广泛参与机体的保护功能 参与有关蛋白质新生肽的折叠、亚基组装、细胞内跨膜运输、蛋白质降解及DNA和核的损伤修复等。 (五) 自我调节功能 可以调节自身转录和翻译。其转录首先需要活化热休克转录因子(HSTF)，再与热休克转录元件(HSE)相结合并磷酸化，然后开始转录。HSTF与HSE结合受到HSP的调节。例如，当细胞内HSP70升高时，HSP70即以阻遏蛋白的形式结合于HSTF，使它不能与HSE结合，而限制了HSP70的继续表达；反之，当HSP70浓度下降到一定水平以下时，不足以阻断HSTF与HSE结合，编码HSP70基因又开始转录、再合成HSP70。 四、HSP的生理功能
(一) 作为细胞内分子伴侣 HSP是祖先细胞遗留下来的、保守的、伴随细胞的一类相关蛋白，通过与具有不同功能的多种蛋白在细胞中形成复合体而参与有关蛋白质的分子折叠、转运和装配，将此种作用称为分子伴侣功能。 HSP不是直接发挥生物学作用，而是通过改变和修饰其他蛋白，影响和调节其他蛋白质的功能，发挥间接的生物学作用。具有此功能的有HSP60、HSP70和HSP90三个家族。 在生理状态下HSP70和HSP60主要参与蛋白质折叠、解折叠和组配，从而影响蛋白质的正常装配过程。HSP70和HSP60多以解折叠形式存在于细胞浆和内质网，参与蛋白质转运到内质网和线粒体的过程，影响和调节其它蛋白质的功能。HSP70可转运蛋白到线粒体膜，并参与蛋白解折叠和插入膜内，通过改变和修饰新合成的多肽，防止不正确折叠。在线粒体内HSP60结合蛋白参与蛋白的再折叠，并在以后装配成单体复合体。 属于HSP70家族的Ig重链结合蛋白(BiP)能在内质网内与Ig重链结合，结合时间是正当Ig重链与Ig轻链连接之际，这样就可防止在无Ig轻链存在情况下，重链过早地自行装配。在缺少轻链的情况下，BiP持续地与重链相结合并保留于内质网腔内，限制重链进一步装配成为完整的Ig分子。 HSP90能以ATP依赖方式抑制解折叠蛋白的聚集作用，在体外促进解折叠多肽的重新折叠。哺乳动物HSP90多以蛋白组配的形式与其它蛋白形成合成物，如钙调蛋白R、蛋白激酶、类固醇R等均系非受体酪氨酸激酶。HSP90又被称为大众伴娘，是影响基质蛋白成熟的关键因子。 (二) 细胞内家务管理功能 HSP家务管理功能(house keeping function)是指细胞(宿主细胞或病原体细胞)受到热休克(一般哺乳动物超过体温2-3℃，各种病原体由25℃转入37℃)或应激反应伤害，细胞的某些蛋白肽链伸展，失去螺旋结构和折叠状态，分子空间构型发生改变，甚至寡聚复合物解聚，诱生的HSP60或HSP70却能使蛋白肽链重新折叠，恢复螺旋构象，使之重聚，并将此蛋白分子移位至线粒体、内质网(ER)或叶绿体内，以维护细胞生存功能。 这种作用称为家务管理功能。如果不能将结构改变的肽链重新折叠，HSP就加速除去降解蛋白；如果细胞内留有降解蛋白，热休克就将导致正反馈环路作用，而诱发HSP的合成。 (三) 细胞内看守自卫功能 HSP90系类固醇(甾体激素)受体(steroid receptor)的结合蛋白，参与甾体激素与受体的相互作用，主要参与蛋白转位和受体调节。当细胞受上述伤害生成HSP90时，与类固醇受体结合。该受体在与激素结合前处于失活状态，避免受体在结合相应激素前单独与细胞核DNA相结合，防止甾体激素与DNA之间发生过早的无意义的相互作用。如果无HSP90存在，类固醇受体就比较容易与DNA结合，从而使甾体激素不能有效地与相应受体结合，发挥正常功能。HSP90家族与其结合还可激活蛋白激酶C及蛋白酶活性、ATP水解生成过氧化物岐化酶E(SOD)等，使细胞耐热，抗理化因素及反应性过氧化物伤害，以维护细胞自身的生物活性。 除HSP90外，小分子HSP家族也具有细胞看守自卫功能，HSP27主要参与微丝的稳定和细胞因子信号传导，能阻止应激状态下肌动蛋白和微丝的分裂，有利于细胞骨架的稳定；它不仅对单个细胞产生应激耐受，而且通过内皮和上皮的屏障作用，对整个有机体起到必要的保护作用。 Robaye等(1989年)发现HSP28的快速磷酸化对细胞产生立即的保护作用，并能维持很长时间。Aufricht等(1998年)证明，HSP25和HSP27在肌动蛋白动力学的调节中起主要作用，其中HSP25对缺血后肌动蛋白细胞骨架的重组具有益处。 (四) 协同淋巴细胞归巢 小分子HSP家族中的泛素和HSP90（带有两个氨基酸分枝结构也相当于泛素），组成淋巴细胞归巢受体(lymphocyte homing receptor)，附着在淋巴细胞膜，随淋巴细胞到达后高位内皮小静脉(HEV)管腔内，由该受体识别和结合血管壁高位内皮细胞(HEV)，淋巴细胞通过胞饮作用穿出血管，进入组织间隙淋巴管中，再由淋巴管返回血循环，不断循环，也可定位于周围淋巴器官的特定场所，即所谓归巢(homing)。 五、HSP在免疫应答中的作用
