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药物耐药性的机制与治疗策略引言：药物耐药性是指微生物或肿瘤细胞对特定药物产生抵抗力的一种现象。
它是当前临床和科学研究中面临的一个重要问题。
本文将针对药物耐药性的机制进行探讨，并探讨一些目前常用的治疗策略。
1. 药物耐药性的机制1.1 基因突变导致的耐药性基因突变是导致微生物或肿瘤细胞耐药性出现的主要机制之一。
某些基因突变会导致靶点结构发生改变，从而使得该类药物无法与靶点结合以发挥作用。
1.2 表观遗传修饰引起的耐药性表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰等，可以影响基因表达。
在某些情况下，这些表观遗传修饰会导致关键基因表达异常，从而使得该类药物无法发挥应有的效果。
1.3 多药耐药泵导致的耐药性某些微生物或肿瘤细胞表面具有多药耐药泵，在接触到药物时能够将其从内部排出，从而减少药物在细胞内的作用时间和浓度，进而导致耐药性的产生。
1.4 药物代谢改变导致的耐药性部分微生物或肿瘤细胞通过调节代谢途径来改变对特定药物的敏感性。
这种方式包括增加降解酶活性、减少结合蛋白表达等，从而使得该类药物无法充分发挥其效应。
2. 药物耐药性的治疗策略2.1 多靶点联合治疗靶向多个关键基因或途径，能够避免单一点突变引起的耐药性。
例如，在抗癌治疗中，常采用同时靶向多个信号通路来提高治疗效果。
2.2 联合使用多种不同机制的药物组合使用具有不同作用机制和相互协同作用的药物，可以减少耐药性的发生。
这种策略经常在临床上被应用于治疗细菌感染和肿瘤等领域。
2.3 应用抗耐药基因修饰技术抗耐药基因修饰技术通过改变微生物或肿瘤细胞内存在的相关基因，从而提高其对药物的敏感性。
此类技术包括基因编辑、表观遗传调控等。
2.4 发展新型抗菌剂和抗癌药物随着科学技术的进步，开发新型具有更高效力和更低毒副作用的抗菌剂和抗癌药物成为一种重要的策略。
这种努力将推动阻碍当前治疗效果的耐药性问题得到解决。
结论：药物耐药性是一个复杂且多样化的现象，深入了解其机制并采取有效措施是保证治疗效果的关键。
小檗碱逆转肿瘤细胞多药耐药的作用机制研究
杨政;刘东梅;郭惠;王育伟;马晶晶;王馨怡;郭东艳;靳如意;李治;周彩华
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2022(39)12
【摘要】癌症是全世界疾病导致死亡的主要原因。
放化疗是临床治疗肿瘤的主要
方式,但长时间的化疗在其发挥抗肿瘤作用的同时也导致肿瘤细胞出现多药耐药现象。
小檗碱(BBR)是从中药黄连中分离得到的异喹啉生物碱,能够在多种肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞中通过抑制细胞增殖、调控细胞周期、阻止细胞迁移和侵袭、促进细胞凋亡、提高细胞对化疗的敏感性来抑制肿瘤细胞生长,表现出良好的抗肿瘤活性。
对近年来BBR在肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病、胶质母细胞瘤、卵巢癌、
结直肠癌等肿瘤细胞多药耐药方面的应用进展进行了综述,对BBR逆转肿瘤细胞多药耐药的作用机制进行了阐述,为BBR在肿瘤治疗中的更广泛应用提供了技术支撑。
【总页数】7页(P1-6)
【作者】杨政;刘东梅;郭惠;王育伟;马晶晶;王馨怡;郭东艳;靳如意;李治;周彩华
【作者单位】陕西中医药大学陕西省中药基础与新药研究重点实验室;联勤保障部
队第九八八医院;咸阳师范学院化学与化工学院
【正文语种】中文
【中图分类】R284.1
【相关文献】
1.中医药逆转肿瘤细胞多药耐药的研究进展
2.敏药碱-G逆转肿瘤细胞多药耐药的作用和机制研究
3.逆转肿瘤细胞多药耐药活性的天然产物研究进展
4.中药单体逆转肿瘤细胞多药耐药的作用机制
5.β-榄香烯逆转肿瘤细胞多药耐药的作用研究进展
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文章编号: 1000-1336(2010)05-0699-05以Ｐ－糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂谢 婷 冯璐璐 刘瑞媛 李发荣陕西师范大学生命科学学院，西安710062摘要：肿瘤的多药耐药性(m u lt id r u g r e s is ta n c e , MD R )是导致化疗失败的主要原因，因此寻找高效低毒的MD R 逆转剂已成为肿瘤药物开发领域的热点。
P -糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一，也是目前肿瘤多药耐药逆转剂最重要的药物靶点。
本文介绍了P -糖蛋白的结构、功能和作用机制，以及以P -糖蛋白为靶标的肿瘤多药耐药逆转剂的开发现状。
关键词：多药耐药；P -糖蛋白；逆转剂中图分类号：收稿日期：2010-03-09陕西省自然科学基金项目(S J 08–Z T 10)资助作者简介：谢婷(1986-)，女，硕士生，E -m a i l :xieting1986@ ；冯璐璐(1984-)，女，硕士生, E-mail ：fenglulu@ ；刘瑞媛(1983-)，女，硕士生,E-mail: liuruiyuan@ ；李发荣(1972-)，男，副教授，通讯作者，E-mail: lifarong@化疗在肿瘤治疗中的地位非常重要，而化疗过程中产生的多药耐药性是肿瘤治疗的主要障碍[1]，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。
因此，寻找高效、低毒、作用靶点广泛的多药耐药逆转剂已成为肿瘤研究领域的热点。
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance, MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象[2]。
引起肿瘤MDR 的机制很复杂，目前已知的机制有：谷胱甘肽S-转移酶的过度表达，DNA 拓扑异构酶II 表达上调或者DNA 拓扑异构酶II 基因突变，抑瘤基因p53的突变或Bcl-2基因的过表达，肺耐药相关基因及A T P 结合盒一类的膜转运蛋白如多药耐药相关蛋白、P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等的过表达等[3]。
肿瘤多药耐药的逆转策略
肿瘤多药耐药的产生是由多因素、多环节介导的，它的机制包括：ABC转运子超家族成员的异常增多；信号传导通路异常；靶酶质和量的改变；药物的活化障碍；耐药基因的异常表达；修复能力增强等。
MDR是肿瘤化疗失败最主要的原因。
本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述。
标签：肿瘤；多药耐药；机制；逆转策略
肿瘤细胞在首次或再次接受化疗时，对某种化疗药物产生耐药，且对其他非同类型、结构不同、作用机制相异的药物也耐药的广谱耐药现象即为肿瘤多药耐药。
本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述，整体分析着力于从一条多靶点、高特异性、高效应、毒副作用小的逆转途径。
1 P-糖蛋白（P-gp）介导的MDR及其逆转策略
1.1产生机制P-gp是利用ATP水解释放能量主动将疏水亲脂性的化疗药物转运至胞膜外的药物输出泵，由mdr-1基因编码的，其引起MDR的机制是：导致胞内药物未能达到最小有效浓度而产生MDR。
它还抑制Caspase激活，产生凋亡耐受型MDR。
相关的耐药蛋白还包括：多发耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）。
1.2逆转策略上述ABC转运蛋白家族成员，P-糖蛋白介导的机制最常见，关于P-gp抑制剂的作用机制有：①与抗肿瘤药物竞争作用于P-gp上的结合位点；
②竞争性作用于P-gp上ATP结合区，阻断ATP水解；③与P-gp上外排功能的变构区域结合，阻断其外排底物。
最初的第一代P-gp的逆转剂由于无特异性作用靶点、使用剂量大、毒副作用大等，未能得到广泛使用；第二代逆转剂虽克服了第一代逆转剂的缺陷，但当其与部分抗肿瘤药物合用时，干扰了化疗药物的代谢，增加了化疗毒副反应；具有广泛应用前景的第三代逆转剂中Tariquidar最为值得关注，它在低浓度范围内即能逆转MDR，且不影响抗肿瘤药物的代谢，非竞争性、高亲和力与P-pg结合，抑制作用明显超过第一和第二代MDR逆转剂。
例如：Pellicani等设计合成了一系列只保留苯甲酰苯胺骨架结构的化合物，因苯甲酰苯胺骨架结构存在于大多第3代P-gp抑制剂或MRP1抑制剂中，最终活性实验结果显示：大部分合成的化合物都具有较好的P-gp抑制活性。
Mandal等应用基因定向突变等技术发现，P-gp上TM11中的Met948以及TM12中的Phe983、Val988、Met986和Ala990等氨基酸残基为cis-Z）flupentixol的作用位点，小分子cis-Zflupentixol可使P-gp变构，阻止底物的释放，抑制P-gp对化疗药物的外排功能。
2 caveolin-1与肿瘤的MDR
Caveolae是胞膜上脂筏表面穴样陷，caveolin-1为骨架分子，与caveolae参与多种细胞过程，caveolin-1在多个MDR的肿瘤细胞系高表达，其原因可能是：
①与MDR有关的胞膜脂质成分改变，将依赖caveolae药物外排泵的药物转移至胞外，使肿瘤细胞内药物未能达到有效杀伤浓度，导致治疗失败；②caveolin-1与P-gp、BCRP/ABCG2、MDR-1基因相互作用，参与耐药的形成；③caveolin-1可能作为抗凋亡的蛋白参与MDR。
Tirado等研究发现ESFT细胞中caveolin-1越高，对化疗药物的抵抗就越强，caveolin-1还活化了ESFT细胞PKCα磷酸化，增强其抵抗阿霉素和顺铂所致细胞凋亡的能力。
3 相关信号传导通路介导的MDR及其逆转研究
3.1 MAPK信号通路MAPK是丝/苏氨酸蛋白激酶，MAPK信号转导通路主要有：胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK/SAPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶（ERK5/BMK1）。
研究发现这些信号传导通路参与了肿瘤的发生、发展及肿瘤的多药耐药。
Kazuhiro等发现内源性和外源性P-gp的表达均由MEK/ERK/RSK信号通路调节，U0126（MEK抑制剂）或者将RSK沉默均促进了P-gp的降解，焦今文等发现上皮性卵巢癌经多个疗程化疗后p38MAPK通路受抑制，出现Survivin、ERCC1、LRP的表达增高，从而产生了肿瘤耐药的现象。
3.2 PTEN/PI3K/AKT 磷脂酰肌醇-3激酶为兼具丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶活性的胞质蛋白；AKT是c-AKT基因编码的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，AKT可激活mTOR，激活的mTOR调控肿瘤细胞的生长增殖、细胞周期、迁移等。
活化的PI3K/AKT引起NF-KB中IKB激酶磷酸化，激活NF-KB 而改变基因的表达，促进肿瘤细胞生长、抑制凋亡、促进迁移。
PI3K/AKT信号通路还抑制抑癌基因p53表达和凋亡途径caspase活化，打乱细胞增殖、凋亡的平衡，致肿瘤的发生；还参了肿瘤血管的形成，介导肿瘤的多药耐药。
4 基因表达异常介导的MDR及其逆转方向
4.1癌基因或抑癌基因共同参与调节细胞的增殖与凋亡，当两者平衡被打破时就很可能诱发癌症。
这些基因包括有突变型P53、BCL-2、Surviving、微RNA、RB、HA117等基因。
4.1.1 P53基因是一种抑癌基因，调节基因组的稳定性。
当癌症患者出现P53基因突变时，许多依赖P53基因的反应不能进行，如DNA受损的肿瘤细胞不进入凋亡途径，而是进入细胞周期不断扩增，形成耐药细胞株，产生耐药。
4.1.2 BCL-2作为一种抗凋亡基因能专一性抑制许多刺激导致的细胞凋亡，它能同时抑制p53依赖性和非依赖性凋亡途径，当Bcl-2的过表达时将抑制肿瘤化疗引起的细胞凋亡而产生耐药。
4.2基因靶向治疗基因治疗中，RNA干扰是将外/内源性双链RNA导入细胞，造成目的mRNA特异性降解，使该基因转录后沉默的一种现象。
具有高特异逆转耐药、不干扰正常细胞代谢、高效、稳定、作用范围广（沉默凋亡基因、耐药蛋白、酶等）的优势。
RNAi的应用：张晔等靶向沉默caveolin-1基因对阿
霉素诱导的人胃癌耐药细胞SGC7901/ADR增殖和迁移，结果：经靶向沉默cav-1基因后，胃癌耐药细胞的增殖和迁移明显受抑制，原因可能与抑制细胞周期相关蛋白和迁移相关分子有关；有研究将靶向Apollon的RNAi联合中药川芎嗪能明显提高K562细胞对长春新碱、柔红霉素的敏感性，减少化疗药物使用剂量，且更易于化疗药物诱导细胞凋亡。
5 肿瘤干细胞与MDR
产生机制肿瘤干细胞最初是1994年Lapidot等在急性髓性白血病的研究中证实的，且之后在研究者们在多种癌症细胞中也证实了肿瘤干细胞的存在。
肿瘤干细胞大多处于静止期，可通过强效的DNA的修复能力、ABC转运蛋白产生耐药；还通过积累突变（点突变、基因激活、基因扩增）等筛选出顽固的耐药群体这些肿瘤干细胞在患者体内不断生长、自我更新增殖而形成MDR细胞群。
6 展望
我们对肿瘤多药耐药的研究远不止这些。
相信随着人类科学的不断进步，人类基因组的再现，有望设计出RNAi芯片，高通量地筛选药物靶基因逆转肿瘤多药耐药及肿瘤的发生。
而信号传导通路是所有个体功能实施、表达所必需的，细化到两两细胞间的联系，介导肿瘤多药耐药的相关信号传导通路，不仅与肿瘤耐药相关，还与肿瘤的形成、侵袭能力、迁移有关，它的阻断有可能间接的抑制癌症的发生、降低其恶性程度，该逆转策略为肿瘤的治疗提供了新的突破。
参考文献：
[1]Lage H.Therapeutic potential of RNA interference in drug-resistant cancers[J].Future Oncol 2009，5：169-185.
[2]保秋萍，李惠民.腫瘤干细胞的耐药性与耐药机制[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（1）：116-119.。
