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中药抗肿瘤的研究进展摘要:根据近年来中药及其有效成分在抗肿瘤方面的研究成果，提出其作用机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞的多药耐药性、抑制肿瘤血管生成等作用。
关键词:抗肿瘤；中药；作用；有效成分目前虽有多种治疗方法，但毫无疑问，综合治疗是肿瘤治疗的根本原则。
临床治疗肿瘤西医一般采用手术、放疗、化疗三大疗法，疗效快捷，确有根治效果，但往往有明显的损伤和毒副作用。
而中医一般采用扶正祛邪、活血化瘀、清热解毒三大治则，讲究辩证论治，虽然对局灶的缩小或消除效果缓慢，但能改善机体的整体条件，另外对西医三大疗法有减毒、增效、抗敏作用，对免疫、造血、心、肝、肺等有保护或促进作用。
1中药对机体免疫功能的调节试验与临床研究表明：机体的免疫功能状态随着肿瘤的不断生长而进行性的下降，特别是晚期带瘤患者机体的各种特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑制，这就构成了肿瘤发展过程中恶性因果转化链中的重要一环。
而且肿瘤的常规疗法往往损伤机体甚至进一步抑制机体免疫功能，因此，提高和增强病人的免疫功能可改善病人的生活质量，在一定程度上提高手术及放、化疗的效果。
中药的扶正疗法恰好弥补了该项不足。
总的来说，它可能通过直接或间接的方式发挥效应性、调整性作用，从整体-细胞-基因等不同的水平，改变机体对肿瘤的免疫应答，杀伤肿瘤细胞和影响其生长。
研究表明：中药可能通过激发、争强或恢复机体的特异性与非特异性肿瘤的免疫的效应机制(如Tc、K，NK、M中对肿瘤细胞毒性和相关的细胞因子等)来增强机体的防御功能。
另外，中药能增强机体体液免疫功能，协调免疫调节因子之间的平衡及改造造血功能，增强机体全身免疫抗癌功能。
通过诱导肿瘤细胞凋亡或破坏肿瘤细胞微血管起到抑制和杀伤肿瘤作用。
2中药可诱导肿瘸细胞凋亡细胞凋亡使细胞在一定的生理或病理条件，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小题，被其他细胞吞噬。
参考文献［1］凌一撰．中药学［M］．上海：上海科学技术出版社，1984，30．［2］朱肱．类证活人书［M］．天津：天津科学技术出版社，2004，86．［3］沈金鳌．幼科释谜［M］．上海：上海科学技术出版社，1982，67．［4］吴瑭．温病条辨［M］．北京：人民卫生出版社，2006，101．［5］刘英锋，胡正刚．小柴胡汤主治功效古今评［J］．江西中医药，2004，35（254）：40．［6］吴谦．医宗金鉴［M］．北京：中国古籍出版社，1995，282．［7］陈无择．三因极一病证方论［M］．北京：人民卫生出版社，1957，142．［8］张璐．张氏医通［M］．上海：第二军医大学出版社，2006，401－402．［9］龙致贤．北京中医药大学中医学专家集［M］．北京：人民卫生出收稿日期：2011－04－17基金项目：辽宁省科技厅资助项目（20102142）作者简介：李然（1977－），男，讲师，博士研究生，研究方向：方剂药效机制与配伍规律研究。
通讯作者：李海波（1968－），男，副教授，硕士研究生导师，博士，研究方向：中医药抗炎、抗肿瘤研究。
版，1996，112－123．［10］张锡纯．医学衷中参西录［M］．石家庄：河北人民出版社，1977，360．［11］朱木肃．普济方［M］．北京：人民卫生出版社，1960，2685．［12］赵佶．圣济总录［M］．北京：人民卫生出版社，1995，754－756．［13］郑林．张志聪医学全书［M］．北京：中国中医药出版社，1999，1107－1108．［14］史堪．史载之方［M］．上海：上海科学技术出版社，2003，63．［15］黄宫绣．本草求真［M］．北京：人民卫生出版社，1987，93．［16］张山雷．张山雷医集（上）［M］．北京：人民卫生出版社，1995，208－210．［17］王怀隐．太平圣惠方［M］．北京：人民卫生出版社，1982，1686．［18］曹炳章．中国医学大成·第八册［M］．北京：中国中医药出版社，1997，802－803．［19］李杲．兰室秘藏［M］．天津：天津科学出版社，2000，80．［20］潘雪飞，张长法．黄疸及相关疾病中西医结合诊治［M］．北京：人民卫生出版社，2004，5．［21］孙广仁·中医基础理论［M］．北京：中国中医药出版社，2004，88．［22］周仲瑛．中医内科学［M］．北京：中国中医药出版社，2003，278．中药抗肿瘤研究中的若干问题探讨李然1，2，谷建军2，关洪全2，李海波2（1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040；2.辽宁中医药大学，辽宁沈阳110032）摘要：肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，替代医学中重要的中医药治疗在抗肿瘤方面有着明显优势。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
中药分子药理学在抗肿瘤方面的研究年级：2012级药学院专业：药理学姓名：卜庆骅指导教师：季宇彬中药分子药理学在抗肿瘤方面的研究随着医学分子生物学的发展，肿瘤的产生机理、发展转移等规律已逐渐被人们认识。
研究表明，产生肿瘤的直接原因是基因突变，因此，癌症和恶性肿瘤本质上是一种基因病。
基因突变与生活环境、饮食习惯、过度吸烟和病毒感染等因素都有关，因此，有些职业或某些地方的肿瘤发病率相对较高。
按照其对后代的影响，引发肿瘤的基因突变又分为可遗传型和不可遗传型。
通常情况下，引发肿瘤的基因突变是不遗传的，即这种突变只发生在某一个体的体细胞，从而引起某一组织或器官突变，如过度的太阳光照射引发的皮肤癌和吸烟导致的肺癌等；然而，有些引发肿瘤的基因突变是可遗传的，这类突变产生的肿瘤基因可在家族中传播，在适当的条件下会使家族中的某一个体发病，如乳腺癌和子宫癌，大约5%～10%的癌症患者与肿瘤基因的遗传有关。
目前研究显示中药抗肿瘤机制主要包括如下几个方面：调节机体免疫功能；调节肿瘤细胞生命周期；逆转肿瘤多药耐药性；直接细胞毒作用曰抑制肿瘤血管的生成；抑制肿瘤细胞粘附与浸润转移；调节细胞信号传导；阻断致癌和抗突变作用等方面。
研究表明，肿瘤的产生与两类基因有关：一是致癌基因(oncogenes)，另一类是肿瘤抑制基因（tumor supp -ressor genes）。
目前，已发现有100多种与肿瘤相关的基因。
肿瘤分子机制的揭示为抗肿瘤药物的开发和肿瘤的治疗提供了科学的依据。
长期的医疗实践表明，利用中药治疗恶性肿瘤，无论是在减轻临床症状、提高生存质量、防止复发转移、延长生存期，还是在与放化疗配合增效减毒等方面都有很好的效果[1]。
与西药不同，由于中药中含有多种化合物，因此，大多数中药具有多项抗肿瘤功效。
目前，有关中药抗肿瘤机制的研究，主要还集中在细胞水平上[2]，虽然对于更深一层的分子水平研究还处于起步阶段，但也取得了一定成绩。
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略恶性肿瘤是世界范围内一种常见而严重的疾病，其主要特征是肿瘤细胞的无限增殖和侵袭能力。
然而，随着医学的进步，越来越多的癌症患者在接受化疗或靶向治疗后表现出耐药性，这给治疗带来了巨大的挑战。
因此，研究肿瘤耐药机制以及逆转策略成为了当前肿瘤研究的热点领域。
一、肿瘤耐药机制的研究进展肿瘤耐药机制的研究主要包括细胞内信号通路异常和肿瘤微环境对药物的影响。
在细胞内信号通路异常方面，一些基因突变或表达异常导致了细胞凋亡途径的抑制，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，肿瘤细胞通过调节DNA修复功能和泵运输蛋白的活性来逃避药物的杀伤作用。
而肿瘤微环境则通过增加血管生成和诱导免疫抑制等方式改变了治疗的疗效。
二、肿瘤耐药机制的逆转策略逆转肿瘤耐药机制是战胜肿瘤耐药性的重要手段之一。
一种常见的逆转策略是靶向特定信号通路或分子，以恢复细胞的凋亡功能。
例如，Biopterin在乳腺癌化疗中起到抗耐药作用。
此外，还可以通过联合用药的方式延缓耐药性的产生，如将化疗药物与有效的免疫治疗相结合。
最近，免疫治疗被广泛研究，并取得了一定的突破。
三、新兴研究领域除了传统的耐药机制和逆转策略之外，还有一些新兴的研究领域值得关注。
比如，肿瘤免疫治疗的发展将重点放在了治疗肿瘤转移和提高复发患者的生存率上。
此外，一些新的诊断方法和技术的出现，如基因组学、转录组学和蛋白质组学的应用，有助于对个体化的治疗进行精准匹配。
这些研究的出现为我们深入了解肿瘤耐药机制和开发逆转策略提供了新的思路和方法。
总结：肿瘤耐药机制的研究和逆转策略的探索是当前肿瘤研究的重点之一。
通过了解肿瘤耐药机制，我们可以针对不同的耐药机制提出相应的逆转策略，从而提高患者的疗效和生存率。
此外，新兴的研究领域的出现为我们解决肿瘤耐药方面的问题提供了更多的可能性。
相信随着科学技术的不断发展，我们能够逐渐攻克恶性肿瘤耐药问题，为患者带来更好的治疗效果。
临床药学中药抗肿瘤药物研究进展近年来，随着肿瘤发病率的不断增加，治疗肿瘤的药物研究成为临床药学领域的热点。
传统中药在抗肿瘤治疗中具有悠久的历史，其独特的药理作用受到广泛关注。
本文将着重介绍临床药学中药抗肿瘤药物研究的最新进展。
一、中药在抗肿瘤药物研究中的地位中药作为我国独有的药物资源，其药理活性成分丰富多样。
在抗肿瘤治疗中，中药具有以下特点：一是辨证施治，根据患者的具体情况进行个体化治疗，增加治疗的针对性和疗效；二是多靶点作用，通过不同的途径干预肿瘤细胞的生长和转移，减少耐药性的发生；三是具有较低的毒副作用，相对于化疗药物而言，中药抗肿瘤药物毒性较小，对患者的生活质量影响较小。
因此，中药在抗肿瘤药物研究中具有重要的地位和潜力。
二、中药抗肿瘤药物的研究进展1. 某中药A的抗肿瘤作用研究某中药A是一种传统中药方剂，已被广泛运用于抗肿瘤治疗临床实践中。
研究发现，某中药A通过调节肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡等多种途径发挥抗肿瘤作用。
此外，某中药A还能够提高患者的免疫功能，增强抗肿瘤药物的疗效。
然而，某中药A的具体作用机制尚不完全清楚，还需要进一步的研究。
2. 某中药B的抗肿瘤机制研究某中药B是一种来源于植物的天然产物，具有广谱的抗肿瘤活性。
研究表明，某中药B能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导肿瘤细胞的自噬和凋亡。
进一步的实验发现，某中药B通过调控多个信号通路（如PI3K/AKT、MAPK等）发挥其抗肿瘤作用。
这些结果为某中药B的临床应用提供了理论依据。
3. 中药的个体化治疗研究随着肿瘤分子生物学的发展，越来越多的研究关注个体化药物治疗。
一项研究使用系统生物学方法，对不同类型的肿瘤进行分子分型，进而针对不同分型选择适合的中药进行治疗。
该研究发现，中药在不同肿瘤分型中具有不同的耐受性和疗效。
这一研究为中药个体化治疗提供了新的思路和方法。
三、中药抗肿瘤药物的临床应用目前，临床已经有多种中药抗肿瘤药物进入了临床实践，并取得了一定的疗效。
综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。
根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。
PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。
MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。
由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。
本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。
[1]。
P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。
P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。
P-gp由mdr1基因编码产生。
人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。
1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。
P-gp随mdr1基因扩增而增加。
P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。
中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。
【关键词】中药；多药耐药；分子生物学目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。
因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。
多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。
不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。
目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。
本文概述近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。
1 肿瘤多药耐药经典途径P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。
由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。
中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。
1.1 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)％（P0.01），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。
谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR 和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56，730±4.51，310±1.09，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P0.05），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。
许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM 细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细胞平均荧光强度减弱，P-gp蛋白的表达减少，另外经汉防己甲素作用后，K562/ADM细胞中的MDR1基因拷贝数明显下降(P0.01)。
1.2 体内实验研究李贵海等［6］粉防己碱对获得性多药耐药小鼠S180肿瘤细胞相关蛋白的调控研究显示单纯应用DDP的模型组，其P-gp蛋白的表达为13.13±5.33，而粉防己碱无毒性高低剂量组其表达分别降为7.41±3.35和9.22±2.36，且其抑制率显著提高,揭示逆转耐药的机制可能与其降低P-gp蛋白的表达有关。
另据实验报道，中药三氧化二砷、ECCG、甲基莲心碱、补骨脂素等也可下调P-gp蛋白的表达而达到逆转多药耐药的作用［7～10］。
2 多药耐药的非经典途径由MDR1基因编码的P-gp蛋白过度表达介导的药物外排是产生MDR的经典机制，除此外，MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白（LRP）、谷胱甘肽Ｓ转移酶、拓扑异构酶、细胞凋亡等多种非经典机制密切相关。
2.1 MRP介导的多药耐药多药耐药蛋白1(MRP1)属于ATP结合的盒式(ATP-binding cassette，ABC)运输蛋白家族成员，它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制抗肿瘤药进入细胞［11］。
徐萌等［12］用汉防己甲素逆转肺癌耐药实验研究发现经汉防己甲素处理12，24，36 h后MRP蛋白表达量的表达分别为32.21±4.79，30.56±4.58，25.55±7.58，而对照组则分别为53.42±7.42，52.98±10.35，60.98±9.37，差异有非常显著性意义(P0.01)，提示汉防己甲素可以下调肺癌耐药细胞MRP蛋白表达。
成静等［13］对三氧化二砷研究显示MRPmRNA在耐药细胞A549/R中均呈过表达状态，A549/R细胞经浓度为0.150，0.375，0.750 μmol/L 的As2O3作用48h后，MRPmRNA的表达水平呈不同程度的降低，且随着其浓度增加，MRPmRNA表达水平逐渐下降。
另外，王利等［14］葛根素逆转人胃癌裸鼠原位移植瘤多药耐药性的体内实验研究显示5-FU联合葛根素组MRP蛋白阳性表达率为37.5%，显著低于对照组生理盐水组（82.5%）及单纯5-FU组（74%）（P0.05），提示其逆转多药耐药作用与其下调MRP蛋白阳性表达率有关。
2.2 谷胱甘肽介导的多药耐药多药耐药的产生机制复杂多样，其中谷胱甘肽S-转移酶活性的增强是产生多药耐药的重要机制。
肖希斌等［15］的研究显示K562/A02细胞GST-π的PCR扩增带亮度较强，而经甲基莲心碱(Nef)处理组PCR扩增带亮度明显减弱，提示Nef在mRNA水平上抑制GST-π基因的mRNA转录，蛋白质印迹检测结果亦显示，未经药物处理的K562/A02组的蛋白杂交带，明显强于K562/A02+Nef组，表明Nef能抑制GST-π蛋白的表达。
苗立云等［16］青蒿琥酯逆转K562/A02细胞耐药性机理的研究显示K562/A02细胞内GSH呈现高表达(P0.05)，经100μg/ml 青蒿琥酯处理48 h后，K562/A02细胞内GSH含量较药物处理前明显降低(P0.05)。
2.3 核转录因子介导的多药耐药核转录因子（NF-κB）在细胞增殖和凋亡中起关键调控作用，而目前有研究显示其在多药耐药的产生中也扮演着重要的角色，陈进伟等［17］K562/A02耐药细胞NF-κB 活性测定的研究发现活化后K562/A02细胞NF-κB表达明显增强(P 0.01)，提示K562/A02细胞耐药可能与增高的NF-κB活性相关，其研究显示经无毒性剂量葛根素处理后的K562/A02细胞的NF-κB活性较未经葛根素处理前明显降低(P0.01)。
宋玉成等［18］对盐酸千金藤素（CH）逆转EAC/ADR细胞多药耐药性的机制研究发现耐药细胞中活性高于敏感细胞 (P0.05)，化疗药ADR可激活耐药细胞的NF-κB 活性，对敏感细胞无影响，其研究显示CH不但可抑制EAC/ADR细胞中NF-κB持续性活性，而且可抑制ADR对NF-κB的激活，体内实验显示荷瘤小鼠EAC/ADR细胞核内NF-κB呈持续性活化状态，ADR作用2h后诱导NF-κB活化，CH与ADR合用2h后，可明显抑制ADR对NF-κB活性的诱导。
2.4 LRP及拓扑异构酶介导的多药耐药肺耐药相关蛋白（LRP）与拓扑异构酶亦是近期研究较多的耐药介导介质。
LRP作用机制是通过降低药物的核质分布比率和通过囊泡、胞吐作用将药物排出细胞［19］。
拓扑异构酶(TopoⅡ)是调控DNA拓扑状态的酶类，据研究发现，TopoⅡ质和量的改变会直接影响与DNA的结合，导致药物诱导产生的裂解复合物形成减少，从而导致耐药。
孙付军等［20］研究发现苦参碱可以逆转小鼠S180肿瘤细胞获得性多药耐药，其研究表明经其诱导后LRP、TOPOⅡ小鼠瘤体中可呈稳定高表达，而给予小鼠100mg/kg苦参碱后的瘤体中两种蛋白的表达率分别降低为（10.76±6.28）%和（8.58±4.1）%，与对照组相比呈现显著性（P0.01），其逆转作用可能与其调控LRP及TopoⅡ的表达有关。
季旭明等［21］对温下方逆转A549/DDP细胞的多药耐药的研究发现A549/DDP细胞MRP呈现高表达，A549/DDP细胞经温下方含药血清组处理24 h后，含药血清组+DDP能明显降低LRP表达，且与对照组比较有显著性差异(P0.05)。
盖晓东等［22］柴胡逆转肝细胞癌多药耐药的研究表明，经柴胡作用后，TopoⅡmRNA升高，揭示其逆转多药耐药作用可能与调控TopoⅡmRNA基因表达有关。
2.5 降低细胞内CA2+浓度Ca2+是细胞内一个重要的调节细胞生长、分泌和传导等机制的信使，自从Tsuruo等初次发现MDR表型的肿瘤细胞内游离Ca2+浓度增高以来，许多实验证明耐药肿瘤细胞中Ca2+浓度高于非耐药肿瘤细胞，又有学者证实钙拮抗剂可逆转细胞对药物的耐药性。
蔡宇等［23］补骨脂素对HL60/HT耐药细胞逆转及对细胞内Ca2+浓度影响研究发现耐药株HL60/HT细胞内Ca2+浓度明显高于敏感株HL60(P0.01),而加用补骨脂素1-20 μmol/L,尤其补骨脂素10和20 μmol/L 两个剂量，Ca2+浓度与作用时间呈现负相关性，该动态结果说明了补骨脂素具有影响耐药细胞HL60/HT内Ca2+浓度趋势。
王金华等［24］用粉防己碱逆转人乳腺癌MCF-7多药耐药细胞的作用显示粉防己碱（Tet）与VCR合用处理耐药细胞，可明显地增加细胞内游离钙的含量，用Tet 20 umol/L+VCR 5 umol/L处理MCF-7耐药细胞12 h，可使细胞内的游离钙比对照组增加2.6倍。
2.6 凋亡相关基因介导的多药耐药Bcl-2家族是细胞凋亡的关键调控物，其中Bcl-2相对分子量为26 000,蛋白水平与肿瘤细胞的MDR相一致，其过表达的肿瘤细胞凋亡受抑制，同时对阿霉素、长春新碱、顺铂等多种化疗药物耐药，其机制可能在于其产物可以稳定细胞生存，抑制多种因素，包括化疗药物诱导的细胞凋亡，从而使细胞产生耐药［25，26］。
艾小红等［27］甲基莲心碱逆转肝癌HepG2/thermotolerance 细胞对阿霉素耐受性的作用发现HepG2/thermotolerance细胞较HepG2细胞高表达Bcl-2蛋白，而甲基莲心碱能够下调HepG2/thermotolerance细胞的Bcl-2表达。
钟陆行等［28］参芪扶正注射液对K562/ADM多药耐药的影响研究显示K562/ADM 细胞Bcl-2基因呈现高表达，经10 μl/ml参芪处理后其表达为68.39±3.89,而正常对照组则高达(93.82±2.32)，由此可见参芪扶正注射液可以明显下调Bcl-2表达率。
