顺铂肾毒性研究进展最新

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水飞蓟素预防顺铂肾毒性而不影响其抗癌活性

水飞蓟素预防顺铂肾毒性而不影响其抗癌活性
卢永科;南海波;仲来福
【期刊名称】《辽宁中医杂志》
【年(卷),期】2000(27)7
【摘要】采用少量多次给大鼠腹腔注射顺铂 (CP) 模型 ,观察经口给予水飞蓟素(SB) 后血尿素氮(BUN) 、一氧化氮 (NO) 含量及丙二醛 (MDA) 形成、超氧化物歧化酶(SOD) 活性等指标的变化。

结果发现,CP使BUN含量升高的同时,可使NO、MDA生成量增多 ;而 SOD活性无变化 ;SB可使 BUN、MDA含量及 NO含量降
至对照组水平 ,同时可使 SOD活性明显升高 ,表明 SB可预防 CP所致的肾损害 ,其机理可能与 SB降低 NO生成量有直接的关系。

另外 ,SB有一定的抗肿瘤作用 ,对CP的抗癌活性无影响。

【总页数】2页(P332-333)
【关键词】水飞蓟素;顺铂;肾毒性;氧化应激;一氧化氮
【作者】卢永科;南海波;仲来福
【作者单位】大连医科大学卫生学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.530.6;R277.520.1
【相关文献】
1.锌对顺铂肾毒性及抗癌作用影响的实验研究 [J], 王春玲;朱旭;王琳
2.抗癌药顺铂对小鼠的耳、肾和肝毒性及其机制的研究 [J], 廖英俊;汤浩;金亚平
3.顺铂免疫脂质体对裸鼠宫颈癌的抗癌活性及其肾毒性实验研究 [J], 张一飞;郭守利;张灵燕
4.顺铂的抗癌活性及毒性 [J], 王强;徐辉碧;詹志兰
5.益气补肾方药对顺铂致大鼠肾毒性及顺铂抗肿瘤活性的影响 [J], 连燕娜;高丽萍因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一氧化氮在顺铂耳、肾毒性中的作用

ｒａｉｎｎｈｅｅｌｏｔｃｔｏｌｅｃｔｏｉｔｏｓｃｌｓｆｈｅｏｎｒｇｒｏｕｐ．Ｃｏｌｉｓ：Ｎｉｒｃｎｃｕｓｏｎｔｉｏｘｄｅｉｍａｅｐａａｎｍｐｔｔｏｌｉｙｂｌｙｉｏｒａｎｒｅｎ
ｏｔｔｉｉｙａｎｐｏｏｘｉｉｙｏｉｐｌｔｎ．ｏｏｘｃｔｄｎｅｈｒｔｃｔｆｃｓａｉ
ＫＥＹｏＲＤＳＷ
ＮｉｉｏｉｅｐａｍａｏｏｙＣｉｐａｉ／ｄｅｓｆｅｔＥａｉｅｓｓｉｔｃｘｄ／ｈｒｃｌｇｒｓｌｔｎａｖｒｅｅｆｃｒｄｓａｅ／ｍｍｕｏｏｙｎｌｇ
损害最为严重。
一
本研究通过建立顺铂中毒的动物模型，用免疫应
组织化学的研究方法观察内耳及肾脏中ｉＮＯＳ表达活
ｓａｎｉｏｉｕｃｂｌｉｒｃｏｄｅｓｎｔｓｎｉｅｉｅｌｄｏｕｅｒｈａｒｃｌｓｏｆｔｏｃｅｎｄｔｅｌｆｔｉｎｇｔｎｄｉｅｎｔｉｘｉｙｈａｅｉｎｎｒｈａｒｃｌｓａｎｔｉｅｌｈｅｃｈｌａａｈｅｃｌｓｏｐｒｉａｏｏｌｅｕｂｕｌｓａｎｓａｏｏｘｍｌｃｎｖｕｔｄｔｅｄｄｉｔｌｃｎｖｏｕｅｄｔｕｌｓｏｈｅｅｅｉｅａｏｕｐｌｔｕｂｅｆｔｘｐｒｍｎｔｌｇｒｗｈｉｅｈｅｅｗａｇａｉｌｔｒｓｎｅｔｖｅ
（ｈｉｘｕｎ５Ｏ０Ｓｉａｈａｇ０Ｏ０）ＱｉａｇＬｕＹａｘｎＬｎｅｌＪＸｉｎｉｎｉｇｕＨｏｇｔａ

大剂量顺铂肾毒性的解救方法

大剂量顺铂肾毒性的解救方法在使用大剂量DDP时，采用水化和利尿是减轻肾毒性的较好方法。

实验证明在给予DDP之前，滴注生理盐水，可使肾毒性降低。

甘露醇和速尿可以加强肾脏排泄，降低DDP在肾小管中的积聚。

甘露醇能是正常组织较快恢复，而速尿无此效应。

水化和利尿方法：1、先给液体1000ml（生理盐水或葡萄糖溶液）+氯化钾15ml；2、20%甘露醇250ml，或DDP前125ml，DDP后再125ml，均为快速静滴，时间少于30，；（有作者在此联用速尿20-40mg，再用甘露醇，速尿用后30，开始用顺铂）；3、大剂量DDP用NS 200-250ml稀释后滴注；4、每日液体总量3000-4000ml。

输液从DDP给药前6h开始，持续至DDP滴注完后6-12h为止，随后连续3日水化；输液中根据尿量每次给予速尿40mg，静脉冲入；5、每输入1000ml液体，给氯化钾15ml，有的加入硫酸镁1g/L。

大剂量DDP 水化医嘱表患者姓名：病案号：体表面积： m 2 第一日年月日医师签名：第二日年月日医师签名：给药医嘱护士签名观察记录N S 250ml Iv gtt 昂丹司琼 8mg iv Iv gtt 1、24h 入量： ml 24h 出量： ml 2、呕吐情况：开始时间：停止时间：呕吐次数：次/天 3、密切注意液体超负荷情况、电解质、尿素氮和肌酐等。

速尿 20mg ivIv gtt NS 500ml Iv gtt第三日年月日医师签名： Iv gtt d 1，d 8； q21d ×4。

30-60，），在顺铂前给药，相应减少第一天液体量。

有作者认为：在化疗前一天即开始水化，给予液体2000ml 则更好。

大剂量顺铂治疗晚期乳腺癌引起肾毒性的护理

也数倍增加，同时其引起的毒性反应也与剂量成正比，特别是肾备，主动配合治疗，避免产生精神性反应。指导其饮水，当天化疗毒性，已成为提高顺铂剂量的主要限制性毒性 … 。因此如何对用药前饮温开水５０—１００ｍ全天饮水量达３００ｍ，００ｌ０ｌ以利于
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植床和实验医学毒志２００６年１弟５卷弟１２月２期
・２７・０９
大剂量顺铂治疗晚期乳腺癌引起肾毒性的护理
陈新莺陈玉叶（田市第一人民医院福建莆莆田３１０）５１０
皮细胞脱落，管腔扩大，现透明管型，中尿素氮及肌酐增高，量，出血防止输液结束后，夜尿较少，引起顺铂积聚，伤肾脏。损
常在第４天内升高，９天恢复，第当肌酐大于２ｇＬ尿素氮大４讨论０ｍ／，于２０ｍ／０ｇＬ时，应停药… 。根据毒性反应分级标准：，０级无任
化疗引起的肾毒性反应进行护理，为重要。本文就２０甚０３年１水化，强药物排泄。加
月至２００５年１２月在我院住院的２例使用大剂量顺铂治疗晚期３２严格给药顺序、药方法。制输液速度４．给控
乳腺癌的护理体会进行总结如下。
竭，无心功能衰竭及肺水肿。
３护理
参考文献
［］孙燕，１周际昌．临床肿瘤内科［．Ｍ］３版．北京，民卫生出版社，人
１８４５ —４１，９７：０９

复合氨基酸缓解顺铂治疗肺癌患者肾毒性临床观察

ｏｅａｙａｎ．ｈＵ（ｌｄｕｅｉｏｅ）ｓＲ（ｅｕｒａｎｅ，Ｃｃａｎｅｌａｎｅ，ＳｕｉｅｔｒｐｏｅＴｅＢＮｂｏｒａｎｔｇｎ，Ｃｈｌｏｒｓｒｍｃｅｔｉ）ｃｒ（ｒｔｉｃｒｃ）ｕＧ（ｒｉｎｅｉｎｅａｎｓｅｉｃａｉ）ｎｐｕｎｏｅｏｙｒｇｎｅｅｍｎｔｅｙａｉｌａｄｆｒｔｉｅｐｉｔ．ｅｕｔｐｃｖｙａｄｕＨ（ｒｅｐｗｒｆｄｏｅ）ｗｒｏｉｒｄｎｃｙｔｉｅｅｍｏｓＲｓｌｉｒｆｇｔｉｈｏｄｍａｆｎｔｌｎｓ
ＷＮＡＧ ‘ ＨＵＳｉｉｎ，Ａａ—ｉ（．ｎｕｒｖｃｌｏｉｌＨｆｉ３０１Ｃｉ；．ａｒＷｒ，ｅ，ｈ—ａＴＮＧＨｉｎ１Ａｈｉｏｉｉｓｔ，ｅ００，ｈｎ２ＣｄｅａｄｔｌｑＰｎａＨｐａｅ２ａｈＦｒｆｌｔｏｉｌｆＡｈｉｄｃｌｎｖｒｔ）ｉｔｆｉｅＨｓｔｎｕｉｉｓｙｓＡａｄｐａｏｉＭｅａＵｅｉ
王峰胡世莲唐海沁，，
（．１安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院，合肥２００；．３０１２安徽医科大学第一附属医院干部病房）
［摘要］目的毒性的疗效。方法
观察９复合氨基酸（．Ａ）９Ａ缓解非小细胞肺癌（ＳＬ患者含顺铂（Ｄ）ＮＣＣ）ＤＰ方案化疗肾６０例肾功能正常的ＮＣＣ化疗患者随机分为治疗组与对照组，态检测血肌酐（Ｃ）ＳＬ动ｓｒ、

顺铂作用机制

顺铂作用机制篇一：抗肿瘤药物顺铂对人肺癌A549细胞生抗肿瘤药物顺铂对人肺癌A549细胞生长的影响[摘要]目的：以体外培养的人肺腺癌A549细胞为研究对象，了解A549细胞不同生长发育时期的特性。

并观察经不同浓度顺铂、不同时间长度处理后，对A549生长的抑制作用，观察这种抑制作用的性质，为顺铂对人肺腺癌的分子生物学治疗提供理论依据。

方法：体外培养A549 细胞，以血球计数板检测不同时期A549细胞生长情况，观察其形态变化，并绘制生长曲线；用呈浓度梯度的顺铂处理人肺癌A549细胞,观察顺铂对A549细胞生长的影响；再用特定浓度的顺铂处理A549细胞不同时间，检测顺铂对A549细胞生长的影响。

结果：正常生长的A549细胞，细胞数目增长最快的时间段为96~108h，倍增时间为27.6小时。

用浓度为1μg/ml、2μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、15μg/ml、20μg/ml的顺铂溶液处理A549细胞48小时后，A549细胞数目从8*10降至2.7*10，用2μg/ml、5μg/ml 的顺铂浓度分别处理A549细胞不同时间，2μg/ml浓度下，抑制率从3.57%上升至24.59%；5μg/ml时，抑制率从8.32%升至42.24%。

结论：顺铂对A549细胞生长的抑制作用随着浓度的升高而变强。

当顺铂浓度为2、5μg/ml时，对肺腺癌细胞A549的抑制最为显著。

随着顺铂处理时间的增长，其对A549细胞生长的抑制率逐步变高。

用5μg/ml 顺铂作用于A549细胞时，作用12h~24h时的抑制最为显著。

[主题词]:人肺癌A549细胞；顺铂；生长抑制 55ABSTRACTObjective: To culture human lung adenocarcinoma cell A549 in vitro, and study growingdevelopment in different growth stage. Investigate the influences on A549 cells at vary Cisplatin concentration and in various time quantum.Methods: In order to culture A549 cells in vitro, use hemocytometer to test growthism of A549 cells at different growth period. Observe its morphological changes and draw growth curve of A549 cells. Use Cisplatin in concentration gradient to stimulate A549 cells, and examine its effect onA549 cells; use Cisplatin to stimulate A549 cells in various time quantum, and investigate its influences.Results: The fastest growing period of A549 cells cultured in normal condition was 96 to 108 hours, and the double time was 27.6 hours. After 48 hours of stimulation of cisplatin at 1~20μg/ml, the amount decreased from8*105/ml to 2.7*105/ml. Use 2μg/ml、5μg/ml cisplatin to stimulate A549 cells in various time quantum, under 2μg/ml, the inhib ition rate rise from 3.57% to 24.59%;5μg/ml, it was from 8.32% to 42.24%.Conclusion:The inhibition rate of A549 cells stimulated by cispltin grew along with the concentration of Cisplatin and reaction time quantum. At 2、5μg/ml, cisplatin’s inhibition is the most markable; At 2、5μg/ml，there’s the most notable impact on A549 cells in 12 to 24 hours.[Key Words] Human Lung Cancer Cell A549; Cisplatin(DDP); Growth inhibition.目录综述 ........................................................................... .. (1)1. 癌症 ........................................................................... .. (1)1.1.1.2. 癌症概述 ........................................................................... ............................. 1 癌症的治疗 ........................................................................... . (2)2. 致癌药物――顺铂简介............................................................................ . (2)2.1．顺铂的发现 ........................................................................... .. (3)2.2．顺铂的作用机制 ........................................................................... .. (3)2.3．顺铂的耐药性 ........................................................................... .. (4)3．肿瘤和细胞周期 ........................................................................... ........................ 4 实验设计 ........................................................................... (6)1．研究目的 ........................................................................... .. (6)2．实验方案设计 ........................................................................... . (6)3．研究意义 ........................................................................... .. (7)4．材料与方法 ........................................................................... (7)4.1．材料 ........................................................................... .. (7)4.2．主要仪器 ........................................................................... .. (7)4.3．主要试剂与耗材 ........................................................................... (7)4.4．主要试剂配制 ........................................................................... .. (9)5．实验步骤 ........................................................................... .. (10)5.1．冻存细胞的复苏 ........................................................................... . (10)5.2．细胞的传代 ........................................................................... . (10)5.3. 细胞的计数 ........................................................................... . (11)5.4. A549细胞生长曲线特征 (11)5.5．用不同浓度顺铂对A549细胞生长的影响 (11)5.6．用顺铂处理不同时间，顺铂对A549细胞生长抑制率的影响 (12)5.7．统计学分析 ........................................................................... (12)6. 实验结果 ........................................................................... .. (12)6.1．人肺腺癌A549细胞生长曲线特征 (12)6.2．不同浓度顺铂对A549细胞生长的影响 (14)6.3．用顺铂处理不同时间，顺铂对A549细胞生长抑制率的影响 (16)7. 讨论 ........................................................................... (18)8. 结果与展望 ........................................................................... ................................ 20 翻译 ........................................................................... .................................................................. 21 参考文献 ........................................................................... ....................................................... 33 致谢 ........................................................................... .................................. 错误！未定义书签。

顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展

顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展顺铂是临床上广泛应用的一线抗癌药物，但顺铂耐药性的产生降低了顺铂的疗效。

顺铂是一种细胞周期非特异性药物，其主要作用靶点是细胞内具有亲核性的蛋白质、DNA和RNA。

顺铂耐药机制是多因素的，其中转运蛋白的异常表达、细胞内解毒作用的增强、DNA修复能力的增加以及细胞凋亡受阻是顺铂耐药的主要机制。

中药在肿瘤治疗中具有独特的优势，中药与顺铂联用能够提高疗效。

该文对顺铂耐药的机制和近年来中药与顺铂联合应用的研究进展进行综述。

标签：顺铂；耐药；联合用药；中药顺铂（cisplatin，DDP）是临床治疗肿瘤的广谱抗癌药，自1978年首次被FDA批准用于治疗膀胱癌和睾丸癌以来，多用于肺癌、卵巢癌、头颈癌等其他实体瘤的治疗[1]。

继第一代铂类药物顺铂之后，相继研发出第二代卡铂和第三代铂类药物奥沙利铂，但顺铂在卵巢癌三期等临床治疗中仍是最主要的药物[2]。

由于顺铂在治疗肿瘤的过程中会出现原发性耐药和获得性耐药，其中获得性耐药的迅速出现是顺铂化疗失败的主要原因[3]。

迄今为止，顺铂进入细胞内的机制仍旧没有完全明确，顺铂在血浆及细胞外结构稳定，由于细胞内的氯离子浓度相对于血浆以及细胞外液偏低，顺铂的氯离子解离后被水分子取代而具有亲电子特性，易与细胞内亲核物质如谷胱甘肽、金属硫蛋白、蛋氨酸、DNA等结合而形成加合物[4]。

顺铂耐药是一个多因素、多基因的复杂过程，有研究发现：中药与顺铂联用能够提高顺铂对肿瘤细胞的增殖毒性作用，诱导细胞凋亡从而提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

1 顺铂耐药机制1.1 顺铂的转运和代谢改变顺铂的理化性质决定了顺铂进入细胞和发挥细胞毒性的方式。

药物代谢的改变能够引起原发耐药和获得性耐药，与顺铂代谢有关的耐药研究较多，包括顺铂的摄取、流出和解毒过程。

很长一段时间内，人们认为顺铂是通过被动扩散进入细胞内，然而研究发现参与细胞铜代谢平衡过程的膜蛋白铜转运蛋白1（copper transporter 1，CTR1）参与顺铂的转运过程。

茶多酚对顺铂所致肾损伤保护作用的实验研究

茶多酚对顺铂所致肾损伤保护作用的实验研究原丽欣;张晓虹;尹龙赞【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2004(007)003【摘要】目的研究茶多酚(TP)对顺铂(DDP)所致肾毒性的保护作用及其机制.方法将小鼠随机分为4组:对照组、DDP组、DDP+低剂量TP组、DDP+高剂量TP组,分别腹腔注射生理盐水、顺铂2 mg/kg,喂饲TP0.5 g/kg,1.0 g/kg,测定血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肾组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量,观察肾脏病理结构的变化.结果DDP组小鼠血清中BUN及Cr值升高,与对照组比较差异有极显著意义(P＜0.01),加入高剂量TP后,BUN及Cr值明显低于DDP组(P＜0.05).给予DDP后,肾组织中SOD、GSH-Px活性降低,MDA含量升高,与对照组比较,差异有显著性(P＜0.05,P＜0.01).喂饲TP后SOD、GSH-Px值有所上升,MDA下降,DDP+低剂量TP组与DDP组比较,SOD、MDA两项指标差异有显著性(P＜0.05),但与对照组比较,3项指标均存在显著差异(P＜0.05);DDP+高剂量TP组SOD、GSH-Px值升高,MDA含量降低较明显,与DDP组比较差异有显著性(P＜0.05,P＜0.01).光镜下肾组织超微结构亦见改善.结论TP在一定程度上可缓解DDP所致的肾损伤,其机制可能与抗氧化功能有关.【总页数】2页(P15-16)【作者】原丽欣;张晓虹;尹龙赞【作者单位】沈阳市第九人民医院,辽宁,沈阳,110024;沈阳军区总医院药剂科,辽宁,沈阳,110016;沈阳市劳动卫生职业病研究所,辽宁,沈阳,110024【正文语种】中文【中图分类】R965【相关文献】1.茶多酚对顺铂所致肾脏损伤的保护作用 [J], 姚林;刘桂香;李清钊2.五加双参片对顺铂所致大鼠肾损伤保护作用的实验研究 [J], 李新田;林昱;朱学莉;杨喜民3.维吾尔药复方待比地力对顺铂所致小鼠肾损伤的保护作用 [J], 舒广文;阿尔斯拉·玉苏甫;邱韵涵;戴晨曦;邓旭坤4.金水宝片对顺铂所致大鼠急性肾损伤的保护作用及机制 [J], 刘学武;周志敏;姜德建;龙利5.茶多酚对顺铂所致肾损伤的作用及其可能机制探讨 [J], 刘桂香;李清钊;姚林;蔚德敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

氨磷汀对顺铂所致大鼠肾毒性的防护作用

，
杜佳新②，小红① 朱
随机将３６只大鼠分成３组，即对照
氨磷
研究氨磷汀对顺铂所致肾损害的防护作用，并探讨其可能机制。方法
组（氯化钠注射液４ｍ１、）顺铂组（．Ｏｇｍ，ｍ）０Ｏ６ｍ／ｌ１和氨磷汀组（．ｇｍ＋．０ｇｎ；ｍ）４０２ｍ／ｌ００６ｍ／￣４１。分别测定体质量、肾脏ｓｇｔｔｅｐｏｃｉｆｃｏｍｆｔｅｏｉｌｉｉｕｅｅｈｏｘｃｙｉＡｂｔｃ］ｂｅｔｏｉｅｔａｈｒｔｔｅｅｅｔｆａｉｓｎｎｃｓａｎ— ｄｃｄｎｐｒｏｉｔｎｒｖｎｉｅｅｖｏｉｐｔｎｔｉ
血清生化指标、蛋白含量及Ｎ乙酰卢一一葡萄糖苷酶、性磷酸酶、－氨酰转肽酶活性，做肾组织病理学检查。结果尿一Ｄ氨基碱ｒ谷并
汀组大鼠体质量较对照组低，但显著高于顺铂组。顺铂组大鼠的血清总蛋白、白蛋白均明显低于对照组，而尿素氮、肌酐均明显高于对照组，氨磷汀组与顺铂组相比有明显改善，更接近正常大鼠。氨磷汀组肾脏脏器系数较顺铂组明显下降，肾脏病理学检查显示氨磷汀可明显改善顺铂引起的肾小球充血、肾小管浊肿及管型的病理改变。结论
［键词］氨磷汀；铂；关顺肾毒性
氨磷汀对顺铂的肾毒性损伤有保护作用。
［中图分类号］Ｒ６９５
［文献标志码］Ａ
［文章编号］１０－９６２１）２１７００８９２（０００－１－３０
［Ｏ］１．９９ｊｉｎ１０－２．０００．８ＤＩ０３６／．ｓ．０８９６２１．２０ｓ９

饮绿茶预防顺铂所致肾毒性的临床观察

两组化疗前后各项指标比较，表１见。
３讨论
３１血、微量蛋白变化及意义．尿生理情况下，中ａ一尿ＭＧ含量极微（２ｇ ≤ ０／ｍ１，由肾小球滤过并在肾小管重吸收。当肾小球）它
小细胞肺癌２５例，小细胞肺癌５非７例。初次化疗３８
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护理学杂志２００６年３月第２１卷第５期（合版）综
・
３５・
・
中医护理・
饮绿茶预防顺铂所致肾毒性的临床观察
田同荣
ＣｉｉｌｓｒａｉｆｒｅｅｅＰｅｅｔｎｏｅａｏｉｔＣｕｅｙＣｓｌｔ／ｌｎｒｎｌｃｅｖｔｎｏｅｎＴａｉｔｒｖｎｉｆｎｌｘｃｙａｓｄｂｉａｉ／ＴＡＮＴｏｇｏｇｎａＯｂｏＧｎｈｏＲＴｉｐｎ摘要：目的探讨饮用绿茶对顺铂化疗致急性肾损害的保护作用方法将８２例应用顺铂化疗的肺癌患者随机分为对照组与观察组各４１例，察组于应用顺铂化疗的同时饮用绿茶１５０ｍｌ，照组饮等量温开水。观察化疗前及化观０／对ｄ
疗后第１５１、１天两组血＆一、、Ｏ２ＭＧ、ａ — 尿ｌＭＧ、Ｂ血ＵＮ、Ｃ值的变化。结果对照组尿ａ — 血ｒｌＭＧ化疗后显著升高，与
化疗前比较，异有显著性意义（差Ｐｄ００，ｄ００）血Ｂ一．１Ｐ．５，２ＭＧ第５１、Ｏ天亦显著高于化疗前（＜００，Ｐ．１Ｐｄ００）观．５；

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［3］张培，吕蒙莹，刘劝，等．中药对铂类抗肿瘤药物的减毒增效作用研究进展〔J〕．药学进展，2013，37( 5) : 207-214．
二、顺铂-肾毒性的危险因素
患者因素：
高龄低功能状态营养不良脱水铬共病、糖尿病、肝功能障碍并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨）电解质紊乱（低镁）过度抽烟
顺铂药物相关因素：
高剂量的使用（超过50mg/m2）用药频率累积剂量水化与顺铂使用的管理
顺铂肾损伤临床表现：二、顺铂-肾毒性表现
三、顺铂肾毒性损伤机制（7）
其他（1）转化生长因子-β (TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF) 、IL-α、β 等概念的提出, 顺铂肾毒性发病机制得到了更进一步的解释。（2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤。（3）可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关。
（1）周栋, 孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志, 2004, 5(10):617-618. （2） TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatininducedinhibition ofreceptormediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInternational,2002, 62(5):1707-1717.
三、顺铂肾毒性损伤机制（6）
与氧化应激机制有关 (1)顺铂可引起血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶的减少，丙二醛的增高。 (2)顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化〔J〕．中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395．石凡华，梁瑞兰，高慧英，等．顺铂剂量与肾功能损伤相关性的实验观察〔J〕．潍坊医学院学报，2005，27( 4) : 262-263
三、顺铂肾毒性损伤机制（1）
顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积（1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高，在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。（2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管再分泌和再吸收。（3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极限仍能进入细胞。
。
（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromising its anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495. [2] Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174. [3] dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.
三、顺铂肾毒性损伤机制（5）
顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤（1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。（2）线粒体的损伤可使氧化呼吸链功能受损, 引起活性氧 (ROS) 生成量进一步增加和积聚, 从而进一步引起线粒体的氧化损伤, 形成恶性循环。
四、顺铂肾毒性防护（4）
应用抗氧化剂减小肾毒性
•常用的抗氧化剂有维生素A、C、E，谷胱甘肽等。 •甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，也可减轻顺铂的肾毒性。 •铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用
曾健，劳山．顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展〔J〕．中国实用医药，2008，3( 10) : 194-195．
四、顺铂肾毒性防护（2）
通过水化处理减小肾毒性（1）给药前应充分水化，一般化疗的第1天和第2天每天补给液体3 000 ～ 4 000 ml, 第3天2 000 ～ 3 000 ml。可以酌情加入速尿或用甘露醇。水化可以降低药物在肾小管中蓄积。（2）将顺铂溶于高渗NaCl 中静脉滴注，高氯液体能增加顺铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解,减少肾毒性。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡细胞死亡
细胞凋亡
坏死
低浓度的顺铂（8 μmol/L）则引起凋亡。
高浓度的顺铂（800 μmol/L）引起肾小管上皮细胞坏死。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡
线粒体介导的内源性途径死亡受体介导的外源性途径
内质网应激途径。
Pabla N，Dong Z． Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies 〔J〕． Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007．
急性肾功能损伤低镁血症 Fanconi-综合症远端肾小管酸中毒
两个阶段 a.早期阶段（24至48小时）可自行消失。通过血管加压素和阿司匹林预防。 b.第二阶段（72至96小时）肾小球滤过率下降，与肾髓质的紧张性有关。
血栓性微血管病顺铂诱导的葡萄糖耐受不良
三、顺铂肾毒性损伤机制
损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能衰竭部位：肾小球、肾小管特别是近曲小管和集合管是顺铂肾损伤的主要靶位；
三、顺铂肾毒性损伤机制（4）
顺铂对离子转运蛋白的影响（1）顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产物排泄障碍。（2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。（3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡, ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并可损伤其它细胞器的功能。
三、顺铂肾毒性损伤机制
死亡受体途径
内质网途径
线粒体途径
炎症反应
细胞凋亡
四、顺铂肾毒性防护（1）
肾毒性指标检测
（1）以血肌酐、尿素氮等作为顺铂肾毒性的监测指标。由于肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60% ～70%已受损害。（2）早期检测指标：尿中的趋化因子（CC 基序）配体2（单核细胞趋化蛋白1）、组织KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可作为损伤标记物用于顺铂引起的肾毒性的早期检测。
四、顺铂肾毒性防护（3）
应用拮抗剂减小肾毒性
•硫代硫酸钠( Sodium Thiosulfate)是一种竞争性抑制剂，是临床上经常使用的一种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价结合，进而抑制顺铂的毒性，但它同时会抑制顺铂的抗癌活性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠静脉推注的方法。
顺铂肾毒性研究进展
查阅文献:胡小凤李云茜整理资料：杨芳刘秋燕 PPT制作：程瑞杨灿汇报者：李侠 2017-04-17
内容
1.全球肿瘤一般现状 2.顺铂简介
3.顺铂肾毒性损伤机制
4.顺铂肾毒性损伤的防护 5.小结及展望
一、肿瘤现状
数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。
1
二、顺铂-优缺点
1
顺铂抗癌药物的优点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高； • 〖2〗毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; 临床顺铂化疗肾损害 • 〖3〗与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱 . 发生率为25% ～
35%
2
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。 • 〖2〗水溶性小，在体内不易代谢； • 〖3〗易产生耐药性； • 〖4〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等; • 〖5〗须注射给药。
一、肿瘤现状(综合治疗)
外科手术化学药物治疗放射治疗
生物治疗
综合治疗
介入治疗
物理治疗
中医中药治疗
支持对症治疗
二、顺铂-一般特点
顺铂属于细胞周期非特异性药。 2 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 3 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP~DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 4 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。
（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology, 2013, 85:570-82. [2] Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062.