中医药抗顺铂肾毒性的研究进展

顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展作者：曾健劳山来源：《中国实用医药》2008年第10期顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药，容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。

尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢，其肾毒性作用尤为突出。

统计显示[1]，临床顺铂化疗肾损害发生率为25%~35%，如何降低其肾毒性，是目前急需解决的课题。

1 顺铂肾毒性机制顺铂在高氯环境下活性低，但当其进入低氯的细胞内液后活性增高，很快发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，受DNA静电引力的作用，向细胞核迁移，形成 cis-［Pt(NH3)2］2/DNA加合物。

加合作用改变了DNA正常复制模版的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。

顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。

研究表明，氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。

顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)减少，丙二醛(MDA)的增高[3]。

顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基，自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:①膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制；②蛋白质功能抑制；③破坏核酸及染色体。

顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。

除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤，可引发Ca2+内流的增加外，调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。

研究显示给予大鼠顺铂染毒后，可以引起肾脏ER钙泵的活性增加，这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记，还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。

钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化，引起细胞的代谢混乱。

NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。

在体内NO是L-精氨酸(L-Arg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NOS)催化下生成的。

NO在ARF中是一种具有双重作用的细胞因子，NO可以舒张血管改善微循环，从而保护肾功能。

顺铂致急性肾损伤的研究进展孟晓燕【摘要】顺铂为临床上广泛应用治疗多种实体肿瘤的化疗药物,但在正常组织器官中的不良反应,尤其是肾毒性限制了其临床应用.应用顺铂治疗后,大约1/3的患者可出现肾功能异常,甚至急性肾损伤.近年关于顺铂不良反应的研究聚焦于顺铂肾毒性的发生机制,尤其是在引起肾小管上皮细胞死亡、炎性反应的信号转导通路方面.最近自噬也被证实参与顺铂导致地细胞损伤,虽然已发现一些预防顺铂肾毒性的方法,但大多数保护方法均较局限,因此,更好地理解顺铂肾毒性作用机制,对于顺铂肾毒性防治将具有十分重要意义.该文就顺铂致急性肾损伤作用机制研究进展作一综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)021【总页数】3页(P3949-3951)【关键词】顺铂;肾毒性;急性肾损伤【作者】孟晓燕【作者单位】广西医科大学第四附属医院肾内科,广西柳州545005【正文语种】中文【中图分类】R969.320世纪70年代以来，顺铂已被临床广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺癌等，是治疗实体肿瘤最有效和常用的药物之一，但在正常组织中的严重不良反应常限制其临床应用，顺铂不良反应有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性[1-2]，其中肾毒性最常见，顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭[1,3-4]，其剂量相关的肾毒性大大限制了临床应用。

目前顺铂致肾损伤机制仍未完全明确，近年研究发现炎症介质、坏死、凋亡、氧化应激、自噬等均可能为顺铂致急性肾损伤原因，该文就顺铂致急性肾损伤作用机制的研究进展予以综述。

1 炎性介质Deng等[5]发现抗炎因子白细胞介素10可减轻顺铂导致的肾组织损伤及肾小管上皮细胞的死亡，由此提出在顺铂肾毒性中，有大量促炎性反应细胞因子及趋化因子参与。

顺铂触发的炎性反应可引起肾组织损伤及功能障碍，出现急性肾损伤[6]。

顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展顺铂是临床上广泛应用的一线抗癌药物，但顺铂耐药性的产生降低了顺铂的疗效。

顺铂是一种细胞周期非特异性药物，其主要作用靶点是细胞内具有亲核性的蛋白质、DNA和RNA。

顺铂耐药机制是多因素的，其中转运蛋白的异常表达、细胞内解毒作用的增强、DNA修复能力的增加以及细胞凋亡受阻是顺铂耐药的主要机制。

中药在肿瘤治疗中具有独特的优势，中药与顺铂联用能够提高疗效。

该文对顺铂耐药的机制和近年来中药与顺铂联合应用的研究进展进行综述。

标签：顺铂；耐药；联合用药；中药顺铂（cisplatin，DDP）是临床治疗肿瘤的广谱抗癌药，自1978年首次被FDA批准用于治疗膀胱癌和睾丸癌以来，多用于肺癌、卵巢癌、头颈癌等其他实体瘤的治疗[1]。

继第一代铂类药物顺铂之后，相继研发出第二代卡铂和第三代铂类药物奥沙利铂，但顺铂在卵巢癌三期等临床治疗中仍是最主要的药物[2]。

由于顺铂在治疗肿瘤的过程中会出现原发性耐药和获得性耐药，其中获得性耐药的迅速出现是顺铂化疗失败的主要原因[3]。

迄今为止，顺铂进入细胞内的机制仍旧没有完全明确，顺铂在血浆及细胞外结构稳定，由于细胞内的氯离子浓度相对于血浆以及细胞外液偏低，顺铂的氯离子解离后被水分子取代而具有亲电子特性，易与细胞内亲核物质如谷胱甘肽、金属硫蛋白、蛋氨酸、DNA等结合而形成加合物[4]。

顺铂耐药是一个多因素、多基因的复杂过程，有研究发现：中药与顺铂联用能够提高顺铂对肿瘤细胞的增殖毒性作用，诱导细胞凋亡从而提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

1 顺铂耐药机制1.1 顺铂的转运和代谢改变顺铂的理化性质决定了顺铂进入细胞和发挥细胞毒性的方式。

药物代谢的改变能够引起原发耐药和获得性耐药，与顺铂代谢有关的耐药研究较多，包括顺铂的摄取、流出和解毒过程。

很长一段时间内，人们认为顺铂是通过被动扩散进入细胞内，然而研究发现参与细胞铜代谢平衡过程的膜蛋白铜转运蛋白1（copper transporter 1，CTR1）参与顺铂的转运过程。

顺铂致肾损伤中炎症介质作用机制的研究进展张启龙;聂克【摘要】炎症介质可以通过介导氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、线粒体功能障碍等多种作用机制在顺铂致肾损伤的过程发挥重要作用,其中主要的炎症介质有血管活性胺、前列腺素、溶酶体成分、细胞因子、一氧化氮、神经肽、激肽、补体等.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)011【总页数】3页(P90-92)【关键词】顺铂;肾损伤;炎症介质【作者】张启龙;聂克【作者单位】山东中医药大学,济南250355;山东中医药大学,济南250355【正文语种】中文【中图分类】R453·综述·顺铂是目前临床上最常用的一线化疗药物，其抗肿瘤机制是抑制肿瘤细胞DNA的合成、转录，损伤细胞膜的正常结构，但是它在杀死肿瘤细胞的同时对人体正常组织细胞有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、过敏反应等。

其中以肾毒性最为常见和严重，临床上约有三分之一的患者在接受化疗后出现不同程度的肾损伤。

顺铂的肾毒性成为限制其临床用药剂量的最主要原因。

顺铂导致的肾损伤与氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、线粒体功能障碍等多种机制有关[1]。

炎症介质是炎症过程中产生的并介导炎症反应的化学物质，根据产生炎症介质位置的不同将其分为组织源性与血浆源性。

多种炎症介质在肾损伤的发生机制中起重要作用。

现就顺铂致肾损伤中炎症介质的作用机制研究进展进行综述。

1.1 血管活性胺类5-羟色胺(5-HT)是一种常见的血管活性胺，它能刺激血管的收缩，增加血管壁的通透性，而多巴胺(DA)在低浓度的情况下对血管有舒张作用。

实验[2]表明，5-HT与DA含量的动态平衡可以调节肾脏血管的压力，顺铂可以刺激胃肠道嗜铬细胞释放5-HT，大幅升高血液中5-HT的含量，破坏5-HT与DA之间的动态平衡，导致肾脏血压升高，入球小动脉血管收缩，肾血流量减少，肾小球损伤。

应用5-HT2A拮抗剂，如沙格雷酯可以有效降低肾脏的血压，改善肾脏慢性缺血，同时可以很好地抑制肾成纤维细胞纤维化，缓解肾损伤[3]。

顺铂联合中药活性成分抗肿瘤作用机制研究进展
张尚龙;连小龙;张楠;叶礼巧;杨必乾;殷亭湄;付晓艳;马趣环;邓毅
【期刊名称】《联勤军事医学》
【年(卷),期】2024(38)3
【摘要】恶性肿瘤由于其不断上升的发病率和死亡率已成为世界范围的主要死亡
原因,严重威胁人们的身体健康。

肿瘤治疗常采用手术切除、化疗及放疗等方式,主
要以化疗为主,化疗药物顺铂常用于治疗卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多种实体癌,然而
顺铂在抗肿瘤的同时也会产生肝毒性、肾毒性等毒副作用,限制其临床应用^([1-2])。

近年来,中药因其多组分、多途径、多靶点的综合作用而被研究人员广泛用于与其
它药物联用发挥增效减毒作用,且部分中药具有抗肿瘤作用,故中医药辅助化疗药物
抗肿瘤的研究成为当前的热点。

本文对顺铂的抗肿瘤作用及近10年来顺铂联合中药活性成分抗肿瘤的研究进展进行概述,以期为抗肿瘤药物的联合应用提供依据。

【总页数】5页(P263-267)
【作者】张尚龙;连小龙;张楠;叶礼巧;杨必乾;殷亭湄;付晓艳;马趣环;邓毅
【作者单位】甘肃中医药大学药学院;甘肃省中药药理与毒理学重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R273
【相关文献】
1.中药重楼活性成分抗肿瘤的作用机制
2.中药补骨脂抗肿瘤活性成分及作用机制的研究进展
3.中药活性成分单用及联合化疗药物抗肿瘤研究进展
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中药引起肾毒性的研究分析摘要】目的：探讨合理用药对于中药肾毒性的预防作用。

方法：选取2011年1月—2012年12月在我院肿瘤科接受高剂量DDP(80-120mg/m2)为主要治疗方案的恶性肿瘤患者40例和在我院治疗马兜铃酸肾病患者40例，并分别将其为黄芪治疗组和马铃兜酸肾病组，分析观察每组的不同中药对患者肾毒性的影响。

结果：黄芪治疗组患者治疗后较治疗前生化指标均稍下，治疗后血Cr、尿NAG较优；马铃兜酸肾病组患者酸肾病病理以中-重度小管间质性肾炎为主, 多见灶性或广泛的纤维化, 少见炎细胞浸润。

结论：由黄芪、茯苓、白术、桂枝、猪苓等中药治疗顺铂肾毒性具有减轻的作用；长期服用含马兜铃可引起肾疾病。

【关键词】黄芪马铃兜肾毒性影响【中图分类号】R285 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）11-0341-021.资料和方法1.1一般资料（1）黄芪治疗组：男性18例，女性22例，平均年龄为26-70岁之间，卡氏分级标准为60—80，中位数为70。

（2）马铃兜酸肾病组：男性26例，女性14例，平均年龄为30—76岁之间，其中行肾活检病理证实者6例。

1.2方法（1）黄芪治疗组：①中药复方：由黄芪、白术、茯苓、泽泻等中药组成，水煎服。

②黄芪治疗组患者开始服用中药，每日服用一剂，连服5d，顺铂剂量为60mg—120mg/次，静脉点滴时不水化脱水，静脉点滴液体为1000ml，患者在治疗过程中不用氨基糖贰类及先锋霉素类抗生素。

（2）马铃兜酸肾病组：①临床观察：详细记录和了解患者的基础病情和服药情况、马兜铃中药使用的种类及其剂量、服用的疗程以及患者发病时间、AAN首发的症状、肾脏B超结果、肾功能情况等。

慢性肾功能衰歇指的是肾功能减退，SCr持续升高≥133 μmol/L，B超检查显示肾脏缩小或肾实质回声增强；终末期肾功能衰歇指的是Cr > 530.4 μmol/L, 双肾萎缩或持续行血液净化治疗。

顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展曾健劳山顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药,容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。

尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢,其肾毒性作用尤为突出。

统计显示[1],临床顺铂化疗肾损害发生率为25%~35%,如何降低其肾毒性,是目前急需解决的课题。

1顺铂肾毒性机制顺铂在高氯环境下活性低,但当其进入低氯的细胞内液后活性增高,很快发生水合解离,生成带正电荷的水合配离子,受DNA静电引力的作用,向细胞核迁移,形成c i s-[P t (NH3)2]2/DNA加合物。

加合作用改变了DNA正常复制模版的功能,引起DNA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。

顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。

研究表明,氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。

顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-Px)减少,丙二醛(M DA)的增高[3]。

顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基,自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:¹膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制;º蛋白质功能抑制;»破坏核酸及染色体。

顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。

除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤,可引发Ca2+内流的增加外,调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。

研究显示给予大鼠顺铂染毒后,可以引起肾脏ER钙泵的活性增加,这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记,还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。

钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化,引起细胞的代谢混乱。

NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。

在体内NO是L-精氨酸(L-A rg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NO S)催化下生成的。

NO在AR F中是一种具有双重作用的细胞因子,NO可以舒张血管改善微循环,从而保护肾功能。