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先天性鱼鳞病基因遗传学研究进展

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皮肤性病诊疗学杂志　２０１３年１２月　第２０卷第６期　

先天性鱼鳞病基因遗传学研究进展　

唐心－－￣丁，ｔ　，　赵恬　，　张芳　，　罗权　，　张锡宝　

（１．广东医学院，广东　湛江５２４０００；２．广州市皮肤病防治所，广东广州Ｉ　５１００９５）　４４７　

・综述・　

［摘要］　鱼鳞病是一种以皮肤干燥、脱屑为主的遗传性皮肤病，可伴有系统损害而出现相应的综合征，　

其发病机理为基因突变。随着研究的深人，部分鱼鳞病基因已经被确定，甚至被用于产前诊断，有些还　

在研究中。为更好的了解各种鱼鳞病致病基因的分布，提供有效的产前诊断和遗传学咨询，本文就已　发现的各种鱼鳞病的致病基因做一综述。　

［关键词］鱼鳞病；基因；遗传学　

［中图分类号］　Ｒ７５８．５　２　［文献标志码］　Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—８４６８．２０１３．０６．０２５　

遗传性鱼鳞病是一种与遗传缺陷有关的，以全身皮肤　

干燥、鳞屑为主的角化障碍性皮肤病，并有一定的遗传异　

质性。按遗传机制、临床表现、组织病理大致可分为四类，　

第一类：常染色体半显性遗传鱼鳞病（寻常型鱼鳞病），第　

二类：ｘ性联隐性鱼鳞病；第三类：常染色体隐性鱼鳞病　

（先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病和板层状鱼鳞病）；第　四类：常染色体显性鱼鳞病（表皮松解性角化过度型鱼鳞　

病）。除此之外，临床上还可见到一些其它特殊类型的鱼　

鳞病，如火棉胶婴儿、丑胎、豪猪状鱼鳞病、Ｓｉｅｍｅｎｓ大疱性　

鱼鳞病、迂回线性鱼鳞病及各种鱼鳞病相关综合征。随着　

科学的发展和研究的深入，部分鱼鳞病致病基因已经被确　定，甚至被用于产前诊断，有些还在研究中。为更好的了　

解各种鱼鳞病致病基因的分布，提供有效的产前诊断和遗　

传学咨询，本文就已发现的各种鱼鳞病的致病基因做一　

综述。　

１　常染色体半显性遗传鱼鳞病　

寻常型鱼鳞病（ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ，ＩＶ）是一种常染色　

体半显性遗传鱼鳞病，也是临床上最常见、症状最轻的一　

种鱼鳞病，它受生活环境、空气湿度等各种条件的影响，个　体差异较大，症状往往不同，且属于半显性遗传。半显性　

遗传指，如果患者含有致病基因纯合子（ＡＡ型，Ａ代表致　

病基因），则临床症状相对较重，如果携带致病基因杂合子　

（Ａａ，ａ代表非致病基因），则临床症状相对较轻，甚至接近　正常皮肤，有时仅见胫前鳞屑，若生活在潮湿的环境中，可　

能没有任何临床表现。因此，寻常型鱼鳞病的症状与两个　

基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：８１０７１２８６）；广东省　自然科学基金（编号：￥２０１１０４０００５９５２）；广州市科技计划项目（编号：　２０１３０００００１８８）；广州市卫生局重点项目（编号：２０１１０２Ａ２１２０１６）　通信作者：张锡宝，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｘｉｂａｏ＠１２６．ｅｏｍ　因素有关，一是等位基因的类型（Ａａ或者Ａａ），另一个是　

生活环境，其中空气湿度占主要。　

早在２０年前，就有证据表明丝聚蛋白（ｆｉｌａｇｇｒｉｎ，ＦＬＧ）　在寻常型鱼鳞病的发病中起重要作用　。有研究发现寻　

常型鱼鳞病患者的丝聚蛋白原、丝聚蛋白减少或缺　如　－３］。２００３年，Ｚｈｏｎｇ等　研究了２个中国寻常型鱼鳞　

病家系，将其致病基因定位于ｌｑ２２上。２００７年，Ｌｉｕ等　也研究了２个中国寻常型鱼鳞病家系，将其致病基因定位　

在１０ｑ２２．３－ｑ２４．２。Ｓｍｉｔｈ等　研究了７个分别来自爱尔　兰、苏格兰和美国的寻常型鱼鳞病家系，发现１号染色体　

上的ＦＬＧ基因突变（Ｐ．Ｒ５０１Ｘ和ｃ．２２８２ｄｅ１４）可以导致寻　

常型鱼鳞病的发生，从而首次克隆了寻常型鱼鳞病的致病　

基因，进一步研究证实ＦＬＧ基因突变可导致半显性性状　发生，即杂合突变症状较轻或无症状显现，纯合突变或复　

合杂合突变则症状相对较重。Ｓａｎｄｉｌａｎｄｓ　Ａ　、Ｇｒｕｂｅｒ　Ｒ［　、Ｈａｍａｄａ　Ｔ＿ｌ０＿、Ｎｏｍｕｒａ　Ｔ［“　、Ｃｈｅｎ　Ｈ　等又相继报　道了ＦＬＧ基因突变导致寻常型鱼鳞病。从目前的研究来　

看，寻常型鱼鳞病的致病基因主要与ｌ号染色体和ｌ０号　染色体有关，１号染色体上已经发现了ＦＬＧ基因，ｌ０号染　

色体上还没有完全明确。ＦＬＧ基因是目前与寻常型鱼鳞　

病有关的唯一一个明确的基因，目前ＦＬＧ基因突变的类　

型已经报道超过２０余种。　

２　ｘ性联隐性遗传鱼鳞病　

ｘ性联隐性鱼鳞病（Ｘ—ｌｉｎｋｅｄ　ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ，ＸＬＩ）是一种　

与ｘ染色体连锁的隐性遗传鱼鳞病，其致病基因位于ｘ　

染色体上，因此患病者大都为男性，其发病率在１／６　０００～　１／２　０００，女性患者罕见，通常一家族中只有男性患病，女　

性为正常或携带者，且不分种族和地域差异　。偶见女　

性携带者轻微的临床表现，表现为胫前皮肤干燥脱屑、角　

膜后壁和后弹力层点状混浊，

但不影响视力。角膜混浊和　隐睾是男性特征性的伴发症ｕ　”Ｊ。　

１９７８年Ｗｅｂｓｔｅｒ　Ｄ等　首先阐述了ＸＬＩ与ＳＴＳ基因　

（类固醇硫酸酯酶基因）有关。１９８１年，Ｍｕｌｌｅｒ等　首次　

将ＳＴＳ基因定位于Ｘｐ２２．３位置，全长１４６　ｋｂ，含有１０个　外显子。Ｓａｅｋｉ　Ｈ等　对１１例ＸＬＩ患者进行了研究，发现　

１０例患者都存在ＤＸＳｌ１３９到ＤＸＦ２２Ｓ１片段的缺失。Ａｖｉ—　

ｒａｍ．Ｇｏｌｄｒｉｎｇ　Ａ等　对２０例ｘ性联鱼鳞病进行了研究　

（来自印度、伊拉克、利比亚等国家）结果都为ＳＴＳ基因的　

缺失。Ｊｉｍｅｎｅｚ等　对８０例墨西哥ＸＬＩ患者进行分子遗　传检测，结果也是ＳＴＳ基因的完全缺失。大量的研究表　

明，９０％以上的患者都是ＳＴＳ基因的完全缺失。完全缺失　

还可累及ＳＴＳ基因两侧的侧翼序列，总长约２．５　Ｍｂ，少数　

病人是部分缺失或点突变。无论是完全缺失、部分缺失还　

是点突变，结果发现他们在临床上的表现没有太大的区　别，除非缺失累计到邻近基因，出现相应的综合征表现，如　

性腺机能不良、身材矮小、智力低下、孤独症等　”　。ＳＴＳ　

类固醇硫酸酯酶是一种广泛分布于哺乳动物组织中的一　

种微粒体酶，ＳＴＳ基因的缺失导致角质层的类固醇硫酸酯　

酶缺失，而它可以水解胆固醇硫酸盐，因此皮肤中的胆固　醇硫酸盐增多，大量胆固醇硫酸盐的堆积会改变皮肤角质　

层的物理特性，导致角质细胞黏附过久，大量聚集不易脱　

落，就形成了我们肉眼所见的鳞屑。　

３　常染色体隐性遗传鱼鳞病　

常染色体隐性遗传鱼鳞病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ　ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ　ｉｃｈｔｈｙ—　

ｏｓｉｓ，ＡＲＣＩ）主要是指临床表现相对较轻的先天性非大疱　

型鱼鳞病样红皮病（ｎｏｎｂｕｌｌｏｕｓ　ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｆｏｒｍ　

ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍａ，ＮＣＩＥ）和临床表现相对较重的板层状鱼鳞病　

（１ａｍｅｌｌａｒ　ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ，ＬＩ）以及处于这两者之间的不典型型，　

因此统称为常染色体隐性鱼鳞病。这两组疾病在致病基　因、临床表现等方面有许多相似之处，如大部分都为　

ＴＧＭ１突变、全身厚层鳞屑、出生为火棉胶婴儿等。　

１９９４年Ｒｕｓｓｅｌｌ等　首次将ＩＪＩ的致病基因定位在１４　

号染色体上。１９９５年Ｈｕｂｅｒ　Ｍ等　在１４号染色体上首　次发现了该病的致病基因即ＴＧＭ１基因（转谷氨酰胺酶１　

基因）。这是最早发现的与ＡＲＣＩ有关的基因。后来学者　

陆续报道ＴＧＭ１基因与ＡＲＣＩ发病有关。国内曹先伟　

在２００８年报道了两个家系的ｕ患者都与ＴＧＭ１基因突变　

有关。２００９年，国外学者Ｒｏｄｒｉｎｇｕｅｚ—Ｐａｚｏｓ　Ｌ　也发现一　

例ＬＩ患者系ＴＧＭ１突变。２０１３年，Ｌｏｕｈｉｃｈｉ　Ｎ等　在突　

尼斯人中发现ＴＧＭ１位点突变也导致ｕ的发生。由此可　

见，ＴＧＭ１基因为本病主要的易感基因，近１／３的ＡＲＣＩ患　者系由ＴＧＭ１突变引起。除此之外，还发现其它基因也与　

该病有关。ＡＬＯＸ１２Ｂ基因和ＡＬＯＸＥ３基因分别编码１２一　

脂氧合酶和３一脂氧合酶，均在表皮脂质代谢中发挥重要作　

用。Ｊｏｂａｒｄ和Ｋｒｉｅｑ　等分别将其定位于１７ｐｔｅｒｒｐ１３．１和　Ｊ　Ｄｉａｇｎ　Ｔｈｅｒ　Ｄｅｒｍａｔｏ—Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，Ｄｅｃ．２０１３．Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．６　

１７ｐ１３．１上，突变可以是错义突变、点突变或单个碱基缺　

失引起的移码突变。Ｅｃｋｌ等　通过对ｌ７个家系进行研　

究，发现ＡＬＯＸＥ３有１１种不同的点突变，ＡＬＯＸ１２Ｂ有５　

种不同的点突变，这些突变都使酶活性丧失，进一步证明　

ＡＬＯＸ１２Ｂ基因和ＡＬＯＸＥ３基因是ＡＲＣＩ的致病基因，更为　

有趣的是，在ＮＣＩＥ患者中更多见于ＡＬＯＸ１２Ｂ和ＡＬＯＸＥ３　

基因突变，而在典型的ＬＩ患者中，更多见于ＴＧＭ１基因突　

变。ＡＢＣＡ１２基因突变可以导致丑胎，并且是丑胎的主要　

基因，进来年研究发现也可以导致ＮＣＩＥ　。ＡＢＣＡ１２为　板层颗粒膜上的蛋白质，负责将脂质及内源性抗菌肽运送　

到细胞间隙中，形成脂质屏障，维持正常的脱屑和皮肤结　

构。ＡＢＣＡ１２基因突变可能通过脂质发挥作用，导致ＡＲ—　

ＣＩ的发生。　

其它与ＡＲＣＩ有关的致病基因有：位于１９ｐ１２一ｑ１２上　

的ＦＩＡ３９５０１基因，编码细胞色素酶Ｐ４５０ＣＹＰ４Ｆ２的同系　

物，位于５ｑ３３上的Ｉｃｈｔｈｙｉｎ基因以及最新发现的位于　

１９ｐ１３．２－ｐ１３．】和２ｐｌ　１．２－ｑ１３上可能与ＡＲＣＩ有关的未知　

基因，目前都在研究中。　

４常染色体显性遗传鱼鳞病　

常染色体显性遗传鱼鳞病主要是指表皮松解性角化　

过度型鱼鳞病（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＥＨＫ），过去也　

称先天性大疱性鱼鳞病样红皮病（ｂｕｌｌｏｕｓ　ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｉｃｈ—　

ｔｈｙｏｓｉｆｏｒｍ　ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍａ，ＢＣＩＥ），连锁分析及转基因动物都　

已证实是位于１２号染色体上的角蛋白１基因（ＫＲＴ１）或　

者位于１７号染色体上的角蛋白１０基因（ＫＲＴ１０）突变所　

致，外显率１００％。突变大多在ＫＲＴ１和ＫＲＴ１０基因１Ａ　

和１Ｂ区的Ａ螺旋末端序列，这一段为相对保守区，在维　

持细胞的完整性上起重要作用。目前认为突变的热点区　

域为１Ａ中的Ｈ１和ＨＩＰ、Ｌ１２和２Ｂ中的ＨＴＰ。常见的突　

变位点是ＫＲＴ１基因的第４２２６位Ｃ—Ａ，导致４７７位密码　

子氨基酸由谷氨酸一赖氨酸，即Ｅ４７７Ｋ；Ｋ１０基因的第　２１４０位Ｇ—Ａ，导致１５６位密码子由精氨酸一组氨酸，即　

Ｒ１５６Ｈ，且突变的种类不一样，替代的氨基酸不一样，临床　

表现会有所差异，通常替代的氨基酸相差越远，症状越重。　

尽管存在种族差异，但多数学者认为Ｋ１０的第１５６位密码　

子精氨酸的突变对中间丝的聚集是致命的，使ＫＲＴ１／　

ＫＲＴ１０不能形成正常的异二聚体，导致严重的ＥｔｔＫ。也　有学者根据手足是否受累，将ＥＨＫ分为手足受累型（Ｐｓ）　

和手足非受累型（ＮＰＳ），进一步研究发现Ｐｓ型主要是Ｋ１　突变，而ＮＰＳ型主要是Ｋ１０突变，为何出现这一现象尚需　

进一步研究。　

５特殊类型鱼鳞病　

５．１　Ｓｉｅｍｅｎｓ大疱性鱼鳞病　

Ｓｉｅｍｅｎｓ大疱性鱼鳞病（ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ　ｂｕｌｌｏｓａ　ｏｆ　ｓｉｅｍｅｎｓ，

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新生儿先天性鱼鳞病的护理进展

新生儿先天性鱼鳞病的护理进展

新生儿先天性鱼鳞病的护理进展

Nursingprogressonneonatalcongenitalichthyosis

胡晨红HuChenhong(People’sHospitalofNingguoCity,AnhuiProvince,Anhui243300China)

摘要:综述先天性鱼鳞病的护理新动

态,指出新生儿先天性鱼鳞病的护理

虽然取得了新进展,但由于尚无根治

方法,目前仍以促进愈合、防治感染和

营养供应等治疗护理方法为主;今后

的研究方向可能将从如何更好促进皮

肤愈合、减轻患儿疼痛入手,同时注重

提高防治水平。

关键词:先天性鱼鳞病;新生儿;护理Abstract Itreviewednursingnewdynamiconcongenitalichthyosis.It

pointedoutthatnewprogressonnursingcareofcongenitalichthyosispa-

tientshadbeengot,buttherewasnoradicalcure,andthenursingmethods

forpromotinghealing,infectionpreventionandnutrientsupplywasthe

main;futureresearchdirectionsmaystartfromhowtobetterpromoteskin

healingandreducepaininchildren,whilefocusingonimprovingprevention

andtreatment.

Keywords congenitalichthyosis;newborn;nursing

中图分类号:R473.75 文献标识码:A doi:10.3969/j.issn.16744748.2014.05.004 文章编号:16744748(2014)05039202 先天性鱼鳞病是一组常染色体遗传性皮肤脱屑性疾病。

医学生物学---遗传学部分案例

医学生物学---遗传学部分案例

医学生物学---遗传学部分案例

1. 家族性多发性结肠息肉（familial polyposis coli）

是染色体显性遗传疾病，为单一基因的多方面表现。1905年由Gardner报道结肠息肉病并家族性骨瘤、软组织瘤和结肠癌者机会较多，其后于1958年Smith提出结肠息肉、软组织肿瘤和骨瘤三联征为Gardner综合征。结肠息肉均为腺瘤性息肉，癌变率达50％，随着病程延长及年龄增长和免疫力下降癌变率更高，男女均可罹患，有家族史。

临床表现：

（1）结肠多发性息肉；主要症状有腹泻、粘液便或血便，胃、十二指肠等消化道其它部位息肉并发率较高。

（2）骨瘤：好发于颌骨、颚骨、蝶骨等扁平骨，尚可见齿发育异常，如多齿、牙瘤，埋藏齿。

（3）软组织瘤：好发于面部 、躯干或四肢，多为皮脂腺囊肿、纤维瘤表皮囊肿，脂肪瘤等。

2.软骨发育不全（achondroplasia）

称胎儿型软骨营养障碍（chondrodystrophiafetalis），软骨营养障碍性侏儒（chondrodystrophicdwarfism）等。是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒，智力及体力发育良好。软骨发育不全为先天性发育异常，本病有明显的遗传性及家族史，为常染色体显性遗传。如父母一方有 病，子女中1/2可以得病；如父母均为患者，则子女几乎都要受累。由于不少病人不结婚或难产，致使无下一代，因而影响到遗传形式。所以散发性病例占90%。当然也有人是由于基因突变所致。在双胎中可以1个患病，亦可以2个均有，女性略多于男性。 由于发生缺陷使软骨内骨化失败为本病原因．在胎儿第二个月末明显可见。90%的父母是正常的，但母亲年龄大与软骨发育不全的发病率增加有相关因素．男性软骨发育不全型侏儒根据门德尔显性遗传定律遗传已被熟知，追踪其家族遗传有达6代者。 软骨发育不全为常染色体显性遗传性疾病有很大一部分病例为死胎或在新生儿期即死亡，多数患者的父母为正常发育，提示可能是自发性基因突变的结果。分子遗传学研究发现系编码成纤维细胞生长因子受体的基因发生了点突变，位置在第4对染色体的短臂上。

鱼类基因组和表观遗传调控研究的进展

鱼类基因组和表观遗传调控研究的进展

鱼类基因组和表观遗传调控研究的进展

随着现代生物技术和研究方法的飞跃发展，鱼类基因组学和表观遗传学的研究也进入了一个全新的时代。这一领域的研究涉及到基因的结构与功能，以及其与环境之间的相互作用，对于深入探究鱼类生存和适应策略、繁育机理以及环境适应性等方面的科学问题具有重要意义。本文将从鱼类基因组和表观遗传学两个方面着手，介绍近年来鱼类基因组和表观遗传调控研究的进展。

一、鱼类基因组研究的进展

近年来，随着高通量测序技术的发展，越来越多的鱼类基因组被测序和解析。2009年，国际性的鱼类基因组计划Fish Genome Project（FishBase）首次启动，目前已有多个鱼类基因组被测序，如斑马鱼、小麦鱼、大西洋鲑、四川鲤鱼、大清鱼等。其中以斑马鱼基因组研究最为广泛，其基因组序列长度为1.7Gb，包含26,546个基因。这些鱼类基因组测序结果不仅为鱼类的进化和系统分类研究提供了重要的参考，同时也为鱼类繁殖、生长发育以及抗病等方面的研究提供了有力的基因组学支持。

除了鱼类基因组测序，还有一些研究探索了鱼类基因组的结构与功能。比如，近年来有研究发现了一些基因家族在鱼类中的演化与扩张，如肌动蛋白、甲基转移酶等。另外，还有一些研究探讨了基因拷贝数变异（CNV）在鱼类中的作用，如全基因组CNV分析发现，鲤鱼中与生长发育相关的CNV呈现出定量性状遗传效应。这些研究不仅丰富了我们对鱼类基因组结构与功能的认识，更有助于深入探究鱼类生态和适应性方面的重大科学问题。

二、鱼类表观遗传调控研究的进展

前文所述的鱼类基因组学研究为表观遗传调控研究提供了重要的数据支持，同时鱼类表观遗传学的研究也在不断发展。表观遗传学指的是影响基因活性而不改变DNA序列的遗传学机制，其中包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。 DNA甲基化是最早被鱼类表观遗传学研究者关注的表观遗传机制之一。近年来，有研究发现鱼类的DNA甲基化存在个体差异和环境相关性。比如，一项研究发现环境因素可以影响斑马鱼的DNA甲基化水平和生殖细胞的发育。另外，研究还发现DNA甲基化在鱼类生殖和生长发育中也发挥着重要的作用，如在鲈鱼的生殖细胞中，DNA甲基化调控了生殖细胞的凋亡和细胞周期。

鱼鳞病（遗传性皮肤角化病）

鱼鳞病（遗传性皮肤角化病）

鱼鳞病（遗传性皮肤角化病）

什么是鱼鳞病？

（1） 鱼鳞病这个病名来自希腊词语，翻译成中文就是「鱼」的意思，很形象的描述了鱼鳞病的病变皮肤特征就是像鱼鳞一样，主要表现为皮肤干燥，并伴有鱼鳞样或蛇皮样外观的脱屑。好发生在大腿、小腿前侧，胳膊外侧，或前胸、后背部皮肤。

（2） 鱼鳞病的发病原因是由患者传给儿女，并在儿女的后代中不断出现造成的；是一组遗传性皮肤病，因遗传基因发生病变而导致鱼鳞病的发生，部分患者的发病基因已经明确。

（3） 目前鱼鳞病不能根治，也没有特效治疗方法，主要是保湿剂、润肤剂治疗，症状严重者可给予维甲酸类药物治疗。

哪个年龄阶段的人容易得鱼鳞病？

鱼鳞病多在儿童时期发病，少数在出生时或出生不久发病。

鱼鳞病的发病原因有哪些？

鱼鳞病是一组由于遗传物质（基因）改变而导致的遗传性皮肤病，顾名思义由患者传给儿女，并在儿女的后代中不断出现，不同类型的鱼鳞病会有不同的发病基因，部分鱼鳞病患者的发病基因已经被证实，但部分患者的发病基因至今还不清楚。

鱼鳞病分为哪些种类？

鱼鳞病在临床上的常见类型包括寻常型鱼鳞病、板层状鱼鳞病、X

连锁鱼鳞病（又称性连锁鱼鳞病）以及表皮松解性角化过度型鱼鳞病（又称先天性大疱性鱼鳞病样红皮病）等。

寻常型鱼鳞病患者有哪些遗传特点？

（1）是鱼鳞病中最常见的类型，占鱼鳞病患者的 95% 以上。

（2）患者父母中至少有一个是患者。

（3）患者儿女中至少有一半患病，有时达到 75% 患病。

（4）遗传特征是直接由患者传给儿女，并在儿女的后代中不断出现。

（5）患者疾病的出现和性别没有关系。 （6）病情一般不严重，不影响生命和工作能力。

板层状鱼鳞病患者有哪些遗传特点？

（1）患者父母及上代可能正常，但其兄弟姐妹中可能患同种病。

（2）一般患者同胞中有 1 / 4 几率患此种病。

（3）男女均可患病，并且发病几率常相等。

（4）患者父母的亲属发病数较高。

（5）近亲结婚的夫妻其儿女发病率较高。