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心肌淀粉样变诊断进展标签：心肌淀粉样变；诊断；检查（2013）06-0475-03心肌淀粉样变（Cardiac amyloidosis，CA）是系统性淀粉样变性最常见的临床表现之一，临床上常以合并症或者单独发病的形式被发现?淀粉样变性可累及许多器官并最终导致器官衰竭，累及心脏时预后极差，因此有淀粉样变性疾病的患者均应排除CA?CA 系淀粉样蛋白质物质沉积在心肌组织内，改变细胞代谢?钙转运?受体调节和细胞水肿等所致的一种限制性心肌病?CA较为少见，且临床表现多样化及缺乏特异性，易将其漏诊或误诊为肥厚型心肌病或其他病因的限制性心肌病?因此，临床上早期识别与诊断CA就显得尤为重要，临床特点依然是目前诊断CA的主要依据，本文从心电图?胸片?心脏超声?磁共振?病理学等方面总结CA的最新诊断进展?1 心电图表现几乎所有的CA患者均有心电图（ECG）异常，但特异性不高[1]?但ECG广泛低电压?假性梗死波可作为CA的特征性表现[2]?1.1 肢体导联低电压：Murtagh等发现46%CA患者肢体导联低电压，全部肢体导联电压≤0.5mV或全部胸前导联电压≤1mV，可能与淀粉样蛋白浸润干扰心室壁内电传导，以及与心包或胸腔积液有关[3]?ECG低电压且室间隔厚度>1.98cm，诊断CA的敏感性?特异性分别为72%和91%，阳性?阴性预测值分别为79%和88%[4]?RI电压与左室后壁厚度比值<0.4诊断原发型心肌淀粉样变的敏感性?特异性?阳性和阴性预测值分别为91%?100%?100%?91%；Rv5（6）电压和左室后壁厚度比值<0.7的敏感性?特异性?阳性和阴性预测值分别为9l%?89%?91%和89%[5]?1.2 类似心肌梗死表现：心前区导联上R波变小或缺失，胸壁导联出现Q 波?ST-T改变等[3]，其发生率为40.2%左右，28%患者同时存在低电压及类似心肌梗死改变[2]，这种ECG缺血样改变可能是淀粉样物质浸润心肌小血管导致管腔狭窄和心肌肥厚相对供血不足造成[6]?1.3 心律失常：CA患者ECG表现心房扑动或心房颤动10%，房性心动过速1%，房性期前收缩1%，交界性期前收缩2%，室性心动过速1%，室性期前收缩13%，房室传导阻滞24%，右束支传导阻滞9%，左束支传导阻滞5.5%，非特异性的心室内传导延迟16%[3]?心房扑动或心房颤动较为常见，出现复杂性室性心律失常可能是猝死的前兆，房室传导失常常见于伴多神经病变的家族型淀粉样变性的患者，累及窦房结常可出现病态窦房结综合征?2 胸部X线表现胸片检查一般无特异性变化，心脏可正常或轻度增大，心包积液时心影向两侧扩大（烧瓶心），心力衰竭时常见肺淤血?胸腔积液等[7]?3 超声心动图是确定心肌淀粉样物质浸润的主要手段[5]?3.1 心脏肥厚：CA患者心脏超声表现为左心室肥厚而左室大小正常[4]?张丽等对15例CA患者心脏超声研究发现100%室间隔增厚，11例左室后壁增厚，8例房间隔增厚[8]?左心室非扩张性肥厚（“质”）而ECG肢体导联低电压（“电”）的“质/电”矛盾现象，是诊断CA的重要线索[9]?3.2 心脏大小：关莹等发现90%CA患者存在左心房增大，70%存在右心房增大[5]；Rahman等则认为无左室扩张[4]?3.3 心脏功能：85%存在不同程度舒张功能减退，70%存在射血分数减低[6]；CA晚期明显增高的左房压和僵硬的左室形成一个所谓的“限制形态”，即E波增大，E/A增加，等容舒张时间和舒张早期减速时间缩短，这些特点可以与缩窄性心包炎鉴别[8]?3.4 心肌回声增强?呈颗粒闪光点回声（闪耀征）：为CA患者最为典型的心超改变，其原因能是心内膜心肌间淀粉样物质和胶原物质沉积，心脏超声表现为强的闪耀状反射颗粒，是淀粉样物质心肌浸润独有特征，超声诊断心脏淀粉样变性敏感性87%?特异性81%，当合并有心房增厚大于6mm时特异性可达到100%[10]，但其仅在47%的患者中出现[4]?95.7%的CA患者心脏超声表现为闪耀征，单纯行超声心动图诊断CA的诊断符合率65%，结合ECG检查结果的诊断符合率90%[11]，有学者提出：进行性?难治性心力衰竭+“质/电”矛盾现象+“闪耀征”可作为临床诊断CA的方法和依据[9]?3.5 心包积液：部分患者可有少量心包积液[8]?3.6 心脏瓣膜：CA患者早期心脏瓣膜可变厚但其运动多属正常[12]?李红等[13]回顾性研究发现CA患者心脏超声可表现为二尖瓣反流（50%），三尖瓣反流（47%）?4 心脏磁共振Cheng等均认为[14～19]多数CA患者心脏磁共振（Cardiovascular magnetic resonance，CMR）表现为延迟钆增强（late gadolinium enhancement，LGE），且病理学研究表明LGE 显像区域为淀粉样物质沉积区域，两者相关性良好，可为心肌淀粉样变特异性表现?4.1 心肌肥厚与心脏扩大：汪晶等对11例CA患者CMR和超声心动图检查对比研究，11例均存在不同程度的左心室壁和（或）室间隔增厚；5例房间隔增厚；4例乳头肌增粗肥厚；7例左心房增大；4例右心房增大；与超声心动图有较好的一致性，均未发现左室扩大[15]?4.2 心功能：55%CA患者可有射血分数减低（<50%），左室收缩功能受损，左室质量轻度增加64%，左室收缩末期容积增加18%[15]?4.3 心肌延迟钆强化（LGE）：Maceira等发现69%CA患者CMR表现为心内膜弥漫?环形延迟钆强化[16]?而LGE模式多样，可表现为弥漫性?全心?心内膜下延迟强化；弥漫性?透壁性延迟强化；左心室?室间隔不均匀性内膜?中膜延迟强化[17]?尽管所有LGE出现的部位?累及范围?心肌壁强化程度各不相同，但都表现为弥漫性?中等程度?斑片状或粗颗粒样不均匀强化[18]?V ogelsberg等[19]提出LGE诊断CA敏感性80%，特异性94%，阳性?阴性预测值92%?85%，其LGE分布与淀粉样蛋白在心内膜下浸润性分布一致；Maceira等[16]亦发现大于40%的LGE区域中存在淀粉样沉积物，而纤维化成分只占1.3%；从而明确LGE的机制：淀粉样蛋白沉积于心肌细胞间隙内，导致细胞外间隙面积增大从而出现延迟强化，而心肌纤维化并不是延迟强化的主要原因?这与肥厚型心肌病由于心肌纤维化或微循环障碍导致的斑点?片状或融合状的延迟强化类型不同[17，19]?而高血压?主动脉狭窄等导致心肌肥厚往往无延迟强化?CA患者对钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）对比剂血池清除速率增快，血池T1减少，这种药代动力学改变结合LGE的诊断准确性为97%[16]?Ruberg等提出LGE与BNP一样能对心力衰竭严重程度进行评估，是心脏受累的高度敏感性和特异性标识，但不能预测CA患者的存活率[20]?Wassmuth等研究发现CA与T2W1图像的低信号相关，较低的T2比率值（心肌信号强度与同层面骨骼肌信号强度在T2WI上的比值），往往预示较短的生存期[21]?5 核素扫描心肌锝99m磷酸盐扫描在淀粉样变性明显累及心脏时常呈强阳性，少数患者可有假阴性，阳性结果常提示心脏受累严重，并且能检测出系统性淀粉样变全身受累情况，适用于心肌淀粉样变的鉴别诊断及检测治疗效果[22]?111铟标记肌球蛋白抗体扫描也可用于测定心肌淀粉样变性[12]?6 病理活检心肌活检仍是诊断CA的金标准[23]，但取材困难，多数患者不易接受，难以开展?如果临床和超声心动图?MRI提示有淀粉样变性，可通过心肌外组织获得淀粉样蛋白沉积物的免疫特征从而明确诊断CA[24]?腹壁脂肪组织活检具有简单?费用低?并发症少?与CA有较好相关性，为诊断CA最常用的方法，但此法阳性率低，约72%～100%[25]，如果阴性可进一步活检唾液腺?其它常见部位包括舌?浅筋膜?肾脏?骨髓?胃及直肠黏膜等?7 其它7.1 放射性标记的血清淀粉样P成分（SAP）：SAP显像是一种安全?非侵入性的方法，能提供整个身体的淀粉样蛋白沉积的分布和程度的信息，可用于临床诊断，确立疾病的严重性，判断预后及监测治疗，怀疑原发性淀粉样变性的患者，可对血和尿中的单克隆免疫球蛋白轻链进行免疫学分析，出现异常轻链提示原发性淀粉样变性的诊断[26]?7.2 常规血清电泳：有50%患者呈阴性反应[12]，故不能做出诊断?7.3 血清肝细胞生长因子水平：在原发性和继发性淀粉样变性中均有显著升高，但尚待进一步研究[27]?7.4 肌钙蛋白检测：有报道原发性系统性淀粉样变累及心脏的患者，检测到肌钙蛋白的患者要比检测不到的患者存活率的中位数更低[28]?8 小结近年来CA的发病率有所增加，许多学者对CA的诊断做了探索及修改，但目前除心肌活检外其余检查均缺乏特异性?因此，临床上出现不明原因心衰?难治性心衰，尤其是限制型心肌病，都应高度怀疑心肌淀粉样变的可能，此时要全面分析各检查的相关性，特别是发现ECG低电压?心超闪耀征及CMR-LGE的表现时，可做出CA的初步临床诊断?但最终诊断仍需心肌活检或者获得心肌外组织淀粉样蛋白浸润的依据?同时当高度怀疑心肌淀粉样变时，应注意其他脏器的淀粉样变症状和体征，可进一步行相应组织活检获得淀粉样蛋白浸润的依据?随着CA诊断技术的不断进步，为CA的诊断提供依据?参考文献[1]Murtagh B，Hammill SC，Gertz MA，et al. 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心肌淀粉样变的分型心肌淀粉样变分为以下5种类型。
1. 原发型心肌淀粉样变（轻链型）为最常见的心肌淀粉样变，是由于单克隆轻链（λ或κ）浓度增高所致，该患者的血和尿无单克隆轻链增高，骨髓浆细胞形态和比例正常，因此可除外该病。
2. 继发型心肌淀粉样变是由淀粉样A蛋白在心肌沉积所致的一类疾病，非常少见，主要继发于慢性感染、肿瘤或自身免疫性疾病。
该患者已经除外了上述疾病，因此可除外继发型心肌淀粉样变。
3. 老年性心肌淀粉样变是由于甲状腺素转运蛋白（TTR）在心肌异常沉积所致，主要见于80岁以上患者，60岁以下罕见。
本患者年仅35岁，因此不考虑老年性心肌淀粉样变的诊断。
4. 血透相关性心肌淀粉样变见于长期血透患者。
由于透析不能清除血液中的β2微球蛋白，异常升高的β2微球蛋白沉积在心脏导致该病形成。
该患者无血透史，因此可除外该病。
5. 遗传性心肌淀粉样变相对常见于青年人，是由于编码T TR基因突变，导致功能异常的TTR在心脏沉积所致。
根据该患者的病史，遗传性心肌淀粉样变的可能性极大，进一步的TT R基因检查有助于明确病因学诊断。
心肌淀粉样变并发症的诊治心肌淀粉样变可导致心力衰竭、猝死和血栓栓塞等并发症。
既往研究发现，心肌淀粉样变患者，特别是合并心房颤动者，其心腔内血栓形成率较高，抗凝治疗具有保护作用。
该患者在住院期间咯鲜血，同时存在巨大双房和持续心房颤动，肺通气-灌注显像提示肺栓塞高度可疑，经抗凝治疗后，患者的胸闷等临床症状减轻，因此肺栓塞诊断成立。
该患者应坚持长期华法林抗凝治疗，以使国际标准化比值（INR）达到2~3为宜。
该患者在住院期间突发意识丧失，大动脉搏动消失，心电监护明确室性心动过速，经心肺复苏成功。
淀粉样变性心肌病一、什么是淀粉样变性？淀粉样变是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征，错误折叠的蛋白质聚集成低聚物沉积在组织细胞外，往往导致组织损伤和器官功能障碍。
能够导致沉积的前体蛋白有30余种，其中容易累及心脏的是轻链蛋白和转甲状腺素蛋白。
轻链型淀粉样变是由恶变前或恶性浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白所致。
其中80%左右为原发性淀粉样变所致，10-15%为多发性骨髓瘤所致，诊断要满足以下5条标准：①具有受累器官的典型临床表现和特征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性；④沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白组织学证实为免疫球蛋白轻链沉积；⑤多发性骨髓瘤或其他淋巴浆细胞增值性疾病需要满足相应的诊断条件，否则就要考虑原发性淀粉样变。
二、什么是淀粉样变性心肌病？淀粉样变性心肌病（amyloidosis cardiomyopathy）是由不可溶性淀粉样蛋白沉积于心肌组织间隙导致的心室舒张功能不全为主要表现的一种继发性限制性心肌病。
按其病因分为以下5种类型。
1.原发性心肌淀粉样变（轻链型）：淀粉样物质为免疫球蛋白轻链，为最常见的临床类型。
浆细胞持续产生单克隆轻链（λ或κ），少数伴发多发性骨髓瘤，主要累及心脏、舌、胃肠道、肌肉、肌腱和皮肤。
血清M蛋白、尿中单克隆轻链（λ或κ）增高。
2.遗传性心肌淀粉样变：淀粉样物质为突变的甲状腺素转运蛋白（TTR），为第二大常见类型。
常染色体显性遗传病，是由于编码TTR基因突变，导致功能异常的TTR在心脏沉积所致，40岁以后发病。
常累及心脏（尤其是传导系统）、肾脏、神经等。
3.老年性心肌淀粉样变：淀粉样物质为野生型甲状腺素转运蛋白（TTR），主要见于80岁以上患者，60岁以下罕见，主要累及心房，病程良性。
4.继发型心肌淀粉样变：是由淀粉样A蛋白在心肌沉积所致的一类疾病，非常少见，主要继发于慢性感染、慢性炎症、肿瘤或自身免疫性疾病。
6月or 6年生存？早期确诊心肌淀粉样变性十分关键确诊病例数正在不断增加的心肌淀粉样变性为一种系统性疾病，其临床表现复杂多样，确诊需要依靠活检，往往确诊时已经是疾病晚期，治疗无突破性进展。
其预后不佳，死亡率较高。
如何诊断这一复杂疾病？中国工程院院士、山东大学齐鲁医院心内科主任张运教授在第七届中国心力衰竭论坛上从临床经验体会出发，闡述了他对心肌淀粉样变性诊断治疗的认识。
从心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）的定义来看，它是由于异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌聚集而导致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征。
心肌淀粉样变性是限制性心肌病、浸润性心肌病、间质性心脏病、蛋白质折叠病、肿瘤性心脏病的范例，研究此病具有重要的学术价值。
临床医师应进一步提高对该病的认识，减少漏诊误诊。
误诊致心肌淀粉样变性高死亡率心肌淀粉样变性（CA）的最常见类型——免疫球蛋白轻链（AL）型心肌淀粉样变性（原发性心肌淀粉样变性），国际上报道从出现症状到死亡的平均时间为6个月，恶性程度高于癌症，但如及时诊断和治疗，病程可延长到6年。
误诊是该病高死亡率的主要原因，早期诊断具有重要的临床价值。
1858年鲁道夫·魏尔肖（Rudof L.K.Virchow）首先发现组织沉积物与碘和硫酸的反应类似植物的淀粉反应，故命名为淀粉样（starch-like或amyloid）。
1922年发现淀粉样沉积物的刚果红反应，1927年发现淀粉样沉积物的苹果绿双折射反应，这两种组织学染色是目前心肌淀粉样变性（CA）诊断的金标准。
张运院士介绍，心肌淀粉样变性（CA）的临床分型主要有：免疫球蛋白轻链型CA（原发性CA）最为常见，目前我们接触到的近20例患者绝大多数都是这一类型；其次，多见甲状腺素转运蛋白相关（TTR）型CA，包括突变型TTR 型CA（家族型CA）和野生型TTR型CA（老年型CA），前者少见，后者较为常见；第三，血清淀粉样蛋白A（AA）型CA（即继发性CA）较少见，病程较长；第四，孤立型心房心肌淀粉样变性（CA）临床较为罕见，主要表现为孤立型房颤，但诊断困难。
