激素新工艺解析及展望

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激素新工艺解析及展望 激素产品合成方法详细解析及展望 李小龙 许多年前已经有人说ADD和4AD将来会取代皂素和双烯醇酮作为激素的主体原料，随着植物甾醇发酵技术的普及，通过不同的酶来获取ADD,4AD等不同产品的技术发展，使甾体原料价格愈来亲民，例如4AD价格原来的1200元/KG降低到600元/KG，有可能还会降，从而给非激素企业带来新的契机。 O4ADOOADDOODAHOROHOROHOO9-OH-4-ADHOHOOO11-OH-4ADOO 其中最注目的企业是重视科技的湖南新合新生物公司(股票代码：溢多利300381)，其开发了用甾醇发酵获取δ-内酯，再用来做4，9-雌甾的技术，工艺概述：δ-内酯与已经缩酮保护的格氏试剂反应，再氧化母核的羟基，再两次利用羰基的α氢进行闭环。具体可以参考专================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 2 ~

利：CN104592339A。 OOOOMgClOHOOOOOOOOOOOOOOOOOO 通过4AD可以做睾酮系列，通过改造17羰基来做皮质激素系列，通过雌甾做孕激素系列。下面详细解析。 OOOHOHOOHO 该睾酮系列产品不再赘述。 下面解析17位羰基的改造： OCNOHKCNOHOAcNClMgOHClMgNOMgClOOOHClMgNCH4H2OHClOMgClOHHOOCNOH2eq CH3MgClO 看到上面的结构是不是特别亲切，不错，17-α羟基黄体酮，大多数皮质激素可以以此为原料合成。节杆菌发酵可以改造1双键，梨头酶氧化可以改造11α羟基.同时，在此基础上，进行21位改造。 CNOHCNOSiNClLDAClOSiMe2OOLiNClOSiMe2H2OHClLiNClHOSiMe2OHOOAcOOHClOOHKOAcO 有了上面的基础结构，那么别的皮质激素的合成就不难了， 还有一个孕激素产品-黄体酮， OCNOHCNOHOOOO2N CH3MgClHClOOOHOPCl5H2,NiOOO ================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 3 ~

先适当的改造出11α羟基或者9α羟基，再改造16位甲基，后续改造依据上面21位酯的方法，最后通过发酵改造1双键，就可以实现地塞米松和倍他米松的合成了。 倍他米松路线： O97%OHOOOOHOHOO87%CNOH85%OHOOOHCNOSiClClOAcOOHOHOOOHOOHOAcOOH100%OOOAcOOHOOHOHOOHOHOOOHFOO 地塞米松路线： OOOCH3BrOHOOOOCNOHOOCNOSiClLDAClOOHOAcOOHOOOOAcOOHOOOHOOHHOOHOOHFOOO 下面我详细分步解析德萨米松和β米松的合成。

以4，9-雌甾合成米菲司酮的方法同样也快捷了， OCNOHOO7OONaOHOO5OO4H2O2On-C4H9LiPTSOO6CNOHHOOHCNOHOHNOH8OO3OCuClOOOH2NOHO18的制备：NBrNMgBr8 详细过程如下： 一、17α-氰基-17β-羟基-△-雌甾二烯-3-================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 4 ~

酮(7)的制备 在干燥反应瓶中，加入雌甾4，9-二烯双酮(湖南新合新)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml()和碳酸钾甲醇水溶液，于20~30℃搅拌24h。反应毕，将反应液倒入含少量盐酸的水中，放置使转位，过滤，水洗，真空干燥，得粗品(7)。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品(7) (82%)，mp180℃。 5(10)9(11) 二、3-(1’,3’-二氧戊环)-△-雌甾二烯-17-酮(5)的制备 在干燥反应瓶中，加入(7)()、乙二醇50ml(897mmol)，原甲酸三乙旨和对甲苯磺酸1g，20~30℃搅拌直至反应完全为(6)止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于25~40℃搅拌30min直至反应完全。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次， 4(5),9(10) 合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(5)。用甲醇重结 1 晶，得白色结晶(5)(87%)，mp152~153℃，H-NMR(CDCl3): δ(s，1H，C11-H); (s，4H，OCH2CH2O); (s，3H，C18-H)。 ================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 5 ~

9(11) 三、3-(1’,3’-二氧戊坏)-△-雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮(4)的制备 在干燥反应瓶中，加入(5)()、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氯丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液()和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%亚硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(4)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品(6)(%)，mp147℃。IR (KBr): ν -11 2800~3200，1730，1380 cm。H-NMR(CDCl3): δ(s，1H，C11-H);(s，4H，OCH2CH2O);(s，3H，C18-H)。 9(11) 四、3-(1’,3’-二氧戊环)-5α,11α-环氧-17α-(1-丙炔)-17β-羟基-△-雌甾烯(3)的制备 在干燥反应瓶中，加入/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-10~0℃通入丙炔适量，加入(4)()，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 6 ~

化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(3)(100%)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶， -11 mp183~185℃。 IR(KBr): ν3500，2800~3000，1380 cm。H-NMR (CDCl3): δ(s，1H，C11-H); (s，4H，OCH2CH2O); (s，3H，≡C-CH3); (s，3H，C18-H)。 五、3-(1’,3’-二氧戊环)-11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺基]-5α,17β-二羟基-17α-(1-9(10) 丙炔基)-△-雌甾烯(2)的制备 在干燥反应瓶中，加入镁屑+(30mmol+)、4-溴-N,N-二甲基苯胺(30mmol)和无水四氢呋喃适量，于室温下搅拌直至镁屑基本消失后制备得到(8)，加入氯化亚铜，搅拌20min。于-5~0℃加入(3)的无水四氢呋喃适量的溶液，搅拌1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(2)。用乙酸乙酯重结晶，================精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，欢迎阅读下载============== --------------------精选公文范文，管理类，工作总结类，工作计划类文档，感谢阅读下载--------------------- ~ 7 ~

活性炭脱色，得白色结晶精 -11 品(2) (%)。IR (KBr)：ν3500，3400，1600，1500cm。H-NMR(CDCl3): δ~(AA’BB’，4H，-C6H4-); (br，s，1H，C11-H); (S，4H，OCH2CH2O); 29(s，6H，-N(CH3)2); 19(s，3H，≡C-CH3); (s，3H，C18-H)。 六、米非司酮的合成 在反应瓶中，加入(2)(2mmol)、二氯甲烷和浓硫酸，于20~60℃搅拌2~18h。反应毕，将反应液倒入碳酸氢钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(1)。用丙酮-正己烷重结晶，得精品(1)(%)，mp183~184℃。 注：放大及工业化可以将所有提取改为水析。 [13] 【光谱数据】 UV: λmax 303nm，264nm。 -1 IR: ν3100~3680，3015，2240，1640，1610，1580，1510，1350，815，805 cm。 1 H-NMR (CDCl3): δ~(m，9H，Ar-H); (s，1H，C9-H); (d，1H，J=66Hz，C11-H);[s，6H，(CH3)2N];(s，3H，C≡C-CH3);(s，