颈动脉斑块易损性的临床研究进展

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中华医学超声杂志（ 电子版） 2012 年 6 月 第 9 卷 第 6 期 Chin J Med Ultrasound（ Electronic Edition） ，June 2012，Vol 9，No． 6
·综述·
颈动脉斑块易损性的临床研究进展
程令刚 何文 王立淑
脑卒中是人类三大死亡原因之一，以缺血性脑卒中为主， 占总脑卒中的 70% ～ 75% ，而动脉粥样硬化（ atherosclerosis， AS） 斑块破裂所致栓子是导致缺血性脑卒中主要原因，其形 成不仅与斑块大小有关，而且与斑块易损性明显相关。近年 来，颈动脉斑块易损性的研究越来越受到重视，如何准确评 价斑块易损性是现代医学领域研究的热点之一。随着医学 技术的发展，斑块易损性的研究越来越全面，现将颈动脉粥 样硬化斑块易损性的临床研究进展综述如下。
三、超声成像相关检查技术 （ 一） 常规超声检查 常规二维超声可以准确判定斑块的大小、颈动脉狭窄程 度，甚至斑块表面的溃疡和斑块内出血。根据回声特点可把 斑块分为扁平型、软斑型、溃疡型和硬斑型，通常情况下，软 斑块和溃疡斑属于易损性斑块。彩色多普勒超声可显示管 腔内血流充盈情况、斑块内部及表面血流情况，有助于判定 斑块的稳定性。自然组织谐波成像是可增强较深部组织的 回声信号，改善图像质量，提高信噪比，提高了前壁等回声及 低回声斑 块 的 检 出 率。Schminke 等［7］ 在 B 型 超 声 的 基 础 上，利用计算机使用三维功率超声技术模型对斑块的稳定性 进行了扫查，证 实 三 维 超 声 能 提 供 斑 块 溃 疡 的 准 确 诊 断 信 息。也有学者通过观察斑块的体积、斑块表面的溃疡深度、 不规则性和 纤 维 帽 的 厚 度 来 判 断 颈 动 脉 斑 块 的 稳 定 性［8］。 但是常规超声对溃疡斑和斑块内出血的检测并不可靠，且斑 块的性质主要依靠操作者的经验和主观判断，具有很大的局 限性。 （ 二） 实时组织弹性成像技术 弹性成像是在弹性力学等物理规律作用下，组织对内部 或外部的动态或者静态 / 准静态的激励产生一个响应，利用超 声成像方法，结合数字信号处理或数字图像处理技术，可以估 计出组织内部的相应情况。研究结果表明软斑块硬度较小， 显示为黄绿色或以绿色为主； 而钙化斑乏脂质，以钙质为主， 硬度较大，显示为蓝色； 混合性斑块处于两者之间，显示为蓝 绿相间。虽然超声弹性成像技术可反映颈动脉斑块的软硬 度，但却不能对斑块内部钙化成分占斑块总体面积的百分比 及斑块内部钙化成分及纤维化成分分布的情况进行分析，且 缺少长期随访结果，其临床价值有待于进一步探讨［9］。 （ 三） 血管内超声技术 血管内超声（ intravascular ultrasound，IVUS） 是在活体情 况下直接观察动脉壁断层的唯一方法。通过导管技术将微 型化的超声探头送入血管内，能提供管腔、管壁横截面图像， 分辨出斑块的大小、组成成分、分布及血管重构情况，可以根 据回声强度决定斑块的性质，被认为是诊断斑块稳定性的“金 标准”。传统 IVUS 检测斑块破裂的敏感度仅为 37% ［10］，而 IVUS 频谱分析技术明显提高了斑块内富脂核心的分辨率，在
一、易损性斑块的病理特点 AS 是一种炎症反应，是指动脉内膜的脂质、碳水化合物 和血液成分的灶状沉积，平滑肌细胞增生及胶原纤维增多， 伴有坏死及钙化等多种病理变化过程，是一种累及全身动脉 的疾病。易损斑块，即不稳定斑块，是指易发生破裂，产生血 栓并快速进展为致病的动脉粥样硬化斑块。易损斑块主要 的特点有 ： ［1-3］ 活跃的炎性反应； 大的脂质核和薄的纤维帽； 内膜剥蚀以及表面血小板聚集； 斑块出现裂隙； 斑块内出血； 斑块肩部及基底部有较多新生微血管等。 二、易损性斑块的血清学检查指标 参与内皮细胞损伤导致动脉粥样硬化形成过程的某些血 液蛋白质成分，如超敏 C-反应蛋白（ high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 、低密度脂蛋白（ low density lipoprotein，LDL） 、 基质金属蛋白酶 （ matrix metalloproteinases，MMP） 等的异常 变化可能提示血管的病理学变化，在临床上常常试图被用作 预测斑块稳定性的标志。 hs-CRP 是全身性炎症反应的敏感标志物，一种急性时相 反应性物质，是由肝脏在白细胞介素-1（ interleukin 1，IL-1） 、 白细胞介素-6（ interleukin 6，IL-6） 的刺激下产生的。有研究 证明其在 AS 的发生发展中起重要作用，并与心、脑、外周 AS 的严重程度相一致。hs-CRP 的升高对于 AS 的预测有很大 价值［4］。 LDL 是重要的内皮损伤因素，可被巨噬细胞摄取形成泡 沫细胞，而且氧化修饰后的 LDL 即 oxLDL 除可损伤内皮细 胞和平滑肌细胞外，还能上调巨噬细胞集落刺激因子和单核 细胞趋化蛋白-1 基因的表达，从而使炎症反应放大，诱导斑 块不稳定性。Nishi 等［5］的研究表明，富含巨噬细胞的斑块稳 定性明显下降，oxLDL 水平明显高于不富含巨噬细胞斑块。 MMP 升高与纤维帽变薄密切相关，MMP 几乎可降解所 有胶原纤维成分，病理学检查证实在斑块肩部和纤维帽等易
四、其他检查技术 在评价颈动脉粥样硬化斑块时，主要应用 CT 的重建技 术，包括多平面重建技术（ multiplanar reconstruction，MPR） 和 容积 重 建 技 术 （ volume reconstruction，VR） 等。Hollingworth 等［21］研究证实，CT 血管造影（ CT angiography，CTA） 在颈动 脉狭窄程度的诊断和 AS 斑块钙化的显示方面有确切的价 值，在显示颈动脉粥样硬化所致的重度狭窄或闭塞方面的敏 感度和特异度均很高，同时能确定斑块面积，识别钙化和纤 维组织，与组织病理结果有较高的相关性。但 CTA 仍需患 者接受 X 线照射，而且其对判断斑块内出血和显示纤维帽 仍不理想。MR 主要是对斑块纤维帽的评价［22］，其可精确测 量斑块纤维帽的厚度，观察纤维帽的连续性。另一方面，易 损斑块的坏死核心具有较特异的 MR 表现［23］，富含脂肪的 坏死核心表现为 T1WI 高 信 号，三 维 时 间 飞 跃 成 像 （ threedimensional time-of-flight，3DTOF） 上 信 号 强 度 中 等。但 是 MR 检查时间长且价格昂贵，限制了其临床应用。数字减影 血管造影（ digital subtraction angiography，DSA） 至今仍是诊断 颅内外脑供血动脉狭窄的金标准，可检出动脉狭窄的程度和 范围，也能观察到斑块溃疡，但对斑块的性质及管壁未能显 示，且 DSA 属于有创检查。放射性核素显像能探测出器官 组织的早 期 和 细 微 病 变，利 用 氟 代 脱 氧 葡 萄 糖（ ［18 F］2fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG） 正电子发射断层成像（ positron emission tomograhy PET） 技术能很好地显示炎症细胞内糖代 谢及炎性斑块内的炎症细胞。Davies 等［24］ 的研究表明，联 合应用 FDG PET 和高分辨力 MRI 评价斑块内炎症程度和血 管狭窄程度能够预测将来的栓塞事件。然而，PET 价格昂 贵，限制了其临床应用。斑块的光学研究技术包括血管内镜 （ angioscopy ） 、光 学 相 干 体 层 摄 影 术 （ optical coherence tomography，OCT） 及光谱分析法等［12］。但是这些光学检查 方法主要检查斑块表面，对斑块内部成分的诊断价值有限， 不能在临床广泛应用。 五、展望 随着对 AS 发病机制的深入了解，人们已认识到易损性 斑块是导致脑血管病事件的重要原因。目前，对不稳定斑块 的影像学检查包括超声、CTA、MR 检查以及有创性的 IVUS、 光谱分析法、OCT 和血管内镜等。但无论何种方法，对斑块 稳定性的检测都与组织病理学检查结果存在一定的差距。 如何早期识别易损性斑块，稳定并消退动脉粥样硬化仍然是 今后研究的重要课题。
（ 四） 超声造影成像技术 超声造影成像（ contrast-enhanced ultrasonography，CEUS） 可以明显提高超声诊断的分辨力、敏感度和特异度，颈动脉 CEUS 可更清晰显示斑块的大小、形态及斑块周边、内部新 生血管形成，从而可以评价斑块易损性。Feinstein［13］首先报 道了用超声造影显示颈动脉硬化斑块内的新生血管，他们在 用超声造影检查颈动脉时在部分患者中发现了增生的动脉 外膜的滋养血管及斑块内的新生血管，从而使超声造影成为 评价颈动脉斑块易损性的新方法。 1． 斑块的超声造影增强特征： （ 1） 注射超声造影剂后， 多数斑块表现为造影剂从管壁外膜向斑块内部呈不同程度 点状及短线状 增 强，部 分 伴 有 从 颈 动 脉 管 腔 向 斑 块 内 的 增 强，且以周边及近心端增强为著； 少数表现为造影剂单纯从 颈动脉管腔向斑块内增强，软斑块与混合斑块周边增强明显 高于硬斑块［14］。Kumamoto 等［15］证实斑块内新生血管来源 于管壁外层者是来源于管腔内的 28 倍。（ 2） 各种回声类型 的斑块其增强显示率由高至低排列为： 低回声、等回声、混合 回声、高回声、强回声伴声影。（ 3） 斑块内超声造影剂到达 时间、达峰值时间均迟于颈动脉内超声造影剂到达时间、达 峰值时间［16］。 2． 与病理新生血管的关系： 研究显示，斑块的微血管密度 （ microvascular dentify，MVD） 与斑块的易损性呈明显正相关， 斑块的造影增强程度与 MVD 有良好的相关性，超声造影可有 效评估颈动脉斑块的新生血管密度，而且特异性较好。Shah 等［17］证实了颈动脉斑块内新生血管形成的造影增强超声成 像与手术标本的半定量组织学评分之间具有很好的相关性。 3． 与脑血管疾病及其临床症状的关系： 缺血性脑血管疾 病与斑块造影增强的显示率、斑块造影增强程度之间存在相 关性，即缺血性脑血管疾病患者的颈动脉斑块造影增强显示 率、增强强度、增强密度均较高。同时，缺血性脑血管疾病与 斑块造影增强特征之间亦存在相关性，即有脑血管缺血症状 的患者其颈动脉斑块表现为造影剂从管壁外层向斑块内逐 渐增强，且斑块周边增强较明显，无症状者其斑块表现为造 影剂从管壁外层向斑块内缓慢地稀疏增强，且斑块周边无明 显增强［18］。 4． 评价治疗效果： 超声造影可以评价易损斑块内新生血 管的变化，他汀类药物作为治疗易损斑块的主要手段之一， 虽然几乎不改变颈动脉斑块的大小，但可以减轻炎症反应， 减少斑块内 新 生 血 管，从 而 达 到 稳 定 斑 块 的 目 的。 池 万 章 等［19］使用辛伐他汀治疗缺血性脑卒中有颈动脉硬化患者， 治疗后颈动脉超声检查发现，辛伐他汀组颈动脉粥样硬化程 度、狭窄程度以及软斑和溃疡斑块的发生率明显降低，与治
DOI： 10． 3877 / cma． j． issn． 1672-6448． 2012． 06． 003 作者单位： 100050 首都医科大学附属北京天坛医院超声科 通讯作者： 何文，Email： hewen168@ sohu． com
破裂处 MMP 过度表达，高 MMP-9 血清水平对预测易损性斑 块的敏感性和特异性较高［6］。
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区分血栓和粥样斑块方面有很好的应用前景； IVUS 弹性成像 技术检测富脂斑块的敏感度和特异度均高达 92% 以上［11］。 但其自身也有不足之处： （ 1） 回声与组织成分无直接相关性， 例如，富含脂质的粥样斑块与斑块内血栓有着相似的回声； （ 2） 伪影干扰，如混响、几何失真等； （ 3） 由于本操作为介入 性检查，难免会有并发症发生，发生率为 1% ～ 2%［12］。
另外，CD40 / CD40L、妊 娠 相 关 血 浆 蛋 白 A （ pregnancyassociated plasma protein-A，PAPP-A） 、CD62P、IL-6、IL-8、血清 同型半胱氨酸（ homocysteine，Hcy） 、脂蛋白 （ a） 等在评价斑 块稳定性方面有一定意义。
疗前比较差异有统计学意义。 5． 存在问题： 首先，CEUS 仍然无法很好地显示较小斑
块，有研究认为 CEUS 无法显示厚径小于 2． 4 mm 的斑块内 部的新生血管，因此限制了其在易损斑块早期诊断和预防的 价值［20］。其次，各研 究 中 对 易 损 斑 块 的 纳 入 标 准 缺 乏 一 致 性，对斑块内新生血管的 CEUS 评价模式目前也没有统一的 标准，利用时间-强度曲线和半定量的方法各有优势。再次， 各研究选择切面不同，缺乏对斑块的整体评价。最后，对斑 块的增强特征还主要依靠肉眼观察。