扎托洛芬的合成路线图解_彭小华

(资料检索至 CA2000年 133卷第 10期 )。
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扎托洛芬 ( zalto pro fen, 1) ,化学名为 2-( 10-氧 代 -10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -2-基 )丙酸 ,系由 日本 Chemi phar 公司开发 ,于 1993年 在日本首次 上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。 本品选 择性作用于炎症部位 ,而对其它器官如胃和肾无作 用 ,与同类药物如萘普生、布洛芬相比 ,具有高效、胃 副作用小等特点 ,因而在日本临床上颇受好评。1979 年日本化学家报道了 1的合成 [1 ]。 其合成路线按起 始原料不同 ,可归纳为以下 3条。 (Ⅰ ) 以 10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -10-酮 ( 2) 和 2-溴丙 酰氯为 原料 , 在 Lewis 酸 催化下 , 经 Friedel-Craf ts反应制得 3[ 2]。 3可通过两种 1, 2-芳 基重排途径得 1[2 ]: a)在甲醇钠存在下 , 3经缩酮化、 羟化转化成 α-羟基缩酮物 4,进而磺酰化、重排、水 解 制得 1; b) 3与 原甲 酸三甲 酯缩酮 化成 5, 再经 Lewi s酸催化重排、水解而得 1。 其中 2可由邻氯苯 乙酮与苯硫酚为起始原料经 Ullmann、 Willg ero dtKindler反应制得 [3 ]。
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彭小华 , 陈芬儿*
(复旦大学化学系 ,上海 200433)
PEN G X iao-Hua , CHEN Fen-Er*
( Dep t. of Chemist ry, Fudan Universit y , Shan ghai 200433 )
中图分类号: R971+ 1 文献标识码: B
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药物合成路线图解
文章编号: 1001-8255( 2001) 08-0381-03
扎托洛芬的合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Zaltoprofen
收稿日期: 2000-12-19 作者简介: 彭小华 ( 1975) ,女 ,教师 ,从事药物合成研究。 Tel: 021-65642021 E-mai l: rfchen@ f ud an. edu. cn
B、 12以Ⅱ ( A)类似方法制成二苯硫醚 13,然后 通过三种重排途径可得 1: a) 13在 Ph I( O Ac) 2 存在 下与原甲酸三甲酯经碘代、缩酮化、重排一锅反应制 得 15,再经水解、环合 得 1[7 ]; b) 13经酯化、溴代制 成的溴代物 14,在甲磺酸存在下 ,与原甲酸三甲酯 反应制得缩酮物 16,然后经 ZnBr2 重排、水解、环合 得到 1[8-11 ] ; c) 14经缩酮、羟化二步一锅反应转化成 17,然后经磺酰化、重排、水解、环合即得 1 。 [12, 13 ] (Ⅲ ) 以 2, 4-二氯硝基苯 ( 18)为原料 ,在叔丁醇 钠催化下经两次芳香亲核取代反应 (先与甲基丙二 酸二乙酯在 C-4发生取代反应 ,后与丙二酸二乙酯 反应 ,取代 C-2上的氯 )得 19, 19经水解、还原、重氮 化、经典的 Sandmeyer 反应制得 21,再与苯硫酚通 过 Ul lmann缩合、环合得 1[14 ]。
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(Ⅱ ) 以邻氯苯乙酸甲酯 ( 6)与乙酰氯或丙酰氯 为原料 , 经 Freidel-Craf ts 反应分别 制得 5-乙酰化 物 ( 7)或 5-丙酰化物 ( 12) [4 ] ,然后通过两条路线分别 合成 1:
A、 7水解后与苯硫酚经 Ull mann缩合制得二 苯硫醚 8,再经酯化、还原、溴代、氰化四步反应制得 9, 9可先经 PP A或浓硫酸催化闭环得 10,再水解得 1[ 1, 5 ]; 或者先酸水解 ,再闭环也可得到 1[ 6]。
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