磺胺甲恶唑和甲氧苄啶的情况介绍
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磺胺甲噁唑（SMZ）和甲氧苄啶(TMP)情况介绍河南省乘风动物保健技术研究所2019.1.18目录一. 基本情况二．用途三．抗菌机制四．市场情况五．国内外原料药情况六．组方使用前景七．配伍增效药物八．甲氧苄啶（TMP）与二甲氧苄啶（DVD）的差别九．质量标准十．生产企业调查一. 基本情况磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，简称SMZ）又称新诺明（Sinomine），磺胺甲恶唑，磺胺甲基异恶唑;新诺明;新明磺;3-对氨基苯磺酰胺基-5-甲基恶唑;磺胺甲恶唑。
常温下为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在水中几乎不溶，在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。
甲氧苄啶（Trimethoprim，简称TMP）是一种亲脂弱碱性乙胺嘧啶类抑菌剂，又称磺胺增效剂、甲氧苄氨嘧啶、抗菌增效剂、甲氧苄胺嘧啶、甲氧苄嘧啶、三甲氧苄胺嘧啶、三甲氧苄啶.常温下为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。
二．用途磺胺甲恶唑，作为抗菌剂，对葡萄球菌、大肠杆菌特别有效。
主要用于治疗禽霍乱抗感染药，用于尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、沙门菌属感染、小儿急性中耳炎、流脑的预防等。
磺胺类药，主要用于治疗急慢性尿路感染，也可用于脑膜炎的预防及流感杆菌所致的急性中耳炎等该品能阻细菌生长，对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强，治疗泌尿道感染以及禽霍乱效果好。
抗菌谱广，抗菌作用强，对葡萄球菌、大肠杆菌特别有效。
适用于呼吸系统、泌尿系统及肠道感染等。
能阻碍细菌生长，对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强。
主要用于治疗禽霍乱等。
甲氧苄啶为广谱抗菌剂，抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰阳性和阴性细菌有效，但对绿脓杆菌感染无效，最低抑菌浓度常低于10mg/L，单用易引起细菌耐药性，故一般不单独使用，主要与磺胺药组成复方制剂，临床上用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等。
对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。
如可用于麻疹的致命性并发症、脑弓形体病的预防以及猫抓病、色素性痒疹、无色杆菌感染、卡氏肺囊虫感染、wegener肉芽肿、whipple 病、军团病、卡他兰氏球菌感染、人芽囊原虫性腹泻、杆菌性血管瘤病、球虫性腹泻、梅氏弧感染、放线菌病、肺炎克雷伯杆菌脑膜炎、季司忒菌感染、奴卡氏菌病等的治疗。
此外，甲氧苄啶还可作为兽用药，治疗禽畜大肠杆菌引起的败血症、鸡白痢、禽伤寒、霍乱、呼吸系统继发性细菌感染等, 亦可用于球虫病的防治。
三．抗菌机制磺胺甲噁唑属全身应用的中效磺胺类药，是一种广谱抑菌剂。
其抗菌作用机制是因其在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA 竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。
磺胺甲噁唑对革兰阳性和阴性菌均具有抗菌活性，但目前细菌对该类药物的耐药现象普遍存在，在葡萄球菌属，淋球菌、脑膜炎球菌、肠杆菌属细菌中耐药菌株均增多。
此外，磺胺甲噁唑在体外对沙眼衣原衣原体、星形奴卡菌、恶性疟原虫和鼠弓形虫等微生物也具有活性。
与磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、三磺嘧啶三种磺胺类药物是目前治疗诺卡菌病较好药物。
半衰期10-12小时，能被部分乙酜化。
本品所需用药次数虽比磺胺异恶唑为少（每日2次而非4次），但其乙酰化代谢物在尿中溶解度则较低，故发生晶体尿的可能性稻大，患者应保持充分水合情况（成人每日尿星不少于1, 500ml）。
与增效剂甲氧苄胺联合应用时，抗菌作用明显增强，复方新诺明（磺胺甲恶唑/甲氧苄啶即SMZ/TMP席比单药治疗为佳（见二氨叶酸还原酶抑制剂 [Dihydrofolate Reductase Inhibitors]）.临床常用于治疗尿路感染、呼吸道感染、伤寒、及沙门氐菌感染、卡氐肺泡子虫病、奴卡菌病等，也可用于预防流行性脑膜炎。
有些临床医师主张以米诺环素、氨卞西林或红霉素与磺胺甲恶唑合用，治疗这类感染，但并无临床资料证明联合治疗确较单用磺胺药为优。
复方新诺明（TMP/SMZ）、米诺环素（minocy-cline;Minocin）和丁胺卡那霉素（amikacin〉亦可用于星形诺卡菌感染的治疗。
甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，抗菌原理是干扰细菌的叶酸代谢。
有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。
磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。
两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高（可增效数倍至数十倍），故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。
主要作用机制是选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成，且甲氧卡啶(TMP)与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5～6万倍。
与磺胺药的合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株。
另外本品还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素等）的抗菌作用。
作为抗菌增效药，单独用于呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染等病症;作为抗菌增效药，也可以治疗家禽细菌感染和球虫病。
;新型口服广谱抗菌药物。
抗菌谱与磺胺药物相似而效力较强，对多种革兰氏阳性和阴性细菌有效。
由于细菌对本品将易产生耐药性，故不宜单独作为抗菌药使用。
甲氧苄啶与磺胺药合用可使抗菌作用增强数倍至数十倍。
该品主要作磺安类药的增效药。
甲氧苄啶常与磺胺药合用（该品适用于尿路感染，应用复方制剂）于治疗肺部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用，也可产生协同作用。
增强疗效。
该品单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌所致单纯性尿路感染。
与磺胺-3-甲氧吡嗪（sulfalene，SMPZ）及周效磺胺（sulfadoxine，SDM）合用可治疗疟疾，此外与四环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明显的增效作用。
单独使用可治疗由大肠肝菌等所引起的单纯性尿路感染。
甲氧苄啶有抑制二氢叶酸还原酶的作用，磺胺类药物则可抑制二氢叶酸合成酶。
由于两者体内过程和药效学特征相似,联合用药后可同时阻断细菌生长繁殖所必需的核酸和蛋白质合成过程的两个连续步骤 , 使各自单一的抑菌作用转变为共同的杀菌作用，因而抗菌作用大幅度提高, 可增效数倍至数十倍,并可减少抗药菌株的出现。
因此，甲氧苄啶常与磺胺甲基异唑(SMZ)按 1∶5配方组成复方磺胺制剂 ( 复方新诺明) ,用于治疗肺部感染、急(慢) 性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等。
由于几十年来人们对其复方制剂的应用积累了丰富的经验,且它价廉易得,服用方便,毒副作用易于发现和防治,故其药理研究和临床应用至今依然受到重视。
现今国内外学者研究发现,甲氧苄啶对不断增加的许多新的感染性疾病仍然有着广阔的应用前景,临床上仍然具有许多新的用途。
四．市场情况甲氧苄啶最早于1959年合成成功，1962 年开始投入生产，目前全世界有几十个国家生产。
主要生产国有美、英、日、中、韩、瑞士、印度等。
瑞士罗氏、英国威尔康、日本盐野义、印度Inventaa 化学公司为生产大户。
我国于1972年研制成功该药，并陆续在上海、南京、四川、山东等省市投产。
70年代,我国每年产量只有几十吨，生产厂家不到 10 家。
改革开放以来甲氧苄啶生产步入快速发展期，特别是在1980 年～1985 年间，全国很多地方纷纷看好该产品，生产点大量增加,生产厂家达到几十家，产量也大幅增长。
平均年增幅近40%，产量由1980年的 129 吨增加到 1985 年的819 吨。
到了1990年，全国拥有甲氧苄啶原料药生产批文的企业已达 39 家 , 加之还有一些化工厂也在生产, 总数近 50 家。
但大多数企业生产规模偏小,一般只有几十吨, 达到百吨以上规模的企业全国仅有2家～3家。
造成甲氧苄啶生产规模普遍偏小的原因除了那时经济过热，一些地方不经周密调研便一哄而上外,主要是受原料来源的制约。
80 年代 , 生产甲氧苄啶的原料是从五倍子中提取的没食子酸 , 以没食子酸为起始原料经化学合成就制成了甲氧苄啶。
五倍子本身是一种重要的中药材,大部分供直接出口, 用它来制取没食子酸数量有限, 这样不但使甲氧苄啶原材料成本高昂,也使得各生产厂为原料来源大伤脑筋 , 生产能力受到限制 ,规模偏小。
因此,80年代后期, 国际、国内的生产厂家纷纷投入人力物力, 加紧研究开发化学合成甲氧苄啶的新工艺路线,以替代没食子酸制取工艺路线。
进入 90 年代，甲氧苄啶的重要中间体三甲氧基苯甲醛合成工艺日趋成熟，其成本已低于没食子酸。
于是，我国甲氧苄啶生产企业纷纷改变工艺路线，弃五倍子而用化学合成原料, 使生产能力大大提高, 产销形势也发生了巨大变化。
一是规模不断扩大,产量快速增长,到1997 年,全国年生产能力已达到 2 242 吨。
年产量为1737 吨; 二是生产点大幅减少，由最多时的近50家减至 1997年的8家, 产量向优势企业集中,产量排名前6家的企业的产量已占全国总产量的90%以上; 三是主要产区由中西部向东南沿海转移。
90年代中期，我国甲氧苄啶年产量已稳定在1千多吨, 除了内销外还大量出口,在国际市场上占有重要地位。
但是, 自1997 年起,由于印度货的冲击,我国甲氧苄啶快速发展的势头严重受阻。
印度原料药工业自 90 年代起在政府税收等优惠政策的推动下 , 在低廉劳动力、与欧美大公司广泛联营、市场与国际接轨、科技力量较强等有利条件的支持下, 获得了突飞猛进的发展。
年平均增幅达到20 %,1995年产值已达300亿卢比, 其中一半的原料药用于出口,出口收入占总销售额的 50%～60%。
1993 年,印度原料药出口收入为119亿美元, 1999 年则猛增到6 1 51 亿美元, 预计到 2005 年可望突破 20 亿美元。
印度 Inventaa 化学公司号称世界最大的甲氧苄啶生产厂 , 产品的 75 % 用于出口。
原来出口对象只集中在其周边国家和俄罗斯、中东等 , 后来扩大到亚洲、非洲和拉丁美洲 , 继而打入欧洲、美国乃至中国市场。
1995年,印度甲氧苄啶出口额为130 亿卢比 , 1999 年甲氧苄啶在印度主要出口药物排名中已列在第24位。
大量低价的印度货冲击着市场 , 使我国生产企业面临严峻的挑战。
自 1997 年开始,甲氧苄啶价格一路下滑, 每公斤售价由220元逐步下降 , 最低达到 88元,价格跌了60%。
