典型原料药车间的设计要点
原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP
生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。
1原料药车间的生产特点
原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。
1.1高危险性
几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。
1.2高污染性、高毒害性
原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。
1.3生产环境的洁净性
原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。
2原料药车间的设计要点
根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下：
2.1劳动安全卫生的设计要点
2.1.1平面布置要合理分区，将有安全隐患或有毒有害区域集中单独布置，并采取有效的防护措施，以达到生产安全卫生的要求；如将易燃、易爆的区域集中设置并与其它区域用防爆墙隔离，区域内做好良好的通、排风系统及电气报警系统；将有空气洁净度级别要求的精烘包区域与合成反应区域有效隔离，以保证生产环境的洁净要求。
2.1.2对有安全隐患或有毒、有害的车间液体中转罐或周转罐，相对集中布置在车间外，并采取相应的防护措施；如设置罐内氮气保护系统与车间监控系统连锁，防止液体泄漏产生火灾和爆炸的伤害以及有毒液体泄漏对人身体的危害；同时对低温液体贮罐、高温液体贮罐也应采取相应的保温、控（降）温防护措施，如夹套冷却系统和贮罐顶部喷淋系统。
2.1.3对有高压安全隐患的反应罐或气体钢瓶，应采取安全阀超压泄放措施，以达到生产安全的要求。
2.1.4对生产所产生的直接排放会对人体产生有毒危害的固体或液体残渣，应集中收集后加以焚烧并高空排放。
2.2环境保护的设计要点
2.2.1生产车间产生的各种对大气产生危害的尾气不应直接排放至车间或大气，设计应考虑使其进入不同的尾气收集系统，通过采取低温冷凝措施后加以回收再利用。
2.2.2生产车间产生的各种对土壤、水体产生危害的废液，设计时应尽可能避免采取明沟直排的形式（明沟的设置会使比空气重的挥发性溶剂气体积聚在沟底，给生产车间带来易燃、易爆的安全隐患），而应该采用管道排放形式对不同性质的污水收集，并进入车间各自的预收集系统，然后由厂区的地上式管道输送系统送入厂区的集中式污水处理站分别处理，达标后排放。
2.2.3生产车间产生的各种有害废渣，不应随处丢弃或无处暂存、无处处理，设计应考虑先在车间内收集、暂存，并在厂区内设置集中的废固室外堆场或焚烧区，就近焚烧、捕尘吸收后再高空排放，以减少废渣直接排放对环境的污染。
2.2.4生产车间的母液收集，设计时应尽可能突破传统的地埋式收集系统（长期的运行埋地式贮罐的泄露会对地下水体和土壤产生污染，而且泄露无法随时预见），而应该采用新颖的地上式母液收集系统，以避免母液对土壤或地下水体的污染。
2.2.5生产车间的反应罐系统，不论反应本身是否需要回流，只要反应有高温加热或反应大量放热，设计时都应该考虑冷凝回流系统，以减少有机溶媒的挥发。
2.3GMP实施及清洁生产的设计要点
原料药生产车间的设计不仅要考虑劳动安全及环境保护的要求，同时也要满足原料药GMP的要求。目前国内大多数原料药生产厂及设计人员对原料药最后的精制、烘干、包装等的GMP要求比较重视，而对原料药生产的前期GMP要求没有充分的认识，其实从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制，因此：
2.3.1在生产车间的布置中，设计不仅要考虑原料药精制的GMP要求，同时也应该考虑原料药合成反应的GMP要求，即在原料药的合成反应区也应该设置相对独立的原辅料（或化工原料）存放区，反应中间体的干燥存放区等，已避免物料的交叉污染。
2.3.2在生产车间人净的设置中，不仅要按GMP要求设置精烘包人员的人净设施，原料药合成反应岗位的人员也应该考虑统一的更衣及淋浴系统，并且在设计时尽可能考虑精烘包人员与合成反应岗位的人员分开进入各自的生产岗位（尤其是无菌原料药的人净设置），以减少人员的交叉污染。
2.3.3原料药车间生产的另一大特点是公用系统使用复杂，既有不同温度要求的冷媒系统，也有蒸汽和不同温度的热源系统，设计时应该充分考虑节能降耗，符合清洁生产的要求：比如对冷冻水（7℃～12℃）系统，设计时可以考虑冬天用循环水系统，而夏天则用冷冻水系统的单一冷却水系统模式，以使两套水系统共用同一套管路，通过阀门实现切换，有效地节省能源及减少管路的布置。
2.3.4对车间的蒸汽凝水系统，设计时应考虑回收再利用。
3典型的原料药车间的平面布置
典型的原料药车间的平面布置有如下三种形式：“一”字形布置，“L”字形布置，“U”字形布置，详见图1、图2、图3。三种平面布置均按工艺流程顺序及人、物明确分流的原则设计，每种布置都按照上述设计要点设置了功能区域，但各自有自己的特点：一”字形的平面布置，车间外观比较齐整，但车间外有突出的溶媒暂存区域及污水收集系统，对厂区的总体规划有一定的影响，而且由于合成反应区域的宽度通常不宜太宽（太宽不利于区域的防爆泄爆的处理及人员的安全疏散），为满足生产需要所以车间设计必然会变成细长型，对厂区的要求较高；“L”字形布置和“U”字形布置可以解决上述不利影响，但其车间的外观有一定的局限，而且因为“L”形和“U”形，在平面设计中车间的公用系统及辅助部分会设置在“L”字及“U”字的突出端，距离使用点较远，增加了系统的管路长度。因此在具体的设计中应综合考虑不同的影响因素，选用不同的布置形式，甚至可以将不同的形式加以融合，但无论采用何种布局都应该考虑原料药车间的设计要点以满足生产及规范的要求，达到优化设计的目标。
图1“一”字形原料药车间的典型布置
图2“L”字形原料药车间的典型布置
图3“U”字形原料药车间的典型布置
一个物流，两个人流净化区，三个中心区，四个物料区
4结束语
以上介绍均为笔者在长期的设计过程中对原料药车间如何考虑设计的一点心得及个人体会，所有的总结均基于原料药车间的共性考虑，虽然不同的原料药车间因为其生产性质及业主的功能要求不同而有所不同，但在设计时都离不开上述设计要点的考虑，并且必须将功能、安全环保、清洁生产有机结合，对不同的车间采取不同的设计方案。
医药工业洁净厂房设计规范 第一章总则 第1.0.1条为了贯彻执行国家《药品生产质量管理规范》（以下简称ＧＭＰ），提出符合ＧＭＰ要求的生产厂房、设施及设备的设计要求，特制订本规范。 第1.0.2条本规范适用于新建、改建和扩建的医药制剂、原料药和药用辅料的精制、干燥、包装工序，直接接触药品的药用包装材料、无菌医疗器械等医药工业洁净厂房的设计。 第1.0.3条医药工业洁净厂房诉设计必须贯彻国家有关方针、政策。做到技术先进、确保质量、安全实用、经济合理，符合节约能源和保护环境的要求。 第1.0.4条医药工业洁净厂房的设计，既要满足当前产品生产的工艺要求，也应适当考虑今后生产发展和工艺改进的需要。 第1.0.5条在利用原有建筑和设施进行洁净技术改造时，可根据生产工艺要求，从实际出发，充分利用现有的技术设施，符合因地制宜的原则。 第1.0.6条医药工业洁净厂房的设计应为施工安装、维护、管理、检修、测试和安全运行创造必要的条件。 第1.0.7条医药工业洁净厂房的设计除应执行本规范外，还应符合现行的国家标准、规范和规定的有关要求。 第二章生产区域的环境参数 第一节一般规定 第2.1.1条为了保证医药产品生产质量，防止生产环境对产品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
注2：空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》中有关规定； 注3：对于空气洁净度为100级的洁净室，室内大于等于5μm尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数值是可靠的。 第2．2．2条药品生产有关工序和环境区域的空气洁净度等级按国家CMP等有关规定确定。 第2．2．3条洁净室内的温度和湿度应符合下列规定： 一、生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，以穿着洁净工作服不产生不舒服感为宜。空气洁净度100级、10000级区域一般控制温度为20～24℃，相对湿度为45～60%。100000级区域一般控制温度为18～28℃，相对湿度为50～65%。 二、生产工艺对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺要求确定。 第2．2．4条洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值： 一、非单向流洁净室总送风量的10～30%，单向流洁净室总送风量的2～4%； 二、补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量； 三、保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。 第2．2．5条洁净室必须维持一定的正压。不同空气洁净度的洁净区之间以及洁净区与非洁净区之间的静压差不应小于5Pa,洁净区与室外的静压差不应小于10Pa。 青霉素等特殊药物生产洁净区，固体口服制剂配料、制粒、压片等工序洁净区的气压控制，应符合第8.5.1条要求。 第2．2．6条洁净室和洁净区应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300LX，但不宜低于150LX。对照度要求高的部位可增加局部照明。
《中国科技教育·理论版》2012年第4期 化学合成原料药车间设计探讨 薛龙中核第四研究设计工程有限公司050021 摘要本文结合化学合成原料药的特点，就合成车间车间布置设计思路、设计过程中注意要点及设计经验作一简单的介绍。 关键词化学合成原料药布置易燃易爆 化学合成原料药是指工业生产中各种化学原料在一定条件下通过化学反应得到具有一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各种指标的原料药生产方法。 化学合成原料药车间（以下简称合成车间）设计的优劣，对原料药厂家的生产至关重要。而车间布置是工艺设计中的重要部分，只有合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。本文仅就合成车间的设计谈谈自己的体会。 1．合成车间的特点 1）反应过程复杂，操作工序较多，设备台数较多；2）一般使用大量酸、碱、有机中间体和有机溶媒，车间对防火、防爆、防腐等要求较高；3）设备数量多，管道量大，需合理布置操作面；4）尽量利用位能考虑物料的输送；5）充分考虑危险工艺的布置；6）原料药精烘包（精制、烘干、包装）岗位按GMP要求。 合成车间一般均由连续几步化学反应组成，其反应步骤有特定的顺序，反应过程也有繁简不同，另外合成车间设备多、管道多，并且生产过程自动化水平不高，仍以间歇手工操作为主，因此在车间布置时应充分考虑上述因素，进行车间合理布置。 2．合成车间布置原则 2.1 合成车间布置以满足工艺生产要求为前提，以工艺流程为基础，从利于生产操作和便于生产管理的角度出发，认真考虑功能性区域的划分及设备布置设计。 1）顺工艺流程布置，使之上下纵横相呼应，确保水平方向和垂直方向的连贯性，尽量缩短物料运输路线，节约能源；2）相同设备或同类设备、性质相似及联系密切的设备相对集中布置，以便于集中管理、统一操作，节约定员；3）设备垂直方向布置不仅充分考虑人员操作台通道，还需考虑设备检修、物料运输所需运行空间；4）厂房空间设计中充分考虑设备相关联的附属设备、管件的操作高度，还需考虑搅拌设备的安装检修高度；5）公用物料、公用工程等各种管线相应集中布置；6）对于车间内精烘包岗位，按GMP要求，根据不同剂型对原料药的不同洁净等级要求设控制区、洁净区，布置于此区域的设备；7）从工艺生产流程及生产管理角度出发按生产区划分车间不同分区。 2.2 合成车间布置应满足安全、环保及职业卫生的要求。 1）有毒的生产岗位在车间布置时必须考虑严格的隔离、防护措施，应避开人流较集中的区域，并设置缓冲区域防止事故蔓延；2）对于易燃、易爆的生产岗位，在不严重影响工艺流程的条件下，尽量相对集中布置，控制面积，并按规范设置泄爆窗；3）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；泄压面的设置应避开人员集中的场所和主要交通道路；4）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；5）使用腐蚀性介质的岗位，应加强尾气吸收，并考虑相应设施所占有的空间位置；6）充分利用车间的自然通风和自然采光；7）产生噪声、放热等岗位宜邻外墙布置；8）化学合成原料药车间布置必须满足现行有关防火防爆、消防、配电等方面的规范和规定。 3．根据工厂实际确定合理的合成车间厂房型式 合成车间在厂区内可占面积及位置及在厂区与其它建筑物、构筑物的相对位置，往往在工厂
课程设计任务书 一设计题目 诺氟沙星甲基化过程工艺设计 二工艺条件 原料参数一览表 设产品的年产量为393吨，终产品诺氟沙星甲基化物的纯度为95%，诺氟沙星投料富余系数为1.05，反应转化率均为100%，甲基化收率99%，总收率为86%，用活性炭抽滤时，活性炭损失为20%（重量比），假设其它中间体及最终产品均无损失。 每年工作日为330天（具体见设计题目分配方案），每天24小时连续运行。 三、设计内容 1.设计并选择较为合理的工艺路线、完成反应原理； 2..进行物料衡算和能量衡算、工艺条件的确定； 3.写出较为完整的课程设计说明书（不少于2000字）。 四、设计要求 1.在规定时间内完成设计内容 五、时间 14周） 4周（11 ~
六、参考书 1.《制药工程学》主编：王志祥出版社：北京化学工业出版社 2010年第 二版 2.《化工原理》主编:谭天恩窦梅周明华出版社：化学工业出版社，2010 年第三版 4.《化工机械基础》主编：刁玉玮，王立业，喻健良出版社：大连理工大学出 版社 2006年第六版
前言 甲磺酸培氟沙星为喹诺酮类抗菌药，有广谱抗菌作用，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷白菌属、伤寒、沙门菌属以及流杆感菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌亦有一定的抗菌作用。本品对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅有轻度作用。本品为杀菌剂，作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶。主要适用于肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等格兰氏阴性杆菌所致的各种感染，如支气管及肺部感染、肾盂及复杂性尿路感染、前列腺炎、细菌性痢疾或其他肠道感染、伤寒及沙门菌属感染和皮肤软组织感染等，也可用于葡萄球菌感染病例。 本次设计内容中所采用的工艺是以诺氟沙星为原料，与甲醛、甲酸甲基化生成培氟沙星，再与甲烷磺酸成盐，的甲磺酸培氟沙星，后精制得到产品。本路线工序较短，对反应条件，反应设备的要求也不高，而且生产成本呢较低，最适合于工业化大规模生产的。总收率达86%。再经过回收，精制等工序，可以制得。 这次课程实际是对甲磺酸培氟沙星甲基化工段的车间工艺设计 由此工艺可知,甲磺酸培氟沙星的合成工艺还是比较复杂，甲基化工段涉及到反应阶段、加氨中和阶段、离心甩料阶段，各个阶段的物料衡算、能量衡算都要核算，加上设备选型、车间和管道设计等等，因此设计的任务相当庞大。这不仅要求我们要有扎实的专业理论知识，更要有灵敏的理解感悟的实验能力，同时要学会自己掌握时间与节奏来完成设计任务。其成果包括了工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、设计说明书的撰写。在设计中，我们刚开始无从下手，对于任务书上的含量、纯度、水分含量、湿度等概念的理解还不够深刻，但是经过查阅很多文献，静下心来仔细研究、摸索，和同学、老师的不断交流沟通，对于我们的设计目标有了一个清晰明确的认识。 本设计为初步设计，我按照设计任务书所要求内容，一步一步完成，但由于经验不足，理论和实践知识不够扎实，在设计中还存在不足之处，诚请老师给予指出和修正。
摘要 本设计为年产15吨的替米沙坦车间工艺设计。在本设计中，我采用4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯发生取代反应，最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应，产率依次为71.2％、82％和86％。根据任务书要求，设定301天为基准，替米沙坦的年产量为15吨。 在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应。然后根据设计绘制了工艺流程框图。其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图[1]。然后根据《药品生产管理规》等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法。
【关键词】年产15吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算 Abstract The design of 15 tons of telmisartan workshop process design.In this design, I use is 4 - methyl - 2 - propyl benzene and 1 h - imidazole - 6 - formic acid and N - methyl o-phenylendiamine as raw material after ring condensation reaction, and - bromine biphenyl, 4 '- 2 - methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan process.The main steps of the design for the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was 71.2%, 82% and 86% in turn.According to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons. In this design, we first through the literature data of telmisartan and its raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and toxicology.Then
一车间布置及管道设计 1. SICOLAB车间布置设计包括两方面内容，一是指有制剂车间的工厂与周围环境的布局和工厂本身制剂车间与其他车间之间的布局，称为工厂布置，二是指车间内部设备等的布置，称为车间设备布置。 2. 在开始车加你布置设计前首先要收集设计依据和原始资料，包括明确产品大纲和生产规模，厂区位置和水文气象地址资料，然后做为多方比较，确定流程和布置。 3. 由于制剂厂的产品室一种防治人类疾病，增强人体体质的特殊产品，因此制剂车间布置时，除了要遵循一般化工车间布置原则外，还需遵循一些特殊原则。 4. SICOLAB车间布置与工艺流程，设备选型有着密切的关系，当流程，设备改动时，土建工程也随之而改动，并会影响通风，照明等工程。 5. 因此制剂厂布置要按照可行性研究报告的研究结果确定产品方向和规模，按GMP标准开展设计。 6. 室外实际参数的内容包括稳定和相对湿度，室外风速和年主导风向及频率，大气压力，室外大气尘，厂房周围的环境情况等。 7. 室内计算参数包括室内温度湿度基数及其允许波动范围，室内空气洁净度，流速，噪声，振动及压力等。 8. 洁净地区和污染地区室外大气尘浓度可相差十倍至几十倍，这就造成了高效过滤器使用寿命有的1—2年，而有的却高达10年之久的差别，此外，如果室外环境特别干净，若达到1000级洁净度，末级过滤器可以不采用高效过滤器，而采用中效过滤器或亚高效过滤器，但在污染地区则完全不可能。 9. 设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大，尤其是制剂生产。 10.工艺对设备的选择除了材料外，还要尽量选择密闭，自动化，联动化，以减少操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才能符合GMP要求。11.根据投资省，上马快，能耗少，工艺路线紧凑等要求，制剂厂建造一单层大面积厂房最为合适，若再设计为无窗厂房就更理想。 12.在初步设计阶段，完成了无量衡算和热量衡算后，还要进行管道计算，其主要内容是进行管径计算和选择棺材。 二制剂车间土建设计 1. 制剂车间和其他工业厂房的显著区别在于制剂车间以有一定洁净度要求的车间。他除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净车间的要求。 2. SICOLAB洁净厂房可以分为洁净生产区，洁净辅助区和洁净动力区三个部分。 3. 洁净生产区内布置有各级别洁净室，是洁净厂房的核心部分，通常认为经过吹淋室或气间室后就是进入了洁净生产区。
典型原料药车间的设计要点 原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 1.1高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 2原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下：
GMP对制药厂房设计的要求 1.总则 制药厂房的工程设计是为药品生产能达到保障质量要求而创造合格的布局、合理的生产场所。它是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。 GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。 要做到符合生产流程要求并防止交叉污染和混杂（所谓混杂是指因厂房平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品的误操作使不合格品继续加工包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤），厂房的合理布局显得特别重要，在进行新厂建设或老厂改造时，必需认真地反复推敲平面布置。 2.医药工业洁净厂房洁净度等级划分 药品生产微生物检查要求 药品生产洁净室(区)空气洁净度级别 注：①300 000级是参考美国联邦标准洁净室和洁净区内空气浮游粒子洁净等级。 ②空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理局《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。
③对于空气洁净度为100级的洁净室，室内100尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数据是可靠的。 3.药品生产洁净区划分
罐装前不经除菌过滤的制品及其配置、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；①罐装前需经除菌过 滤的制品及其配置、合 并、精制、添加稳定剂、 佐剂、灭活剂除菌过 滤、超滤等； ②体外免疫诊断试剂 的阳性血清的分装、抗 原－抗体分装； ③粉针剂中的灭菌瓶 胶塞冷却储存室、分装 室、无菌更衣室、无菌 缓冲走廊。 ①原料血浆的合并、非低温提取、 分装前的巴士消毒、轧盖及制品最 终容器的清洗等； ②口服制剂其发酵培养密闭系统 环境（暴露部分需无菌操作）； ③酶联免疫吸附试剂的包装、配 液、分装、干燥；胶体金试剂（PCR）、 纸片法试剂等体外免疫试剂； ④深部组织创伤用制品和大面积 体表创面用制品的配制、灌装。 4.制药生产简介及洁净区的划分 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分 用于口服剂生产的生产流程示意及环境划分 粗品或 浓缩液活性炭溶剂 包装桶过筛结晶分离干燥 清洁贮存包装混粉过筛内包装材料清理入库 注： 10万级洁净区域 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分 用于灌装前需经除菌过滤的生物制品 抗生素粗活性溶玻璃瓶瓶纯注射
GMP车间设计 GMP ——Good Manufacturing Practices for Drug " :指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质,到生产厂房,设施,建筑,设备,仓储,生产过程,质量管理,工艺卫生,包装材料与标签,直至成品的贮存与销售 的一整套保证药品质量的管理体系. GMP的基本点是为了要保证药品质量,必须做到防止生产中药品的混批,混杂污染和交叉污染,以确保药品的 质量. GMP基本内容涉及到人员,厂房,设备,卫生条件,起始原料,生产操作,包装和贴签,质量控制系统,自我检查,销售记表,用户意见和不良反应报告等方面.在硬件方面要有符合要求的环境,厂房,设备;在软件方面要有可靠的生 产工艺,严格的管理制度,完善的验证系统. 1 、车间GMP设计 车间设计任务中的车间布置设计是关键,要求以工艺为主导,并在其他专业如总图,土建,设备,安装,电力,暖风, 外管等密切配合下完成车间工艺布置: (1)生产区应有足够的平面和空间,要有足够的地方合理安放设备和材料,防止不同药品的中间体之间发生混 杂,防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染. ①存放待检原料,半成品的面积;②中间体化验室面积;③设备清洗面积;④清洁工具间面积; ⑤原辅料的加工,处理面积; ⑥存放待处理的不合格时原材料,半成品的面积,以免错误投产. (2)有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行; (3)相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施; (4)在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间; (5)原辅料,半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显,待验品,合格品和不合格品应有足够区域存放并严 格分开,存放区与生产区的距离要尽量缩短; (6)全车间的人流,物流应简单,合理,避免人流,物流混杂; (7)不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接; (8)应有足够宽的过道,结合处注以标志以防混药; (9)应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物) 的洗涤,干燥室,并符合相应的空气洁净度要求; (10)应有设备及容器具洗涤区. 在满足工艺条件的前提下,有洁净级别要求的房间按下列要求布置: ①洁净级别高的洁净室(区)宜布置在人员最少到达的地方,并宜靠近空调机房; ②不同洁净度等级的洁净室(区)宜按洁净度等级的高低由里及外布置; ③空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中; ④不同空气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施,如设置更衣间,缓冲间,传递窗等; ⑤洁净室(区)的净化空气如何循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染. 洁净室(区)内安装的水池,地漏不得对药品产生污染;100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时,手部应及时消毒;10000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域;100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌. 质量部门的设计要求: ①检验室,中药标本室,留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开; ②生物检定室,微生物检定室,放射性同位素检定室应分别设置; ③有特殊要求的仪器应设专门仪器室; ④对精密仪器室,需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置. 2、原料药生产车间GMP设计
原料药车间的设计
典型原料药车间的设计要点
原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP 生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 1.1高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 2原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒高温加热或反应大量放热，设计时都应该考虑冷凝回流系统，以减少有机溶媒的挥发。
*制造医疗器械的上市公司一览 中国是亚洲乃至世界医疗器械生产大国，是全球医疗器械十大新 兴市场之一。2006年中国医疗器械市场容量超过600亿元，按照原国家经贸委制定的《医疗器械行业“十五”发展规划》，到2010年 中国医疗器械总产值将达到1500亿元，在世界医疗器械市场上的份 额将占到5％；到2050年这一份额将达到25％，成为世界一流的 医疗器械制造强国。2007年，医疗体制改革启动，政府将加大基础 公共卫生网络的投入，给医疗器械生产商带来较大市场空间。2007 年及未来几年，中国医药器械产业将是一个巨大的发展时期。 据中国海关统计，2006年医疗器械类商品的进出口总值为105.52亿元，同比增长17.57％，其中出口68.71亿美元，同 比增长28.58％；进口36.81亿美元，同比增长1.37％。2007 年中国医疗器械的进出口额约127.0亿美元，其中进口额约42.8亿美元，出口额约84.2亿美元，比2000年医疗器械的进出口额（29.5亿美元）、进口额（13.1亿美元）、出口额（16.4亿美元），分别 增长了332.0%，226.7%和416.5%。 目前国内高端医疗器械市场的70%已被跨国公司占领。美国GE、德国西门子和荷兰飞利浦等国外公司在高端医疗器械市场中竞争 优势明显，以放射诊疗设备为例，美国GE公司、德国西门子公司、 荷兰飞利浦公司分别在CT、核磁共振成像装置、血管造影设备产品市
场占有较高的市场份额。随着中国企业软件开发能力和精密电子设备 制造能力的提高，正在逐步打破国外企业垄断，出现了一批如深圳迈瑞、江苏鱼跃、山东新华等从事医疗器械产品生产的优秀企业 ◇医疗器械上市公司一览表： [1]、鱼跃医疗（002223）：听诊器、血压计、供氧设备、电动吸 引器 是国内最大的康复护理和医用供氧系列医疗器械的专业生产企业，生产的产品共计36个品种、225个规格，是国内同行业生产企业中产品品种最丰富的企业之一。该公司秉承做专做精的理念，力争每个 主要产品做到行业前三名，目前公司前六大产品有制氧机、超轻微氧 气阀、雾化器、血压计、听诊器五个产品的市场占有率达到国内第一、轮椅车的市场占有率国内第二。公司两大系列产品生产涉及到精密制 造和机电一体化制造，主要生产设备和部分流水线可以共用；[2]、万东医疗（600055）：医用X射线机、移动式X射线机、口腔综合治疗仪 医用X射线机是公司主营收入和利润的主要来源，虽然公司医用X射线机在国内市场占有率第一，但是面对日益激烈的市场竞争，特 别是国外医疗器械巨头，如美国GE公司、德国西门子等的介入，公 司原本盈利能力较强的中、高端产品如高频X射线机的市场不断被实
生产部原料药车间转正汇报【一】:原料药车间的工艺设计体会 原料药车间的工艺设计体会 摘要本文以原料药车间设计为例，介绍了其工艺设计的一些思路和体会。关键词原料药车间《药品生产质量管理规范》（GMP） 原料药GMP生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相应的原料药GMP生产指南中均明确指出原料药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP要求加以控制。如控制物料的交叉污染、控制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内《药品生产质量管理规范》（98修订版GMP）关于原料药精制、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 一、原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁净性。 高危险性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气洁净度级别要求也不同，98修订版GMP中对此有严格的要求。 二、原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能
GMP设计简述 6.1 车间GMP设计 6.2 原料药生产车间GMP设计 6.3 制剂车间GMP设计 6.4 设备GMP设计 GMP——Good Manufacturing Practices for Drug " :指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质,到生产厂房,设施,建筑,设备,仓储,生产过程,质量管理,工艺卫生,包装材料与标签,直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系. GMP的基本点是为了要保证药品质量,必须做到防止生产中药品的混批,混杂污染和交叉污染,以确保药品的质量. GMP基本内容涉及到人员,厂房,设备,卫生条件,起始原料,生产操作,包装和贴签,质量控制系统,自我检查,销售记表,用户意见和不良反应报告等方面.在硬件方面要有符合要求的环境,厂房,设备;在软件方面要有可靠的生产工艺,严格的管理制度,完善的验证系统. 6.1 车间GMP设计 车间设计任务中的车间布置设计是关键,要求以工艺为主导,并在其他专业如总图,土建,设备,安装,电力,暖风,外管等密切配合下完成车间工艺布置: (1)生产区应有足够的平面和空间,要有足够的地方合理安放设备和材料,防止不同药品的中间体之间发生混杂,防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染. ①存放待检原料,半成品的面积;②中间体化验室面积;③设备清洗面积;④清洁工具间面积; ⑤原辅料的加工,处理面积; ⑥存放待处理的不合格时原材料,半成品的面积,以免错误投产. (2)有相应措施来保证不同操作不在同一区域同时进行; (3)相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施; (4)在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间; (5)原辅料,半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显,待验品,合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开,存放区与生产区的距离要尽量缩短; (6)全车间的人流,物流应简单,合理,避免人流,物流混杂; (7)不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接; (8)应有足够宽的过道,结合处注以标志以防混药; (9)应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物) 的洗涤,干燥室,并符合相应的空气洁净度要求; (10)应有设备及容器具洗涤区. 在满足工艺条件的前提下,有洁净级别要求的房间按下列要求布置: ①洁净级别高的洁净室(区)宜布置在人员最少到达的地方,并宜靠近空调机房; ②不同洁净度等级的洁净室(区)宜按洁净度等级的高低由里及外布置; ③空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中; ④不同空气洁净度等级房间之间人员及物料的出入应有防止污染措施,如设置更衣间,缓冲间,传递窗等; ⑤洁净室(区)的净化空气如何循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染. 洁净室(区)内安装的水池,地漏不得对药品产生污染;100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时,手部应及时消毒;10000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域;100 000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌. 质量部门的设计要求: ①检验室,中药标本室,留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开; ②生物检定室,微生物检定室,放射性同位素检定室应分别设置; ③有特殊要求的仪器应设专门仪器室;
A011 谷物种植 A012 豆类、油料和薯类种植 A013 棉、麻、糖、烟草种植 A014 蔬菜、食用菌及园艺作物种植A015 水果种植 A016 坚果、含油果、香料和饮料作物种植 A017 中药材种植 A019 其他农业 A021 林木育种和育苗 A022 造林和更新 A023 森林经营和管护 A024 木材和竹材采运 A025 林产品采集 A031 牲畜饲养 A032 家禽饲养 A033 狩猎和捕捉动物 A039 其他畜牧业 A041 水产养殖 A042 水产捕捞 A051 农业服务业 A052 林业服务业 A053 畜牧服务业 A054 渔业服务业 B061 烟煤和无烟煤开采洗选 B062 褐煤开采洗选 B069 其他煤炭采选 B071 石油开采 B072 天然气开采 B081 铁矿采选 B082 锰矿、铬矿采选 B089 其他黑色金属矿采选 B091 常用有色金属矿采选 B092 贵金属矿采选 B093 稀有稀土金属矿采选 B101 土砂石开采 B102 化学矿开采 B103 采盐 B109 石棉及其他非金属矿采选 B111 煤炭开采和洗选辅助活动 B112 石油和天然气开采辅助活动 B119 其他开采辅助活动 B120 其他采矿业C131 谷物磨制 C132 饲料加工 C133 植物油加工 C134 制糖业 C135 屠宰及肉类加工 C136 水产品加工 C137 蔬菜、水果和坚果加工 C139 其他农副食品加工 C141 焙烤食品制造 C142 糖果、巧克力及蜜饯制造 C143 方便食品制造 C144 乳制品制造 C145 罐头食品制造 C146 调味品、发酵制品制造 C149 其他食品制造 C151 酒的制造 C152 饮料制造 C153 精制茶加工 C161 烟叶复烤 C162 卷烟制造 C169 其他烟草制品制造 C171 棉纺织及印染精加工 C172 毛纺织及染整精加工 C173 麻纺织及染整精加工 C174 丝绢纺织及印染精加工 C175 化纤织造及印染精加工 C176 针织或钩针编织物及其制品制 造 C177 家用纺织制成品制造 C178 非家用纺织制成品制造 C181 机织服装制造 C182 针织或钩针编织服装制造 C183 服饰制造 C191 皮革鞣制加工 C192 皮革制品制造 C193 毛皮鞣制及制品加工 C194 羽毛(绒)加工及制品制造 C195 制鞋业 C201 木材加工 C202 人造板制造 C203 木制品制造 C204 竹、藤、棕、草等制品制造 C211 木质家具制造 C212 竹、藤家具制造 C213 金属家具制造 C214 塑料家具制造 C219 其他家具制造 C221 纸浆制造 C222 造纸 C223 纸制品制造 C231 印刷 C232 装订及印刷相关服务 C233 记录媒介复制 C241 文教办公用品制造 C242 乐器制造 C243 工艺美术品制造 C244 体育用品制造 C245 玩具制造 C246 游艺器材及娱乐用品制造 C251 精炼石油产品制造 C252 炼焦 C253 核燃料加工 C261 基础化学原料制造 C262 肥料制造 C263 农药制造 C264 涂料、油墨、颜料及类似产品制 造 C265 合成材料制造 C266 专用化学产品制造 C267 炸药、火工及焰火产品制造 C268 日用化学产品制造 C271 化学药品原料药制造 C272 化学药品制剂制造 C273 中药饮片加工 C274 中成药生产 C275 兽用药品制造 C276 生物药品制造 C277 卫生材料及医药用品制造 C281 纤维素纤维原料及纤维制造 C282 合成纤维制造 C291 橡胶制品业 C292 塑料制品业 C301 水泥、石灰和石膏制造 C302 石膏、水泥制品及类似制品制造 C303 砖瓦、石材等建筑材料制造 C304 玻璃制造
年产20吨氯霉素 原料药 生 产 工 艺 设 计 小组成员： 班级：
基本框架设计 第一章前言 第二章工艺设计 第三章物料衡算 第四章设备选型 第五章参考资料 车间设计见AutoCAD图形
第一章 前言 1.1氯霉素的相关介绍氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R ，2R ）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：O 2 22 OH O 22 2OH O 222OH O 222OH 1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+) 上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。 白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。 氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。 1.2本次设计的目的和意义 化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素属于有机合成药。 目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679
关于符合现行GMP的无菌原料药车间设计探讨 “2010 版GMP 大幅提高了对无菌药品生产的控制要求，无菌原料药的生产复杂，除了环境的洁净要求外，对设备及管道的清洗和灭菌设计，物料、工器具及内包材转运均有不同于制剂生产的要求。根据无菌原料药精制车间的设计经验，归纳设计要点及主要经验供参考。 2010 版GMP 大幅提高了对无菌药品生产的控制要求，同时，按2010 版GMP 的实施要求，2014 年开始无菌药物必须全部按照现行GMP 的要求进行生产，2012 年到2013 年间，和无菌制剂生产线的改造一样，笔者也完成了几个无菌原料药车间的设计改造项目。 尽管无菌原料药的验收由属地省、市局验收，国家局统一发证，但由于相对制剂较为成熟的工艺和设备生产线而言，无菌原料药的生产相对复杂一些，除了环境的洁净要求外，对设备及管道的清洗和灭菌设计，物料、工器具及内包材转运均有不同于制剂生产的要求。 下面结合已完成的几个项目设计经验及验收过程中检查官员的关注点和着眼点，归纳一些要点和大家探讨。无菌原料药主要工艺流程无菌原料药生产中通常从最后一步溶解脱色反应开始，然后纯化精制、结晶过滤、干燥、混合（可选项）、称量包装、贴签入库。通常生产工艺方块流程如图1 所
示。车间设计要点 由于反应及结晶工段多使用有机溶媒，因此，无菌原料药精制车间布置通常分防爆生产区和非防爆生产区，区域间按规范作严格分隔。在无菌原料药精制车间设计中贯彻模块化设计理念，实现物料密闭流程系统，以达到无菌原料药无菌生产的要求[1]。 综合无菌原料药制剂车间生产工艺流程和布置的特点，在设计中可将生产工艺分为下列模块着重设计：①反应及纯化区； ②重结晶、过滤干燥区；③分装区；④其他。下面就设计要求及现场检查的部分关注点分别论述。反应及纯化区 该区既实现最后一步反应，同时，又实现产品精制过程（通常工艺是加入活性炭脱色精制）。因后续重结晶通常设为B 级区，所以该区按无菌原料药精制要求应设为D 级。设计 须注意以下几点： （1）因该区域生产过程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根据《建筑设计防火规范》第3.1.1 条规定，该区域为甲类生产区，需集中布置在车间外侧，易于泄爆，并设置合理的疏散通道及出口，以满足国家防火防爆安全规范的要求[2]。 （2）活性炭与其他物料送入通道尽量分开。这也是在实际 验收检查中被关注的地方。 （3）过滤设备洗涤和活性炭炭渣收集区应相对封闭，这样
兽药GMP企业设计建设及应注意的问题 为提高兽药产品质量，限制低水平重复建设与生产，农业部自1989年开始就制定发布了一系列实施兽药GMP的规范政策，到2002年底，通过兽药GMP验收的企业(含只通过部分车间的企业)只有50家，不及总数2600家的2%。2002年，农业部11号令发布了新版《兽药GMP》，202号公告公布了实施兽药GMP的详细规定，主要内容一是自2002年6月19日起，不再受理审批未通过GMP验收企业新增文号的产品；二是自2004年1月1日起，不再换发未通过验收企业的任何产品的批准文号；三是到2005年12月31日，所有未通过验收的企业一律取消生产兽药资格；四是自2006年7月1日起，各地不得再经营、使用未通过GMP验收企业(车间)所生产的兽药产品。202号公告发布2年多的时间，各地兽药管理部门和生产企业都把兽药GMP工作列入了重要议事日程，截止到日前，全国已有200家企业(含车间)通过验收，取得《兽药GMP合格证》，我省已有43家企业通过验收。预计到2005年底，我省将有70家左右企业通过验收，近200家企业要关停并转，另谋生路。离最后期限还有不到一年半的时间，可以说推进实施兽药GMP工作任重而道远。 《兽药GMP》对企业厂区、厂房、设备、净化工程等提出的都是一些原则性的要求，可操作性不强，许多企业在厂址选择、厂区布局、厂房建设、设备选型、工艺设计等方面走了不少弯路，即耽误了时间，又浪费了宝贵的资金。本人根据《兽药GMP》的规定要求、结合已通过验收企业的实际情况，对兽药GMP企业的设计与建设提出一些设想，供大家参考。这些意见与设想是个人看法，不是标准。 1.总体布置 1.1厂址的选择①厂区周围无影响兽药质量的污染源，在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；②远离矿山、铁路、机场、交通要道、货场产生污染的化工企业等易产生粉尘和有害气体的场所，并应远离居民区、学校、公共娱乐场所以及畜禽饲养场、屠宰加工厂，畜禽交易场所及疫病诊断场所；③厂区所处位置应交通便利、水、电、气等市政公用设施配套，水质符合饮用水标准，并经环保部门环境评估认可，有环评报告；④洁净厂房与市政交通主干道(车流量约800辆/小时)距离不宜少于50米。 1.2厂区布局①厂区要有足够的面积，可按企业生产规模每1000万元产值10亩地概算，适当留有发展余地，一般不少于20亩；②厂区应按行政、生活、仓贮生产和辅助功能合理布局，并不得互相妨碍；③厂区道路设置要贯彻人流、物流分开的原则，走向合理，主要建筑物四周要有消防通道，道路宽度主道路一般不少于8米，次道路不少于5米，消防通道不少于3米；④洁净厂房应布置在厂区内环境整洁，人流、货流不穿越或少穿越的地方，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，间距恰当，主厂房之间间距应不少于10米； ⑤三废处理、锅炉房、动物房等有严重染污的区域，应置于厂区全年最大频率风向下风侧； ⑥兼有饲料、原料药和制剂生产的药厂，饲料和原料厂区应置于下风侧；⑦动物房的设置应符合《实验动物环境及设施》有关规定，有专用的排污和空调设施，与其他区域严格分开，并取得动物实验合格证；⑧洁净厂房周围应绿化，可铺植草坪或种植对大气含尘、含菌不产生有害影响的树木，但不宜种花，尽量减少厂区内露土面积；⑨建筑物、道路及硬化场地、绿地及水池的比例应适当，以单层建筑为例，可考虑三者各占1/3；⑩厂区内留有水池较好，一是可以解决建筑时的用土，二是可以美化环境、制造小气侯，三是可以作为消防备用水；○11载重5吨～10吨，厚度8～12cm的水泥道路40～60元/m2,绿地5～8元/m2。 1.3建筑及面积要求厂区的建筑物主要包括办公用房、生活用房、检验用房、生产车间用房、仓贮用房、其他配套工程用房等。综合考虑厂区的布局、美观、实用、方便和建筑成本，行政办公用房宜盖成楼房，其他以单层建筑为宜。按建筑面积算：楼房600元/m2左右，砖混结构厂房500/m2左右，钢构厂房400/m2。