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脊髓性肌萎缩是什么病文章目录*一、脊髓性肌萎缩是什么病*二、脊髓性肌萎缩症的治疗*三、脊髓性肌萎缩症的检查脊髓性肌萎缩是什么病1、脊髓性肌萎缩是什么病脊髓性肌萎缩症(SMA)又称脊肌萎缩症,是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。
属常染色体隐性遗传病,临床并不少见。
根据发病年龄和肌无力严重程度,临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型,即婴儿型、中间型及少年型。
共同特点是脊髓前角细胞变性,临床表现为进行性、对称性,肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。
智力发育及感觉均正常。
2、脊髓性肌萎缩的病因脊髓性肌萎缩的确切原因仍不清楚。
有人记述本病的常染色体显性或隐性遗传特征。
不同的病例可属不同的原因,如受寒、疲劳、感染、铅中毒、外伤,还有继发于梅毒,脊髓灰质炎的报导。
脊髓性肌萎缩的发病机理为脊髓前角神经细胞及脑干运动核变性及数量明显减少,但无神经细胞坏死和胶质细胞增生。
颈脊髓最常受累。
脊髓前角细胞变性,细胞肿胀,核移位或消失,胶质增生,但前角和脊膜未见炎症反应,也无血管改变。
锥体束于某些病例有退变,但临床很少发现锥体束征。
3、脊髓性肌萎缩的症状脊髓性肌萎缩的症状首先出现在婴儿期和儿童期。
急性脊髓性肌萎缩所致的肌无力出现在2～4个月的婴儿中,这种病是常染色体隐性遗传病,也就是说需要从父母双方分别获得一个隐性基因。
患有中度脊髓性肌萎缩的小孩在一年或两年内保持正常,然后出现肌无力,下肢比上肢更重。
此病通常不累及呼吸、心脏或颅神经,病程也缓慢。
脊髓性肌萎缩症的治疗1、西医治疗,目前,国内外采用西药进行治疗均无理想疗效,但对于肌肉萎缩症的病症还是得到了一些改善生活!但容易反复发作,让患者苦不堪言。
2、中医治疗,中医以辩证治疗认为应辨清虚损脏腑,这样肌肉萎缩疗程很慢,效果不是很理想,长期下去会造成有些患者体质的一定副作用。
3、心理疗法:患者的康复是一个漫长的过程,需要进行长期的斗争,所以有一个好的心态十分重要。
脊髓性肌萎缩症Ⅰ型1例并文献复习杨赫;王凤美;张万明【摘要】脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种致死性常染色体隐性遗传病,分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,Ⅰ型最为严重,常于出生后6个月内发病,多于2岁前死亡.儿童型SMA的候选基因定位于染色体5q11.2～q13.3.基因诊断是临床上诊断SMA的金标准.目前此病尚无有效的治疗药物,主要是对症支持治疗,但预后不良,发病越早,预后越差,常死于呼吸衰竭、吸入性肺炎或心力衰竭.对于易患反复呼吸道感染,运功能力落后,肌力及肌张力低,智力发育尚正常,需要高度警惕本病的可能;对于脊髓性肌萎缩症患儿,需高度重视上呼吸道感染可能产生的危害;对于已生过一个脊髓性肌萎缩症患儿的夫妻,如再次妊娠,需做产前基因诊断,以避免类似患儿出生.【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》【年(卷),期】2015(012)012【总页数】3页(P20-22)【关键词】脊髓性肌萎缩症;染色体隐性遗传病;基因诊断;呼吸衰竭【作者】杨赫;王凤美;张万明【作者单位】长江大学儿科研究所,湖北荆州434000;荆州市中心医院儿科,湖北荆州434020;荆州市中心医院儿科,湖北荆州434020;长江大学儿科研究所,湖北荆州434000【正文语种】中文【中图分类】R748[引著格式]杨赫，王凤美，张万明.脊髓性肌萎缩症1例并文献复习[J].长江大学学报(自科版)，2015，12(12)：20~22.脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传病，现已确认有3种不同类型：即Ⅰ、Ⅱ型和Ⅲ型。
共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性、肢体近端为主的广泛性迟缓性麻痹与肌萎缩。
通过本病例的学习，以期加强对该疾病的认识，更好地做好该疾病的诊治和预防。
患儿男，2月，因“咳嗽伴发热1d”拟“急性上呼吸道感染”收入院。
患儿为G1P1，出生体重3.0kg，足月剖宫产，否认窒息史；否认家族遗传病史；父母体健，否认近亲结婚。
入院查体：体温：38.8℃。
2024遗传性共济失调诊治专家共识要点（全文）遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。
主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。
HA 具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。
遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。
核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。
目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。
近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。
为更好地提升临床医师对HA 的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。
本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。
分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。
一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）ADCA患者一般在30~50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。
1. 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。
脊髓性肌萎缩症SMN1和SMN2基因拷贝数变异分析SMN1基因位于人类染色体5号上，它编码蛋白质Survival Motor Neuron（SMN）。
SMN蛋白在神经元细胞中起到维持运动神经元正常功能的重要作用。
SMN1基因缺失或发生突变会导致SMN蛋白的表达减少或功能异常，从而导致脊髓前角神经元的退化和变性。
SMN2基因也位于人类染色体5号上，它与SMN1基因非常相似。
然而，SMN2基因产生的SMN蛋白比SMN1基因少，且其中一部分SMN2基因剪接产物具有缺失的外显子7、这些缺失的外显子7使得这些剪接产物不能产生功能完整的SMN蛋白。
由于SMN2基因的存在，即使SMN1基因发生突变或缺失，仍有可能产生少量的功能性SMN蛋白，从而减轻患者的症状。
因此，SMN2基因的拷贝数也对脊髓性肌萎缩症的发生和病情严重程度起到重要的影响。
一般来说，人类的SMN1基因拷贝数为2个，而SMN2基因拷贝数则在1到6个之间变化。
SMN2基因拷贝数越多，产生功能完整的SMN蛋白的数量也越多，相应地病情也较为轻重。
根据SMN2基因的拷贝数，脊髓性肌萎缩症可分为不同的类型，包括SMA1、SMA2、SMA3和SMA4等。
为了进行SMN1和SMN2基因拷贝数变异的分析，可以采用多种方法，包括基因测序、多重聚合酶链反应（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA）等。
基因测序可以对SMN1和SMN2基因进行全面的测序分析，以确定它们是否存在突变或缺失。
通过测序分析，还可以鉴定SMN1基因和SMN2基因之间的跳跃事件（Gene Conversion），这些跳跃事件可能导致SMN1基因的缺失或复制而形成多余的SMN2基因。
MLPA是一种高效、准确的检测基因拷贝数变异的方法。
它利用引物特异性结合目标序列进行扩增，然后通过电泳分离扩增产物，并通过比较目标序列与参比序列的相对信号强度来确定基因拷贝数。
·论著·脊髓性肌萎缩症SMN 基因拷贝数定量分析丁华新 杨晓苏 肖波 吴志国 张丽芳 【摘要】 目的 探讨临床诊断为脊髓性肌萎缩症(spinal muscular a tro phy ,SM A )而PCR 定性无运动神经元生存(surv iv al mo to r neur on,SMN )基因T 拷贝(SMN -T)缺失患者的遗传基础;并探索SM A 表型与SMN 基因C(SMN -C)拷贝数的关系及SM A 患者及其直系亲属和正常人SMN 基因拷贝数的分布。
方法对临床和病理诊断为SM A Ⅰ～Ⅳ型及少见型45例患者、25名表型正常的SM A 直系亲属进行SMN -T 和SMN -C 基因拷贝数定量分析,并与33名正常人进行对比;所有对象均已经PCR D ra Ⅰ酶切法定性检测SMN 基因,其中Ⅰ～Ⅱ型的7例和Ⅲ型的2例为SMN -T 纯合缺失,余者无缺失。
建立SMN -T 和囊性纤维化跨膜调节因子(cystic fibro sis tra nsmembr ane co nductance reg ula tor ,CF T R)的内标,所有标本进行非放射性、非荧光标记的多重竞争性PCR,根据产物SMN -T /CF T R 和SMN -C /C FT R 比值,计算SMN -T 和SMN -C 拷贝数。
结果 7例Ⅰ～Ⅱ型SMN -T 拷贝数均为0;Ⅲ型2例拷贝数为0,2例为1个拷贝数,系杂合缺失,4例为2个拷贝;Ⅳ型及其他型患者均为2个拷贝;直系亲属中9例为1个拷贝,系杂合缺失,其余及正常对照组均为2个拷贝。
SMN -C 拷贝数在SM A Ⅰ型为≤2,Ⅱ～Ⅲ型为≤3,Ⅳ型及其它型SM A 、直系亲属和正常对照组均为0～3。
结论 PCR 定量检测SMN -T 拷贝数为0者与定性检测的纯合缺失相符,定量检测还可发现杂合缺失患者及携带者;SM A 患者的表型与SMN -C 拷贝数有关,拷贝数越少,表型越重;SM A Ⅳ型及少见型患者的SMN 基因拷贝数正常,支持其发病与SMN 基因无关。
2020版：中国重症肌无力诊断和治疗指南（全文版）重症肌无力（mya sthen ia gra vi s，M G）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（n eu ro mu scul a r j un ctio n，NM J）传递障碍的自身免疫性疾病。
乙酰胆碱受体（a cetyl cho lin e receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscl e-speci fi c recepto r tyrosin e k ina se，Mu SK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（lo w-densi ty li popro tein receptor-rela ted pro tei n 4，LRP4）及兰尼碱受体（R yR）等抗体陆续被发现参与M G发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NM J信号传递。
目前，M G的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（in trav enou s i mmun ogl obu lin s，I VI G）、血浆置换（pl asma excha nge，PE）以及胸腺切除为主。
M G全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）/百万。
我国M G发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。
各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年M G（juv enil e myastheni a grav is，JM G）患病高达50％，构成第3个发病高峰；J M G以眼肌型为主，很少向全身型转化。
最新流行病学调查显示，我国70-74岁年龄组为高发人群。
近年来，在M G诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据。
为此，中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据，参考相关国际指南，反复讨论，在对中国M G诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了本指南。
诺西那生钠在脊髓性肌萎缩症治疗中的应用研究进展刘晓晓，李渊明，尹榕甘肃省中心医院神经内科，兰州730000摘要：脊髓性肌萎缩症（SMA）是由运动神经元存活（SMN）基因突变引起的常染色体隐性遗传病，是婴幼儿及儿童常见的致死性遗传病之一，分为SMA0型、SMAⅠ型、SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型。
诺西那生钠属于第二代反义寡核苷酸药物，由18个核苷酸组成，需鞘内注射给药，具有较高的选择性和较低的免疫原性。
诺西那生钠可通过与靶标基因的RNA结合转录生成大量SMN蛋白，是所有临床分型和年龄的SMA患者的首选基因修饰治疗方法。
诺西那生钠可提高基因诊断为SMA但未出现临床症状的患儿的存活率及改善临床症状，但相关研究样本量较小，需扩大样本量、延长观察时间。
诺西那生钠可提高SMAⅠ型患者生存期，改善运动功能缺损的临床症状。
诺西那生钠对SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型患者的治疗效果较好，可显著改善患者的HFMSE评分。
诺西那生钠可以显著改善各类型SMA患者的运动功能，且具有较好的安全性与耐受性，同时也存在转氨酶升高、蛋白尿、血小板减少症等不良反应，通常停药后可自行好转。
关键词：常染色体隐性遗传病；脊髓性肌萎缩症；反义寡核苷酸药物；诺西那生钠doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.33.025中图分类号：R746.4 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）33-0104-04脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由位于第5号染色体上5q13.2区域的运动神经元存活（survival motor neuron 1，SMN1）基因突变引起SMN蛋白缺乏所致的常染色体隐性遗传病。
SMN蛋白为脊髓前角细胞发育的必须蛋白，缺乏后表现为进行性近端肢体无力及萎缩［1］。
SMA的发病率为1/ 10 000～1/6 000［2］，基因携带率为1/50～1/40。
脊髓性肌萎缩症疾病修正治疗中患者日常生活活动评估量表的应用进展2024(全文)摘要脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种严重的神经肌肉退行性疾病，极大降低了患者甚至整个家庭的生活质量。
疾病修正治疗药物如诺西那生钠和利司扑兰的出现已逐步改变了SMA患者的自然病程，将患者或照顾者报告的日常生活活动(activities of daily living，ADL)能力纳入SMA患者的综合评估中尤为重要。
现有多个ADL相关的评估工具，研究发现疾病修正治疗可一定程度改善SMA患儿的ADL能力。
该文通过综述疾病修正治疗对SMA患者ADL影响的研究进展，为后续临床实践探索更全面更有效的测评工具，并为治疗决策提供参考。
脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)为常染色体隐性遗传病，以运动神经元生存基因1的第7和(或)第8外显子纯合缺失为主要致病机制[1]。
主要分为Ⅰ~Ⅳ型，新生儿发病率约1/10 000~1/6 000，人群携带率为1/72~1/47[2]。
由于肌肉力量的严重降低导致患者的日常活动执行困难，其独立性、社会参与性和生活质量极大降低，对照顾者的影响也极大。
诺西那生钠和利司扑兰均是用于SMA的疾病修正治疗药物，作用于SMN2基因的转录剪接过程，可增加功能性全长SMN蛋白的数量，从而改善肌力，两个药物结合位点略微不同。
已有多个临床试验研究和真实世界数据表明，两个药物均能持续改善或维持运动功能，从而延长寿命[3,4,5]。
现有运动功能评估量表具有一定的局限性，不能完全反映与治疗相关的功能改善情况，纳入患者或照顾者报告的结局指标对全面评估患者并指导治疗至关重要[6]。
日常生活活动(activities of daily living，ADL)通常包括一些与身体功能相关的领域：如喂养、个人卫生、穿衣、上厕所、室内外转移等活动[7]。
ADL能力的限制被认为是影响SMA患者或照顾者生活质量最大的一方面[8]。
脊髓性肌萎缩症临床实践指南脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种遗传性、进行性的神经肌肉疾病，其主要表现为肌肉无力、运动功能受限以及呼吸困难。
该疾病主要由SMN1基因突变引起，导致脊髓运动神经元退化和死亡，进而影响肌肉的正常功能。
SMA患者的临床表现多样，且病程相差较大，因此，临床医生在处理SMA患者时需根据病情特点制定个体化的治疗方案。
为此，本文将讨论脊髓性肌萎缩症的临床实践指南。
一、疾病诊断1. 临床症状：SMA患者常表现为肌力减退、肌无力、运动障碍等症状，据此可初步诊断SMA。
2. 遗传学分析：通过检测SMN1基因在基因组中的状态（突变或缺失）来确认诊断。
3. 脊髓活检：在确诊SMA疑似患者中，脊髓活检可帮助明确诊断。
二、疾病分级根据病情严重程度，将SMA分为四个类型：1. SMA I型（婴儿型）：发病早、病情严重，患儿多在出生后几个月内出现症状。
2. SMA II型（儿童型）：发病年龄在7个月至18个月之间，病情相对较轻。
3. SMA III型（青少年型）：发病年龄在18个月至晚期青少年期之间，病情轻至中度。
4. SMA IV型（成人型）：发病年龄在成年后，病情相对较轻，患者生活质量相对较好。
三、治疗方案1. 维持治疗：对于SMA I型患者，主要目的是维持其生命，以便其性命安然度过婴儿期。
此时，辅助呼吸和喂食成为关键。
2. 肌力增加治疗：对于SMA II、III型患者，物理疗法和康复训练可有效提高肌力和运动功能。
3. 基因治疗：目前，脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物“肌速递”（Zolgensma）已获得FDA批准上市，其可以补充SMN1基因，从而修复脊髓运动神经元。
4. 支持性治疗：多学科团队包括康复医学师、语言病理学师、饮食师等的参与，可提供全面的支持和帮助，改善患者的生活质量。
四、预后和随访1. 预后：SMA的预后因患者病情严重程度而异。
早期诊断和积极治疗可以改善患者的预后和生活质量。
2020版：脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识（全文）脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是儿童最常见的神经肌肉病，以脊髓前角α-运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。
本共识中SMA特指位于5q13的运动神经元存活基因1（SMN1；OMIM 600354）致病性变异所导致的5q-SMA。
SMA发病率约为1/10 000，人群携带率约为1/50[1]。
2019年中国大陆上市了疾病修正治疗药物诺西那生钠注射液，也相继发表了SMA多学科管理专家共识[2]，标志着SMA在我国进入了一个全新的精准诊治和管理时期。
SMA的携带者和新生儿筛查在一些国家和地区已常规开展[3,4]，我国一些地区也逐渐开始筛查[5,6]，SMA预防窗口进一步提前。
SMA的致病基因SMN1和修饰基因SMN2（OMIM 601627）高度同源，SMN1决定疾病的发生，SMN2影响疾病的严重程度和进展，使得SMA的遗传学诊断不同于绝大多数单基因遗传病。
规范SMA遗传学诊断及应用对于临床诊治、管理、预防和遗传咨询将提供重要帮助。
本共识参照国内外近年SMA临床诊疗实践和指南共识[2,7,8,9,10]，由具有实践经验的多学科专家研究起草，包括了患者和携带者基因型、基因诊断技术的适用性和局限性，以及基因诊断、产前诊断、植入前遗传学检测和携带者筛查的要点及遗传咨询等内容，并对SMN2拷贝数的临床价值提出了一些建议。
旨在为医生和实验室人员的临床实践提供指导帮助。
临床表现与分型SMA患者起病年龄差异性大，从出生前至成人期均可发病。
主要表现为以四肢近端为主的进行性肌无力和肌萎缩，随着疾病进展，可出现呼吸、消化、骨骼等多系统受累。
根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA分为五型。
近年的临床实践趋于将每型SMA进一步分为亚型，以便更好地理解自然病程和观察药物疗效（表1）[11,12,13]。
表1脊髓性肌萎缩症的分型和临床表现诊断与鉴别诊断1．SMA一般临床诊断过程如下：（1）临床评估：临床医师根据病史查体拟诊，主要临床特点为进行性、对称性四肢和躯干的肌无力，近端重于远端，下肢重于上肢，有时可见舌肌纤颤、手震颤；（2）临床检测：包括血肌酶谱，肌酸激酶（CK）值正常或轻度升高，绝大多数患者不超过正常值的10倍，肌电图提示神经源性损害；（3）基因检测显示SMN1外显子7纯合缺失或SMN1复合杂合突变，阳性结果可确诊SMA；（4）基因检测阴性结果患者需行肌电图及肌肉活检，帮助诊断与鉴别诊断[11]（图1）。
SMA的临床分型主要依据患者起病年龄和获得的运动里程碑，并参考SMN2拷贝数（表1）。
部分患者的运动里程碑获得迟于健康个体，因此，建议对患者进行定期随访。
图1SMA诊断流程图2．SMA鉴别诊断：当疑似患者的基因检测未见SMN1双等位基因致病变异，或症状不典型，或伴有非SMA临床表现时，进行以肌无力为主要症状的其他疾病的鉴别诊断非常必要。
6个月以下患儿需鉴别其他软婴综合征，6~18个月患儿需鉴别婴幼儿时期起病的神经肌肉病。
成年期患者需鉴别成人期起病的神经肌肉病。
因需鉴别的疾病种类繁多，常选择二代测序技术（NGS）及其他高通量诊断技术（表2）。
表2SMA的鉴别诊断致病机制与遗传学诊断基础SMA为常染色体隐性遗传病。
致病基因SMN1（NG_008691.1）定位于5q13.2，转录本编号NM_000344.3，其编码的全长SMN蛋白（NP_000335.1）在各组织细胞广泛表达，参与剪接体蛋白复合体的组装，是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白[14]。
SMN1双等位基因发生致病性变异通常导致SMA发生。
SMA病理生理学表现为脊髓前角α-运动神经元退行性病变和神经肌肉接头发育异常。
一、SMN1突变基因型和变异频率98%的SMA患者的SMN1双等位基因变异分别遗传自双亲，2%患者有一个等位基因发生新生变异[15]。
SMA突变基因型主要有两类：95%由SMN1双等位基因纯合缺失所致，即[0+0]基因型；5%由SMN1复合杂合突变所致，即一个等位基因缺失，另一个等位基因发生微小致病性变异，为[0+1d]基因型。
SMN1双等位基因均为微小致病性变异，即[1d+1d]基因型，非常罕见，目前仅有白种人近亲婚配的病例报道。
SMN1缺失大部分为外显子7合并外显子8共同缺失，少部分仅为外显子7缺失。
由于外显子8位于非编码区，SMN1缺失通常指外显子7缺失。
SMN1微小致病性变异在不同种族患者中表现不同的变异谱系，目前国内外已报道的微小致病性变异约90种（），中国患者已报道[16,17,18,19,20,21,22]近30种，其中检测频次≥2，并经美国医学遗传与基因组学学会（ACMG）致病性评估[23,24]确认为是致病性微小变异有7种（表3）。
表3中国SMA较常见的微小致病性变异二、SMN2表型修饰及临床意义SMN2全长mRNA编码与SMN1相同的SMN蛋白。
SMN2与SMN1的序列同源性>99.9%，两者仅存在5个碱基差异，其中在第7外显子第6位c.840的C/T，导致90%的SMN2 mRNA外显子7被选择性剪接，仅有10%的SMN2表达全长有功能SMN蛋白[25]。
SMN1和SMN2均位于5q13.2，该区域存在包括SMN在内的多对同源基因导致基因组不均等的互换和基因转换，出现SMN1和SMN2拷贝数的多种变化。
在SMA 患者中可以见到SMN1真实缺失，SMN1∶SMN2拷贝数通常为0∶2，约占中国SMA人群28%[16]；还有SMN1转换为SMN2导致的SMN1缺失和SMN2增加，或者SMN1真实缺失伴随SMN2重复，这两类情况SMN1∶SMN2拷贝数为0∶3或者0∶4，约占62%[16]；同时，SMN1和SMN2之间还存在部分转换，出现SMN1-SMN2融合基因，患者仅见SMN1外显子7缺失，外显子8不缺失，约占6%[16]。
在一般人群中正常个体的SMN1基因至少为1拷贝，而SMN2基因可以为0拷贝，绝大数个体的SMN1∶SMN2拷贝数为2∶2，但也有正常个体SMN1基因多于2拷贝。
SMN2拷贝数是目前公认的SMA修饰因子，患者携带SMN2拷贝数越多表型越轻，尽管其与表型的相关性不完全一致，在国内外管理共识中仍将SMN2拷贝数作为SMA诊断的标准步骤之一[2,7]。
一般认为，携带1个SMN2拷贝的患者是最严重的0型，宫内发病，出生后1个月内死亡；携带2个SMN2拷贝的患者通常为1型，大部分在2岁前死亡，早期给予药物治疗及呼吸和营养支持可降低死亡率；携带3个SMN2拷贝的患者主要为2型和3型，需要药物治疗和前瞻性干预及定期随访；携带4个SMN2拷贝数的患者通常为4型，发病晚，病情进展缓慢[26,27]。
SMN2拷贝数在以调控SMN蛋白为治疗策略的药物临床试验中常常被作为重要参考数据[28]，而在新生儿筛查中则被作为症状出现前患者治疗评估的重要生物学标志物[9]。
三、携带者及人群携带率SMA携带者指表型正常但一条染色体上的SMN1基因功能正常而另一条染色体的SMN1基因存在致病性变异的个体。
在正常等位基因中，将携带1个SMN1基因拷贝定义为1拷贝（1-copy）；将携带2个SMN1基因拷贝定义为2拷贝（2-copy）。
在致病等位基因中，将携带SMN1缺失或因转换导致的SMN1缺失定义为0拷贝（0-copy）；将携带微小变异的SMN1基因定义为1d[8]。
因此，SMA携带者的SMN1基因型主要分为4种：[1+0]基因型，即外显子7拷贝数为1，该携带者的一条染色体上SMN1功能正常，另一条染色体上存在SMN1缺失或转换；[2+0]基因型，即SMN1外显子7拷贝数为2，该携带者2个功能正常的SMN1基因拷贝位于同一条染色体，另一条染色体上存在SMN1缺失或转换；[1+1d]和[2+1d]基因型，即SMN1外显子7拷贝数≥2，一条染色体上的SMN1功能正常，并且拷贝数为1或2，另一条染色体上的SMN1基因存在微小变异而功能异常[8]。
世界范围内SMA携带率为1/100~1/45[1]，亚洲人群携带率约为1/48。
一般人群中，[1+0]、[2+0]、[1+1d]和[2+1d]基因型的人群频率分别为2.58×10-2、1.09×10-3、4.72×10-4和1.99×10-5[29]。
而在肯定携带者人群中[2+0]频率约为4%[30]，[1+1d]频率约为5%[16]。
基因诊断SMN1发生双等位基因的致病性变异是SMA诊断的主要依据，临床诊断或临床疑似SMA的患者均应进行基因检测确诊。
检测的目标基因为SMN1和SMN2。
其中SMN1拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，SMN2拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。
一、基因诊断原则SMA基因诊断应满足各种SMN1突变基因型患者的诊断，包括SMN1纯合缺失患者，即[0+0]基因型；以及SMN1基因复合杂合突变患者，即[0+1d]基因型：（1）在人类基因组中SMN1与SMN2高度同源，基因诊断技术须分别针对SMN1和SMN2。
SMN1与SMN2全长转录本在外显子7（c.840C/T）和外显子8（c.*239G/A）的差异碱基位点作为区分两个基因座的主要参考位点。
（2）SMN1与SMN2均存在多个转录本，为减少致病性变异的误判，推荐SMN1 NM_000344.3和SMN2 NM_017411.3全长转录本分别作为SMN1与SMN2基因分析的参考序列。
（3）应用定量分析技术进行基因检测时，建议同时报告SMN1和SMN2的拷贝数。
（4）基因诊断明确的患者，其父母有必要进行SMN1检测，以便确定父母SMN1基因型和患者变异基因的来源，进行遗传咨询。
二、基因诊断流程：由于95%的SMA患者为SMN1外显子7纯合缺失，应首先进行SMN1拷贝数定量分析。
当受检者为SMN1外显子7或外显子7与8纯合缺失，即可诊断为SMN1纯合缺失型患者。
当受检者为SMN1杂合缺失，提示需进行另一个SMN1等位基因的序列分析：如检测到微小致病性变异，该个体诊断为SMN1缺失和微小变异的复合杂合突变患者；如未查到微小致病性变异且临床表现又不典型，该个体可能仅为SMN1缺失携带者，可能是其他疾病患者，需进一步鉴别诊断。
当受检者没有检测出SMN1纯合缺失或复合杂合变异，但具有明确的SMA临床诊断，则可能存在检测范围外的致病性变异，特别当患者父母为近亲婚配时，应进行SMN1基因全序列分析，以确诊SMN1双等位基因均为致病性微小变异的患者。
三、SMA相关的基因诊断技术（一）拷贝数检测技术1．多重连接探针扩增（MLPA）：MLPA方法针对SMN1与SMN2基因第7和第8外显子碱基差异位点（c.840位点C/T和c.*239位点G/A）设计杂交探针，采用其他染色体位点的多个管家基因作为内参基因，以SMN1∶SMN2不同拷贝数的样本作为平行对照，在完成杂交连接等系列反应后，根据荧光峰面积的比值比来判断目标基因序列的拷贝数。
