巨噬细胞移动抑制因子活性机制与炎症性疾病

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IL22炎症性疾病关键因子

IL22炎症性疾病关键因子1. 本文概述本文旨在深入探讨白细胞介素22（IL22）这一关键细胞因子在炎症性疾病中的作用及其机制。

IL22作为一种重要的炎症介质，已被证实在多种炎症性疾病的发病机制中扮演关键角色。

本文首先将回顾IL22的结构、来源及其信号传导途径，为理解其在炎症性疾病中的作用提供基础。

随后，本文将重点分析IL22在不同炎症性疾病，如自身免疫性疾病、炎症性肠病和呼吸道炎症等中的作用机制。

本文还将探讨IL22作为治疗靶点的潜力，包括目前针对IL22信号通路的治疗策略以及未来可能的发展方向。

通过这些讨论，本文旨在为IL22在炎症性疾病中的作用提供全面而深入的见解，为相关疾病的治疗策略提供新的思路和理论基础。

2. 22的生物学特性IL22是一种属于IL10细胞因子家族的蛋白质，主要由活化的T 细胞和自然杀伤细胞分泌。

它具有独特的结构，包括四个螺旋束和两个反向平行的折叠，形成一个典型的桶状结构。

IL22的分子量为1822 kDa，其氨基酸序列在不同物种间具有较高的保守性。

IL22通过与细胞表面的IL22R1和IL10R2异二聚体结合来发挥作用。

这种结合激活了细胞内的JAKSTAT信号传导途径，特别是激活STAT1和STAT3，导致目标基因的转录。

IL22还可以激活其他信号途径，如MAPK和PI3KAkt途径，影响细胞的生长、分化和存活。

IL22在多种生理和病理过程中发挥重要作用。

它在调节免疫应答、维持肠道屏障功能、促进组织修复和再生等方面具有关键作用。

IL22还参与炎症性疾病的发生和发展，如炎症性肠病、银屑病和自身免疫性疾病。

在炎症性疾病中，IL22的表达通常上调。

它通过促进炎症细胞的浸润和组织重塑，加剧疾病症状。

同时，IL22还可以诱导抗炎细胞因子的产生，参与疾病的调节和恢复过程。

鉴于IL22在炎症性疾病中的关键作用，针对IL22及其信号传导途径的药物开发成为研究热点。

目前，已有针对IL22抗体和IL22R 拮抗剂的研究，旨在通过调节IL22信号传导来治疗相关疾病。

m2pep靶向m2巨噬细胞原理_概述说明以及解释

m2pep靶向m2巨噬细胞原理概述说明以及解释1. 引言1.1 概述M2巨噬细胞是免疫系统中一类重要的细胞类型，具有调节炎症反应、清除细胞碎片和促进修复等多种功能。

近年来，发现M2巨噬细胞在多种疾病的发生和发展中起到了关键作用。

因此，针对M2巨噬细胞的治疗策略成为了研究的焦点之一。

1.2 文章结构本文将围绕着M2PEP靶向M2巨噬细胞原理进行详细阐述。

首先介绍巨噬细胞概述，包括巨噬细胞的分类以及M2巨噬细胞的特征和其与疾病之间的关联性。

接下来，将对M2PEP进行定义和特点介绍，并解释其与M2巨噬细胞相互作用的机制。

最后，我们将通过实验证据和临床应用案例分析来探讨M2PEP在治疗相关疾病中的应用前景。

文章最后将总结我们的研究成果，并指出存在问题及未来方向。

1.3 目的本文的目的是全面概述M2PEP靶向M2巨噬细胞原理，详细解析其与M2巨噬细胞相互作用的机制，并讨论其在治疗相关疾病中的应用前景。

通过提供相关实验验证和临床案例分析，以期为进一步研究和发展新型治疗策略提供参考和启示。

2. M2巨噬细胞概述:2.1 巨噬细胞的分类:巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，属于白血球的一种。

根据其功能和表型的不同，巨噬细胞可以被分为两大类：M1型和M2型。

M1型巨噬细胞主要参与机体的免疫防御和炎症过程。

当感染或组织损伤发生时，刺激物质会促使巨噬细胞转化为M1型，并释放一系列促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等，以增强机体对外界入侵者的杀伤力。

相比之下，M2型巨噬细胞在感染和组织修复过程中起着抗炎作用，并参与调节机体的免疫反应。

它们主要由信号分子或蛋白质激活而产生，例如白介素-4（IL-4）、白介素-13（IL-13）等。

此类巨噬细胞具有吸收异物和完成凋亡细胞清除的能力，同时也参与组织修复、纤维化和血管生成等过程。

2.2 M2巨噬细胞的特征:M2型巨噬细胞具有明显的特征性表型。

典型的M2型巨噬细胞表达一系列标记物如抗原丛集-4（CD163）、抗阿尔茨海默氏病相关蛋白（CD206）等。

巨噬细胞吞噬相关基因集

巨噬细胞吞噬相关基因集1.引言1.1 概述巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，起着扫除异物、清除细胞垃圾和参与炎症等重要功能。

巨噬细胞通过吞噬和降解各种病原微生物、细胞碎片和坏死细胞，对维护机体内环境的稳定性起着关键作用。

巨噬细胞的吞噬能力与其动态维持的重要基因相关，这些基因包括与吞噬、溶酶体形成和细胞信号转导等相关的基因。

它们共同调节巨噬细胞的吞噬功能，为维持机体的免疫平衡提供了保障。

近年来，对巨噬细胞吞噬相关基因的研究取得了显著进展。

通过研究这些基因的表达、调控及功能，科学家们逐渐揭示了巨噬细胞在免疫应答中的重要作用。

这些研究成果为进一步深入了解巨噬细胞吞噬功能的机制提供了重要线索。

本文将重点介绍巨噬细胞吞噬相关基因集的研究现状，并探讨其在免疫调节和疾病发生中的重要性。

此外，还将展望未来研究的方向，为揭示巨噬细胞吞噬功能的精细调控机制提供新的思路和方法。

通过对巨噬细胞吞噬相关基因集的深入探究，我们有望为免疫疾病的预防、诊断和治疗提供新的策略和手段。

1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构部分主要介绍整篇文章的组织结构和各章节的内容概述，以帮助读者更好地了解文章的结构和内容安排。

文章的结构包括引言、正文和结论三个主要部分。

引言部分概述了研究的背景和意义，正文部分详细讨论了巨噬细胞的功能和特点以及巨噬细胞吞噬相关基因的研究现状，结论部分总结了巨噬细胞吞噬相关基因集的重要性并展望了未来的研究方向。

在正文部分中，2.1节将重点介绍巨噬细胞的功能和特点。

巨噬细胞是免疫系统中重要的成员之一，具有吞噬和清除病原体、细胞碎片和损伤细胞等功能。

文章将对巨噬细胞的起源、分类、形态学特征以及参与免疫反应的机制进行介绍，以帮助读者更深入地理解巨噬细胞的重要性和作用机制。

2.2节将重点介绍巨噬细胞吞噬相关基因的研究现状。

随着分子生物学和基因组学的发展，越来越多的巨噬细胞吞噬相关基因被鉴定出来。

本节将介绍巨噬细胞吞噬相关基因的发现、功能和调控机制，并总结目前的研究进展和存在的问题，为后续的研究提供参考。

巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤发生中的作用

［关键词】巨噬细胞移动抑制因子；肿瘤；治疗
［中图分类号】Ｒ３．３７０２１
［文献标志码】Ａ
［文章编号】１０．１９２１）１０９３０８８９（０２０－８－００
Ｒｌｆｃｏｈｇｇａｉｎｉｈｂｔｒｃｏｍｏｓｏｅｏｒｐａｅｍｉｒｔｉｉｙｆｔｒｉｔｒｍａｏｎｏａｎｕ
ＭＩＦ是于ｌ６９６年第１个被发现炎症和免疫反应
必需的细胞因子。最初仅作为Ｔ淋巴细胞激活的产
１ＭⅡ１路和肿瘤的发病机制
物，在体外可抑制巨噬细胞的随机移动而得名。人类ＭＦ的基因位于２Ｉ２号染色体长臂（２ｌ．）蛋白结２ｑ１２，
ＣｍａｄＰ，ａｊｇ２００，ｉｎｓ，Ｃｉａｏｍｎ，Ｎｎｉ１０２Ｊａｇｕｈｎ）ｎ
［ｂｔｃ］ＭｒｈｇｍｇｔｎｎｉｔｃｒＭＦ，ｒｎａｍｔｔｉ，ｓｍｌａｄｉｍｎｐｃｍｒＡｓａｔｒｃｐｒｉｉｂｏａｏａｏａｅｉａｏｈｉｒｆｔ（Ｉ）ａｐｉｍａｒｃｏｎｉｉｐｃｔａｙｓｅｓｆｕｏｙｏｆｌｏｙｋｅｉｅｎｙａｔｏｔ
［摘要】巨噬细胞移动抑制因子（ａｏｈｅｉａｏｈｉｒｆｔ，Ｉ）ｍｃｐａｇｔｎｉｉｔｙａｏＭＦ是一种炎性因子，ｒｇｍｒｉｎｂｏｃｒ参与了肿瘤发生发展的多
个方面，包括肿瘤的增殖、扩散和肿瘤血管的生成。文中对ＭＩＦ与肿瘤关系的最新研究进展进行综述。

急性冠脉综合征患者血巨噬细胞移动抑制因子和肿瘤坏死因子_α水平改变的探讨

急性冠脉综合征患者血巨噬细胞移动抑制因子和肿瘤坏死因子_α水平改变的探讨研究表明急性冠脉综合征(ACS)斑块的不稳定性与炎症反应密切相关。

巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和肿瘤坏死因子_α水平(TNF_α)是具有多种生物活性的重要细胞因子,参与一系列炎症和免疫过程,在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起到重要作用[1,2]。

本文通过对ACS患者MIF和TNF_α含量的测定,探讨其在ACS浓度的变化及临床意义。

1 资料与方法1.1 一般资料:实验组均为2008年8月至2009年9月我科住院的ACS患者58例,其中男38例, 女20例,平均年龄(62.3±8.0)岁。

ACS患者中急性心肌梗死(AMI)30例,不稳定型心绞痛(UA)28例。

AMI的诊断按照国内2001年的诊断标准,UA的诊断按照国内2000年“不稳定性心绞痛诊断和治疗建议”的标准。

正常对照组24例,男16例,女8例,平均年龄(59.8±8.3) 岁。

58例患者均行冠状动脉造影(CAG)。

排除标准包括重度炎症,或伴有主要器官功能衰竭的病人,接受类固醇激素、免疫抑制剂或其它抗炎症性药物治疗的病人。

1.2 方法:(1)MIF测定:入院时即刻采血,用ED_TA抗凝,分离血浆并分装后,部分冻干-70 ℃以便做重复试验。

采用ELISA法测定血浆MIF含量。

试剂盒由武汉中美试剂公司提供,操作严格按照说明书进行。

(2)TNF_α测定:应用RIA法定量测定血清TNF_α浓度,放射免疫分析试剂盒由北京北方生物技术研究所提供,批内变异系数<10%。

(3)冠脉造影:所有入选者择期行冠状动脉造影(CAG)术。

应用德国西门子公司C型臂X光机系统,采用Judkins导管,造影剂为碘比乐。

采用Gensini积分法,对各支冠状动脉狭窄病变定量评定,将阻塞程度评分定义为:0%～25% 1分;26%～50% 2分;51%～75% 4分;76%～90% 8分;91%～99% 16分;100% 3 2分,再乘以病变所在血管节段不同系数,冠状动脉造影病变最终总积分为各节段积分之和。

巨噬细胞

3、以下均无菌操作。剪开腹壁，用吸管吸出渗出液，再用同样容量的预冷PBS-H冲洗腹腔2～3次。合并渗出液于离心管中，4℃离心250×g10分钟，去上清液。
4、用预冷的RPMI-1640培养液洗涤细胞3次，每次4℃离心250×g10分钟，去上清液。用预冷的适量RPMI1640培养液悬浮细胞，台盼蓝染色计数细胞并决定细胞活力。
破坏大鼠、小鼠的大腿坐骨神经，观察NgR1在修复过程中的作用，结果发现巨噬细胞到达损伤位点后，细胞表面会表达NgR1。进一步研究发现，受损神经合成髓磷脂时，NgR1不仅阻止巨噬细胞与髓磷脂结合，而且直接排斥正在形成过程中的髓磷脂，若抑制髓磷脂再生，巨噬细胞会停留在损伤位点周围。最终，研究人员在髓磷脂上鉴别出特异激发排斥反应的分子。可应用于外周神经以外的神经（中枢神经），他们发现中风、多发性硬化和脊髓损伤过程中激活的巨噬细胞，表面都会表达NgR1。
巨噬细胞的分离和纯化
1、取2～3公斤重的家兔，耳缘静脉注射10ml空气处死动物或注射2ml（含130mg）戊巴比妥麻醉动物。仰卧固定，消毒胸部，剪开胸壁。以下过程注意无菌操作。
抑制因子
巨噬细胞巨噬细胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是集细胞因子、生长因子、激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子。MIF高度保守，在多种急慢性炎症性疾病中发挥多种免疫功能。
简介
巨噬细胞（macrophage cell）也称组织细胞（histocyte），是由血液中的单核细胞穿出血管后分化而成的。单核细胞进入结缔组织后，体积增大，内质网和线粒体增生，溶酶体增多，吞噬功能增强。巨噬细胞的寿命因所在组织器官而异，一般可存活数月或更长。
单核细胞向巨噬细胞分化的过程中还伴随某些表型的改变，包括：

巨噬细胞移动抑制因子与支气管哮喘研究进展

现，ＭＩ鼠Ｆ基因启动区无经典的ＴＴｏ，５端靠近Ｒ存在各种转录因子序列，括Ｓ２、向糖皮质包Ｐ１负激素应答元件（ＧＥ）ｃＭｎＲ、ＡＰ应答元件（Ｒ、活蛋白ＣＥ）激
ＭＦ是由免疫系统（Ｉ巨噬细胞、Ｔ细胞）内分泌系统（和垂体）释
放的一种调节性因子。
１２蛋白结构和特性小鼠和人ＭＩ有高度的同源性．Ｆ具
（＞０％）９。ＭＩＦ为ｃ３结构，￣１以同源三聚体的形式存在，由
噬细胞对感染和组织损伤的反应能力。２３Ｔ淋巴细胞．传统认为巨噬细胞是ＭＩＦ的主要来源和靶
细胞，近期的研究发现，鼠脾细胞和人类外周血Ｔ淋巴细胞小均可表达ＭＩＮ并在丝裂原、一Ｃ３抗体或特异性抗ＦｍＲＡ，抗Ｄ原的刺激下分泌ＭＩ，Ｆ证实了Ｔ细胞也是ＭＩＦ的重要来源。３ＭＩＦ的生物学功能ＭＦ是垂体激素和糖皮质激素的一种负反馈调节因子。Ｉ某些分泌促甲状腺激素的垂体细胞通过下丘脑一垂体一肾上腺（Ｐ轴起始宿主应答伴有ＭＩＨＡ）Ｆ的释放，对下丘脑切除的裸鼠注射ＬＳ后，Ｐ发现垂体细胞释放的ＭＩＦ的量与血清里ＭＩＦ的
（Ｐ２等，Ａ一）同时还发现了细胞因子一１Ｃ（Ｋ一１和核因子一）
Ｋ（Ｆ—Ｋ）控元件。ＭＦ启动子既包含细胞因子调控序列ＢＮＢ调Ｉ
（Ｆ—Ｋ）又包含内分泌激素凋控序列（ＧＥＣＥ）说明ＮＢ、ｎＲ、Ｒ，

干扰素基因刺激因子在机体炎症性疾病中的作用

干扰素基因刺激因子在机体炎症性疾病中的作用干扰素基因刺激因子（IFN-Gamma）是一种细胞因子，属于干扰素家族，由T淋巴细胞、自然杀伤细胞和激活的巨噬细胞产生。

IFN-Gamma在机体的炎症性疾病中发挥着重要的作用。

本文将从IFN-Gamma的基本特性、分子机制和在炎症性疾病中的作用等方面进行探讨，以期延长不少于2000字。

IFN-Gamma是一种重要的免疫调节因子，主要由活化的T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。

它是一种类型II干扰素，与炎症反应和免疫反应密切相关。

IFN-Gamma的生物学活性是通过结合到特定的受体蛋白方能发挥作用的。

IFN-Gamma的受体是一种跨膜的二聚体受体，包括IFN-Gamma受体1和IFN-Gamma受体2。

当IFN-Gamma与其受体结合后，启动一系列信号转导途径，例如通过JAK-STAT信号途径。

这些信号途径间接或直接调控了许多关键基因，从而影响免疫细胞的功能。

IFN-Gamma在炎症性疾病中发挥着重要的作用，其主要作用为：增强免疫细胞活性、调节炎症反应和免疫应答、抑制炎症反应、影响细胞凋亡等。

首先，IFN-Gamma通过增强免疫细胞活性来发挥作用。

IFN-Gamma能够增强巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性。

IFN-Gamma能够刺激巨噬细胞增殖和激活，提高其吞噬能力和杀伤能力，增强对病原体的清除能力。

IFN-Gamma还能够增强自然杀伤细胞的活性，促进其对感染让害细胞的杀伤能力。

其次，IFN-Gamma通过调节炎症反应和免疫应答来发挥作用。

IFN-Gamma能够调节炎症反应的强度和持续时间。

它能够刺激巨噬细胞在免疫应答中产生炎症介质，例如一些炎症因子和趋化因子，从而在炎症反应中发挥重要作用。

此外，IFN-Gamma还能够调节和活化其他免疫细胞，例如激活T细胞、B细胞和抗原呈递细胞等，促进免疫应答的进行。

此外，IFN-Gamma还能够抑制炎症反应。

IFN-Gamma能够通过抑制炎症介质的产生和释放来抑制炎症反应。

巨噬细胞与代谢性炎症综合征的关系

巨噬细胞与代谢性炎症综合征的关系徐丽娜;吴小翠;唐翠兰【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2017(019)005【总页数】2页(P978-979)【作者】徐丽娜;吴小翠;唐翠兰【作者单位】310053 浙江中医药大学;310053 浙江中医药大学;310005 浙江中医药大学附属第二医院【正文语种】中文在临床上，动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖这4种疾病常同时或相继发生。

由此可见，四种疾病在发病机制上存在一定联系，而导致高比例的同时发生。

随着研究进一步深入，巨噬细胞极化而导致体内慢性炎症是上述疾病的共有机制。

因此，胡仁明等［1］将这四种疾病归纳为代谢性炎症综合征（MIS），并提出诊断标准，即将伴有四种代谢性疾病中≥2个的患者诊断为MIS。

众所周知，外界微环境的变化可使巨噬细胞在代谢性疾病中既能发挥促炎作用，也能发生抑炎作用［2］。

而巨噬细胞这种功能上的改变即巨噬细胞极化。

通常，抗炎性巨噬细胞称为M2类巨噬细胞（AAMs），而促炎性巨噬细胞称为M1类巨噬细胞（CAMs）［3］。

M2类巨噬细胞是消瘦脂肪组中大部分的固定组织驻留型巨噬细胞，可促进脂肪组织的体内平衡，此类巨噬细胞仅表现出较弱的抗原提呈能力，表达CD11b、CD301和CD206，通过分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）等下调免疫应答，主要发挥宿主组织修复功能，降低炎性反应。

相反，在肥胖状态下，饱和脂肪酸、细胞因子、LTB4和γ干扰素等这些脂肪组织中的炎性调节剂会被释放出来，从而诱导巨噬细胞的极化形成促炎性M1类巨噬细胞。

M1型巨噬细胞是一种专职抗原提呈细胞，不仅表达CD11b和F4/80还表达CD11c，并分泌诸多炎性因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞三稀B4（LTB4）及单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等趋化因子，发挥宿主免疫功能，从而导致机体正常组织炎性损伤。

巨噬细胞移动抑制因子在实验性自身免疫性心肌炎大鼠心肌中的表达及白藜芦醇的治疗作用

巨噬细胞移动抑制因子在实验性自身免疫性心肌炎大鼠心肌中的表达及白藜芦醇的治疗作用林琳;闫蕊;刘昕;李青;刁佳宇;张明;单虎;魏瑾【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(039)002【摘要】目的探讨巨噬细胞移动抑制因子(M IF)在实验性自身免疫性心肌炎(EAM)大鼠心肌组织中的表达及白藜芦醇缓解EAM的可能机制.方法采用猪心肌免疫球蛋白皮下注射法制作自身免疫性心肌炎模型,随机将24只6周龄雄性Lewis大鼠分为对照组(Con)、模型组(MC)和白藜芦醇干预组(MC+Res).采用超声心动图检测评价各组大鼠心脏结构及功能改变;随后采用Western blot检测心肌组织中MIF 的表达,HE染色检测心肌组织病理损伤,免疫组化法检测心肌组织中的巨噬细胞浸润程度.结果对照组无明显炎症细胞浸润,模型组心肌组织中有大量炎症细胞浸润,同时伴有明显心肌纤维断裂、溶解及大量巨噬细胞聚集,白藜芦醇干预可显著缓解心肌纤维溶解、断裂,减少巨噬细胞浸润(P＜0.05);与对照组相比较,模型组LVEDs 显著增加(P＜0.01),LVEF、LVFS显著减少(P＜0.01);与模型组比较,白藜芦醇干预组中LVEDs明显减少(P＜0.05),LVEF、LVFS明显增加(P＜0.05);模型组中MIF蛋白表达水平较对照组明显升高(P＜0.01);与模型组相比较,白藜芦醇可明显降低M IF表达(P＜0.05).结论心肌组织中MIF参与了EAM的发病,白藜芦醇对EAM的治疗作用可能与其降低MIF表达、减少巨噬细胞的浸润和聚集有关.%Objective To explore the expression of macrophage migration inhibitory factor(MIF)in rat hearts with experimental autoimmune myocarditis(EAM)and the possible mechanism of resveratrol's therapeutic effect.MethodsExperimental myocarditis model was established by using porcine myocardial immunoglobulin. Twenty-four male 6-week-old Lewis rats were randomly divided into control group(Con),EAM model group(MC) and resveratrol treatment group(MC+ Res).All the rats were detected and compared in the cardiac function according to echocardiographic analysis,and the expression of MIF was detected by Western blot.The degree of myocardial injury was detected by HE staining and the degree of macrophage infiltration in the myocardium was detected by immunohistochemistry.Results In control group,there was no significant inflammatory infiltration or myocardial injury in the myocardium.Heavy local infiltration of macrophages,and dissolved and fractured myocardial fibers were observed in model group.Resveratrol significantly decreased macrophage density and myocardial injury in the heart(P＜0.05).Compared with those in control group,LVEDs were significantly increased(P＜0.01)while LVEF and LVFS were markedly decreased in model group(P＜0.01).Compared with model group,LVEDs were significantly decreased(P＜0.05)while LVEF and LVFS were markedly increased in resveratrol group(P＜0.05).The protein expression of MIF was markedly increased in rats of model group(P＜0.01),but was decreased in resveratrol group compared with model groups(P＜ 0.05).Conclusion Increased expression of MIF may be involved in the pathogenesis of EAM.The therapeutic effect of resveratrol on EAM may be associated with down-regulated MIF expression and decreased macrophage infiltration.【总页数】5页(P232-236)【作者】林琳;闫蕊;刘昕;李青;刁佳宇;张明;单虎;魏瑾【作者单位】西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院呼吸科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院呼吸科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院心内科,陕西西安 710004【正文语种】中文【中图分类】R542.2【相关文献】1.静脉注射 IL-19重组质粒对大鼠实验性自身免疫性心肌炎的治疗作用 [J], 常贺;赵法允;王焱;李刚;张乐;邹军2.IL-1RⅡ重组质粒导入对大鼠实验性自身免疫性心肌炎的治疗作用 [J], 王焱;吴韦因;吴梁安;李刚;苏茂龙;常贺3.病毒性心肌炎患儿血清巨噬细胞移动抑制因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β表达及其意义 [J], 张小佛;于小华;郭富强;李双杰4.TNFSF13B在实验性自身免疫性心肌炎小鼠心肌组织中的表达及意义 [J], 魏小红;唐其柱;熊然;沈涤非;黄觊;吴辉;卞洲艳5.APRIL在实验性自身免疫性心肌炎大鼠心肌组织中的表达及意义 [J], 郑茜;唐其柱;彭晟;沈涤非;初洪刚;郭海鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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1 / 8 巨噬细胞移动抑制因子活性机制与炎症性疾病东南大学附属中大医院麻醉科汪福洲景亮南京,210009 巨噬细胞移动抑制因子（MIF）作为一种多能细胞调节蛋白，是与多种疾病有着密切关系的“新型分子”。尽管最初因MIF能够抑制豚鼠巨噬细胞随机移动而得名，但随着MIF在机体生命活动中一系列生理及病理生理作用的相继确认，已激起了对其在体内多种疾病病理过程中重要调节作用的高度关注。现今认为，MIF是集细胞因子、神经内分泌激素和酶特性于一身的多效能蛋白分子，虽然MIF只占脑垂体分泌总量的0.05%，但其可能是生物体系统性应激反应整体的一个重要调节部分。大量资料显示MIF在细胞因子调节通路上与糖皮质激素（GC）一样起着控制“调定点”的作用。这里我们主要对MIF活性的分子机制、在炎症性疾病中是作用及可能的治疗学方法等方面的新进展作一介绍。

1.MIF分子结构和基因 1.1分子结构MIF的cDNA编码含115个氨基酸残基的蛋白质，其相对分子质量约为

12.5kDa，跟其它蛋白相比并无明显生物序列同源性。放射图谱分析显示，人类与鼠MIF之间约90%的氨基酸序列相同，MIF晶体结构是由含2个反向平行α螺旋和6个β片层的三个单体组成的同源三聚体，形成一末端开放的中空结构。

1.2基因人类MIF编码基因位于染色体22q11·2，含3个外显子 205、173和183bp，2个内含子189和95bp。MIF启动子包含多个GC，不含TA盒，说明其多个转录起始位点的存在。然而，多个组织MIF mRNA分析只显示出其单个转录位点的存在，约含800个核苷酸，应用高显示液相染色体图谱分析技术说明了MIF基因存在多态性[1]，其中CATT重复元件包含5-8个等位基因，两个内含子多态位点位于+254（T/C）和+656（C/G）。

2. MIF生物学作用的分子机制 2.1 MIF的分泌与受体 2 / 8

用内毒素刺激单核细胞，显示MIF不经过内质网而是通过一非传统蛋白分泌路径释放出胞。非传统蛋白出胞的典型抑制剂Glyburide和Probenicid能够强烈抑制MIF的分泌，说明MIF分泌出胞时有ABCA1通道蛋白的参与。

MIF活性的发挥需与多种胞内蛋白相互作用，而这首先需要MIF信号的跨膜传递。克隆表达和功能分析发现CD74是MIF的高亲合力膜结合蛋白，起着MIF跨膜受体的作用。在重组可溶性CD74分子，MIF结合于其109-149氨基酸残基部位，从而活化胞外MAPK信号传导、细胞增殖分化和前列腺素E2的产生。

2.2对糖皮质激素（GC）作用的调节[3][2] 东南大学附属中大医院xx，xx 2.2.1 cPLA 2机制胞浆磷脂酶A 2（cPLA 2）及其活化后产物花生四烯酸是炎症反应的重要调节因子。GC以cPLA 2为目标靶点，通过抑制其活化来达到抗炎作用的发挥。无论外源性MIF的给予还是内源MIF的释放都能诱导静止成纤维细胞的活化增殖，此反应与丝裂源活化蛋白激酶（MAPK）亚家族p44/p42 ERK的持续活化相关，并且依赖于蛋白激酶A（PKA）的活性。ERK的信号传导引起一系列胞浆蛋白磷酸化，其中包括cPLA

2，c-myc和P90。而MIF诱使cPLA 2发生的磷酸化后活化最终是通过ERK-MAPK机制释放花生四烯酸来实现对GC的反向调节。

2.2.2 NF-κB途径核转录因子-kappa B（NF-κB）是炎性细胞因子基因表达的重要调节因子。而GC一方面通过抑制NF-κB的p65亚单位与靶基因位点的结合而阻断NF-κB转录活性；另一方面促进NF-κB的抑制因子I-κB的合成，从而胞浆I-κB浓度增加使NF-κB/I-κB复合物形成增多而阻断NF-κB向核内的转移来实 3 / 8

现其抗炎作用。在内毒素刺激人外周血单核细胞实验中，MIF显示出对GC诱导的I-κB合成的抑制，从而使移入核内的NF-κB增多引起促炎细胞因子和黏附分子基因表达。

2.2.3Rb调控肿瘤抑制蛋白Rb的磷酸化受到上游分子周期素D1的重要调节，当Rb活化后引起转录因子E2F的释放，从而诱导S-期急性酶的表达。在气道平滑肌细胞，GC抑制凝血酶诱导的周期素D1 mRNA的表达、Rb磷酸化和细胞增殖。同时GC可诱导血管平滑肌细胞及肺癌细胞分裂周期的停止并伴随有Rb磷酸化的明显下降。与GC相反的是，MIF通过使Rb磷酸化和E2F活性增加在整合素介导的细胞分裂过程中起着关键作用。这些表明周期素D1的表达和Rb的磷酸化可能是MIF反向调节GC作用的关键点之一。

2.2.4 AP-1方式 GC发挥作用的一个重要机制是其对活化蛋白-1（AP-1）调节基因的转录抑制，并且GC抵抗性疾病与AP-1活性的升高密切相关。与其它许多生物现象一样，MIF的活性特征也呈现一“钟形”剂量反应曲线，高低水平的MIF可能产生明显不同的细胞调节效果。MIF通过与Jab-1相互反应可能影响AP-1调节基因的转录活性，一方面Jab-1稳定AP-1/c-jun复合物与AP-1位点的结合；再者促进具有停止细胞分裂周期的p27Kip1[5]

[4]rsk 蛋白降解。然而，体内MIF过度表达时在抑制Jab-1促生长特性的同时使活化AP-1/c-jun复合物的稳定性下降。对AP-1稳定性的正负调节说明MIF在影响内外源性GC作用发挥的过程中处于相当重要的位置。

至此，MIF反向作用于GC可能的分子机制包括： ①ERK-cPLA 2-花生四烯酸；②I-κB-NF-κB-细胞因子；③周期素D1-Rb-E2F-细胞分裂；④Jab-1-AP-1/c-jun-促炎基因- p27裂。

2.3对p53因子的调节 4 / 8

肿瘤抑制因子p53主要从两方面来阻止不适当的细胞增殖：诱导细胞分裂周期停止和凋亡。 MIF通过拮抗myc-活性诱导的p53依赖的凋亡来保持巨噬细胞的存活及促炎功能。MIF对p53Kip1[6]

-细胞分东南大学附属中大医院麻醉科，南京的抑制使肿瘤生长加快，炎症扩大。因此，MIF促细胞生长的特性可能是参与多种炎症性疾病病理过程的重要机制之一。

2.4生物活性酶特性三维晶体结构分析显示MIF和多种微生物活性酶一样具有相同的结构、酶促活性位点及保守的残基序列。MIF具有右旋多巴铬互变异构酶、苯丙酮酸同分酶及硫醇蛋白氧化还原酶等酶促活性。三种酶活性催化不同的反应底物，说明MIF酶促位点可能对其生物学作用的发挥起着重要作用。

3. MIF与炎性相关疾病 MIF在炎症性疾病的发生发展过程中起着不容忽视的作用。与其它促炎细胞因子不同的是，MIF以前体形式储存于包括垂体前叶细胞在内的多种细胞胞浆内，当受到应激刺激时迅速分泌出胞。循环MIF量增加，通过激活和促进TNF-α、IL-1β、IL-

2、IL- 6、IL- 8、IFN-γ等炎性细胞因子表达，NO的释放，COX-2的诱导而直接促使炎症的发生和扩大。同时MIF抑制和反向调节GC对免疫和炎性细胞活性的抑制及对炎性细胞因子释放的抑制来达到促炎的目的。败血症休克时炎性细胞胞浆内的MIF合成加强和聚集增加，与炎症部位炎性细胞的聚集呈现平行相关关系。在ARDS，MIF可能是通过中性细胞趋化性巨噬细胞炎性-2因子的上调而发挥作用[9][8][7] 5 / 8

。人血管内皮细胞在LPS刺激后产生干细胞因子（SCF），由于SCF与MIF之间可能潜在着相互作用而激活和募集巨噬细胞，因此在炎症局部高水平MIF协同升高的SCF共同加强炎症反应。

噬酸性粒细胞是MIF的重要来源之一。在过敏性炎性疾病的发病过程中噬酸性粒细胞是重要的参与者。在过敏性炎症部位MIF蛋白的表达增加与噬酸性粒细胞的聚集密切相关。慢性炎性疾病如风湿性关节炎和肾小球肾炎等，其中MIF基因启动子的多态性与病情严重程度相关[10]，因此MIF的促炎功能直接影响炎性疾病的预后。

4.炎症性疾病时对MIF的相关治疗 4.1抗MIF抗体的应用对炎症性疾病的动物模型或病人给予抗MIF抗体处理，一方面炎性细胞在炎症部位的聚集减少，同时GC治疗的效果增加，并且在慢性炎症疾病时长期应用GC的必要性降低；另一方面病人的28天病死率明显下降，使病人的预后得到一定的改善。Makita H等应用MIF单克隆抗体预处理LPS刺激的老鼠发现其支气管内皮细胞和肺泡巨噬细胞MIF mRNA表达明显下降，中性粒细胞趋化因子MIP-2/CINC-3水平降低，肺组织中性粒细胞聚集减轻[11]。抗MIF抗体可以使格兰

[12]氏阴性和阳性菌引起的致死率降低，从而增强对内外毒素的耐受，起到一定的保护作用。

Calandra T等通过盲肠结扎穿孔重症腹膜炎模型，应用重组MIF后症状加重，而抗MIF抗体的给予使其症状得到一定的改善，血浆中促炎性介质水平下降[13]。因此，用MIF单克隆抗体中和MIF可以使免疫细胞稳定性增强，抗炎性能加强，炎症得到一定好转，但其临床应用还需要进东南大学附属中大医院麻醉科，南京

行大量临床前期实验。 4.2酶活性抑制剂的应用 6 / 8

应用小分子量抑制剂与MIF催化活性位点结合来不可逆地抑制MIF的促炎作用可能是一种比较理想的治疗方案。亲电子烷化剂NAPQI[N-acetyl-p-benzoquinon imine]，是乙酰氨基酚的氧化代谢产物之一，具有左旋二羟苯丙氨酸铬甲酯的亚氨基苯醌样功能，能和亲核试剂硫醇相互反应，但是硫醇的反应物碘乙酰胺和N-乙烷顺丁烯二酰亚胺都不能抑制MIF的酶活性[14]，而Senter PD等发现MIF NH

2末端的脯氨酸作为其主要亲核中心与NAPQI以共价键相连，通过抑制MIF对GC抗炎作用的拮抗来达到对MIF蛋白的同分酶特性和促炎生物活性的抑制，并且呈现出浓度依赖性关系[15]。异唑类衍生物ISO-1[(S,R)-3-(4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazoleacetic acid methyl ester]在水溶液中具有高度稳定性，通过对MIF/对羟苯丙酮酸复合物与氨基酸Schiff-基化合物结构活性关系的分析显示ISO-1含有能和MIF催化活性位点结合的结构序列，当ISO-1与MIF结合形成MIF/ISO-1复合物后，MIF互变异构酶的活性受到抑制；再者，ISO-1可以对MIF刺激胞浆磷脂酶A

2（PLA 2）活化而引起花生四烯酸产物释放的过程产生抑制；第三，ISO-1能够阻抑MIF对GC的拮抗，从而达到一定的抗炎效果[16]。这里NAPQI和ISO-1代表了小分子量化合物以细胞因子MIF为目标靶点，能够不可逆性抑制其促炎活性，从而为MIF相关性疾病的临床治疗新型药物的发现提供了可能。