综述
糖尿病微血管病变与认知功能障碍的关系
糖尿病是一组与胰岛素分泌或作用异常有关的以高血糖为特征代谢疾病群，同时存在脂肪、蛋白代谢紊乱。病因未明，遗传、自身免疫、环境均可能参与其发病，累及全身各个系统。糖尿病患者较正常人更易发生认知功能障碍。在此就糖尿病合并认知功能障碍的病理生理学改变、相关机制作一综述。
1．糖尿病微血管病变
糖尿病微血管病变(DMAP)是糖尿病患者特有的慢性并发症,是糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)、糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)、糖尿病性神经病变(diabeticneuropathy,DNP)等微血管病变共同的病理基础，也是糖尿病病人致死、致残的主要原因之一［1］。
微血管是指微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在100gm以下的毛细血管网。微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是2型糖尿病病人DMAP的典型改变,常伴有微循环异常,病变分布非常广泛,以眼底、肾小球、神经等为主,此外还包括皮肤等，最终导致多脏器损害。2型糖尿病病人DMAP起病隐匿，尤其是DR，在早期没有任何症状。在DMAP患者中DR约34.3%,DN约33.6%,DNP约60.3%［2］,2型糖尿病患者的病程与其DMAP的发生有着明显的关系，其病程越长，DMAP的发生率越高［3,4］。各种微血管并发症是影响2型糖尿病患者生存质量的主要因素。
2.糖尿病认知功能障碍发病机制糖尿病认知功能障碍发病是糖尿病慢性并发症之一,给患者家庭和社会都造成很重的负担。临床主要表现为轻、中度认知功能障碍,学习和记忆能力下降［5］,与脑老化及阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)均有密切联系［6］。目前，关于糖尿病认知功能障碍发病的机制尚不清楚,临床药物治疗的效果十分有限。目前国内外研究表明引发糖尿病认知功能障碍发病的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调。而影响糖尿病脑神经元功能的可能机制有脑血管因素、代谢失调、神经生长因子缺乏、细胞存活传导信息通路的障碍、神经细胞凋亡等。［7］
(1)长时程增强(LTP)效应的降低已有研究表明,神经突触的可塑性与生物体学习和记忆过程密切相关。LTP和长时程抑制(LTD)则被认为是反映了突触水平上的信息贮存过程，初步沟通了神经细胞可塑性变化与整体的学习记忆行为之间的关系［8］。实验发现糖尿病大鼠海马CAl区高频刺激后引起的突触增强效应较正常大鼠明显减弱，持续时间也明显缩短，突触增强能力明显减退［9］。糖尿病大
鼠海马CA1区N-甲基-D-天门冬氨酸依赖的突触可塑性LTP随着糖尿病病程延长，其表达逐渐减弱，并与糖尿病病程长短和病情的严重程度有关。随着糖尿病
病程延长和病情严重，LTP诱导能力下降(100m)、LTD增强(1Hz)⑻。LTP效应
与年龄也有关，糖尿病引起的学习记忆障碍随年龄增长而加重，老龄糖尿病大鼠
学习记忆的减退和突触可塑性LTP的损害较低龄大鼠更为明显［6］。
(2)神经营养因子缺乏
神经营养因子(neurotrophicfactors，NTF)与特异性受体结合，被轴突末端摄取，经轴浆流逆向送到神经元胞体发挥维持和促进神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用。
神经元丢失或功能低下反映了神经元的存活存在某些障碍，最终引起神经元代谢障碍或神经元退行性变。有研究发现，链脲佐菌素(srz)诱导的糖尿病鼠的NGF 水平在靶组织中增高，在坐骨神经和交感神经节中降低，提示NGF逆向轴索运输被损害，不利于神经再生；同样神经营养素-3(NT-3)在传出和传入迷走神经中的减少也是源于逆向轴索运输被损害［10］。SIZ诱导糖尿病大鼠脑内BDNF蛋白和BDNFmRNA显著减少。免疫组织化学和Westernblot免疫印迹实验表明，SIZ诱导的糖尿病大鼠脑区海马NGF、BDNF、NT-3蛋白含量发生了明显变化；以及在糖尿病小鼠海马内表达的NT-3及胆碱乙酰化酶的神经元数明显减少，这些变化可能是形成糖尿病认知功能障碍发病的基础之一［11］。
(3)PI3K信号转导通路障碍
NTF和它的受体Trk结合后，激活Ras蛋白，发生一系列涉及蛋白激酶链相继激活的连锁反应，产生许多对神经突起生长及基因转录的继发反应。在NTs依赖的神经元存活中Ras不是直接起作用，而是经过转化和介导NTs启动的多个信号转导途径，主要包括PI-3K/Akt和MEK/MAPK。
PI3K/Akt途径是其中最为主要的细胞存活信息转导途径之一。PDK通路的主要成分为Akt/PKB和磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(P-CREB)。已有实验证明，1型和2型糖尿病神经元均存在细胞存活因子转导通路PI3K-Akt-CREB 的障碍，用Westernblot方法发现SIZ糖尿病大鼠4周即出现海马IGF-IRa、Akt/PKB 和CREB的表达减少，Bax、AIF和GSK-3的表达则增加［12］。而通过外源性NTF 可使NGF的表达恢复正常，下调的信号途径相关蛋白Akt/PKB和P-CREB接近正常。实际上，神经元存活信号转导通路的激活是正常控制神经元凋亡的主要途径。当神经元存活因子长期缺乏或减少时，使其受体后传导信号的强度低于阈值，致使神经元基因转录不能被激活而导致神经元逐步产生退行性改变，甚至凋亡。神经元退行性变实质上是神经元处于凋亡前状态，对凋亡刺激较正常神经元更为敏感。因此，PI3K神经元存活信号转导通路的异常，将会导致神经元逐步产生退
行性变，甚至凋亡。从而出现脑功能的障碍。
(4)神经细胞凋亡
凋亡是细胞程序性死亡。在细胞凋亡的发生发展过程中，Bcl-2家族和半胱氨酸蛋白酶(caspase)家族起重要作用。
1997年Miche1等报道52例糖尿病尸检病例，其中生前具有轻、中度认知障碍者占23例(AD9例、血管性痴呆4例、混合性痴呆10例)，说明糖尿病脑实质病理改变以AD为主，血管性痴呆为辅。而神经元细胞的死亡或皱缩是AD的典型特征之一。Bcl-2相关蛋白Bax是Bcl-2家族成员之一，Bax蛋白的过渡表达可诱导和加速细胞凋亡oBax和Bcl-2以及其他Bcl-2家族成员的蛋白产物之间的比例对细胞凋亡起着重要作用。而在AD脑和SIZ诱导的糖尿病鼠中Bax蛋白表达增高［⑵。另外，Muranyi等［13］在用SIZ诱导的糖尿病大鼠7天后，经30min动脉闭塞造成一次性脑缺血模型，在缺血后3h和6h后，caspase-3的蛋白表达比非糖尿病对照组显著升高。
(5)神经细胞存活信息转导通路障碍
神经细胞存活信息转导通路主要途径：神经细胞存活因子(NTs、IGF-IR0等)f PI3K f AKT f BAD-l4-3-3f CREB f Bel-2-细胞存活。这一途径中各种成分磷酸化是使神经元存活的必要条件，如果各种成分不被磷酸化，就必然导致神经元的凋亡，NTF是激活这一通路最有效的因子。Bcl-2是CREB的下游靶位，NTF通过信息传导途径激活Akt/PKB和CREB，而使Bcl-2的表达增高，因此，NTF同时通过Bcl-2家族抑制神经元凋亡信息转导通路。
当神经元存活因子长期缺乏或减少时，使其受体后传导信号的强度低于阈值致使神经元基因转录不能被激活而导致神经元逐步产生退行性改变，最终使神经元凋亡。当AKT缺乏时，不能控制procaspase-9作用，将会启动caspase的级联反应；以及不能使Bad磷酸化时，Bad与抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-XL的结合形成异源二聚体，同时产生Bax同源二聚体。两条途径都使神经元凋亡或处在凋亡前状态。当P-CREB缺乏时，不能激活Bcl-2基因，Bcl-2表达过少，失去抑制凋亡的功能，最终使神经元凋亡。有实验表明.Bcl-2能调节NTs依赖的神经元存活,而破坏Bcl-2将导致神经元致死性的损伤［14］。动物实验表明，糖尿病神经元存在细胞存活因子转导PI3K通路障碍，通过补充外源性NTFAPPl7肽可使STZ诱导糖尿病大鼠海马NGF的表达恢复正常，下调的信号途径相关蛋白Akt/PKB和CREB 接近正常［12］。因此，糖尿病脑病发生的机制可能是NTF的缺乏，导致神经元存活信息传导通路的障碍，最终导致神经元细胞的凋亡。
(6)灌流不足
