新疆医学第49卷基金项目：省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题（项目编号：SKL-HIDCA-2017-7）。
作者简介：陈复刚，男，在职研究生。
研究方向：妇科肿瘤。
通信作者：马彩玲，女，教授/博士生导师，主任医师。
研究方向：妇科肿瘤及妇科内分泌，Email ：hymcl@ 。
·专题研究·
患者源性异种移植模型（P DX
）在妇科肿瘤领域的研究及应用陈复刚，马彩玲
（1新疆医科大学第一附属医院/省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室，乌鲁木齐830054；
2
新疆医科大学第一临床医学院，乌鲁木齐830011）
中图分类号：R 446.8文献标识码：A 文章编号：1001—5183（2019）05—446—05
患者源性异种移植模型（Patient-derived xenograft ，PDX ）是通过将患者原发肿瘤或新鲜组织移植到免疫缺陷小鼠体内而建立的模型。
患者源性异种移植模型（PDX ）成瘤率因肿瘤类型、植入部位和肿瘤侵袭性而异。
与传统肿瘤移植模型（小鼠源性异种移植模型和人类肿瘤细胞系小鼠模型）相比，PDX 与患者肿瘤特征非常相似，并保留了分子和组织学特征（如异质性、遗传特性）。
因此PDX 在新药的研发、个体化治疗、肿瘤发病机制的研究等方面成为了理想的临床前模型。
并且随着高度免疫缺陷小鼠的迅猛发展，PDX 的技术也有了新的突破。
本文综述了近年来PDX 在妇科肿瘤领域的研究及其实用性，为妇科肿瘤的研究提供新的视角，提高临床试验结果转化为临床实践的成功率。
1.PDX 的发展
肿瘤研究的关键之一是建立合适的动物模型。
其中最重要和最具挑战性的是小鼠肿瘤模型的建立，作为肿瘤标志物的识别工具以及治疗药物筛选的临床前模型，小鼠肿瘤模型必须能模拟疾病的
不同阶段[1，
2]。
在过去的60年里，小鼠肿瘤模型已经经历了从基因工程小鼠（Genetically engineered mice ，GEM ）到人类肿瘤细胞系再到同种或异种移
植模型[3，
4]。
这些模型之间的主要差异是肿瘤与宿主之间的遗传相似性（同种、同种或异种）；肿瘤注射、植入、生长和发育的位置（异位与原位）；宿主的免疫状态或免疫能力。
尽管来源于细胞系和基因工程小鼠（GEM ）模型在癌症生物学方面取得了重大进展[5]，
但它们往往无法概括人类恶性肿瘤的关键方面，因此无法充分预测临床药物效应。
事实上，临床试验中临床转化的高失败率清楚地表明了现有临床前模型的局限性[6,7]。
因此，根据患者的遗传和分子特征、组织病理学、病人病程和转移进展以及治疗反应等，急需开发可靠代表肿瘤患者的临床相关的小鼠模型[8]，
使其具有很高的预测价值和将结果转化到临床的能力。
在这种情况下，患者源性异种移植模型（PDX ）已成为克服这些缺点的一种很好的替代方法[9,10]。
P DX 的开发是基于将肿瘤患者新鲜的组织样本直接移植到免疫功能受损的小鼠身上。
简言之，直接从手术室或活检获得的新鲜肿瘤组织切成小碎片或分解成细胞悬浮液，通过手术植入或注射到免疫功能受损的小鼠体内。
最常见的小鼠菌株是裸鼠、SCID 小鼠、NOD/SCID 小鼠、NSG 小鼠。
肿瘤片段的植入或注射可以是异位或原位，肿瘤植入并生长的时间，主要取决于肿瘤特征（阶段、等级和侵袭性）。
移植后在指数生长期间，获取肿瘤并准备移植到一种或多种动物体内，以形成一个PDX 小鼠队列，在维持肿瘤遗传保真度的前提下可连续扩增传代，可用于分子鉴定、生物库建立或作为临床前模型[11,12]。
1.1免疫缺陷小鼠
第一个已知的免疫缺陷小鼠是裸鼠，由N.R.
Grist 博士于1962年发现[13]。
由于裸鼠没有胸腺，因此不能产生成熟的T 淋巴细胞，这表明裸鼠不能产
生适应性免疫反应。
但是其有完整的自然免疫反应。
在PDX 模型中，对于血液学恶性肿瘤，裸鼠的异种移植效率较低，但对结直肠癌、胰腺癌和头颈癌
第49卷第5期2019年5月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOUR NAL Vol.49No.5
May.2019
第5期陈复刚，等；患者源性异种移植模型（PDX）在妇科肿瘤领域的研究及应用
等实体瘤仍然有用，外加其无毛的特点，肿瘤细胞容易观察测量。
1983年，首次报道了缺乏功能性B 和T淋巴细胞的严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠[14]。
与裸鼠相比，S CID小鼠被证明是更好的异种移植受体。
非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是由Kikutani和Makino建立的非肥胖糖尿病模型，他们发现这些小鼠表现出复杂的免疫缺陷特征，如自然杀伤（nk）细胞功能障碍[15]。
N OD小鼠随后与SCID交叉，建立小鼠NOD/SCID小鼠，NOD/SCID小鼠具有接受血液恶性肿瘤和人实体瘤的优点，但其寿命较短，胸腺瘤发病率高[16]。
最近，基于N OD/SCID建立了NOG （NOD/SCID/il2rγnull）、NSG(NOD/SCID/il2rγnull)、NOJ（NOD/SCID/jak3null）三种重度免疫缺陷小鼠，它们不仅缺乏功能性B和T淋巴细胞而且NK细胞完全丧失[17，19]。
随着这些高度免疫缺陷小鼠的开发和引入，PDX的研究得到了迅速的发展和改善[20]。
1.2肿瘤植入部位
异位移植是将肿瘤植入到与患者原发肿瘤部位无关的区域，如小鼠皮下、肩胛间区、乳腺脂肪垫或肾包膜部位。
相反，原位移植是指将患者原发肿瘤植入到小鼠相对应的解剖器官。
皮下PDX在小鼠体内很少发生转移，很难用其模拟肿瘤的初始微环境，相比之下，原位模型可以模拟原发肿瘤的自然环境，成为研究转移过程的理想模型。
然而，根据植入器官的不同，这些模型很难产生[21]。
一些研究倾向于使用肿瘤组织碎片来开发PDX，而其他研究则使用肿瘤细胞悬浮液作为起始材料。
每种方法都有其优点和缺点；肿瘤组织碎片保留了细胞间的相互作用，并保存了组织结构，因此更好地模拟肿瘤微环境。
单细胞悬浮液是一种更不均匀的样本，可以无限制地代表整个肿瘤；但是，要获得这种类型的样本，必须对组织进行化学或机械处理，这会影响细胞的生存能力，并有降低植入成功率的风险[22]。
2.PDX在妇科肿瘤领域的最新研究进展
2.1宫颈癌
宫颈癌（Cervical Cancer，CC）是全球第三大致死性妇科肿瘤。
2015年，美国报告了约12900例宫颈癌事故和4100例死亡[23]。
在中国，宫颈癌是最严重的生殖器恶性肿瘤女性，同年发生9.89万起事故，死亡3.05万人[24]。
现有的抗宫颈癌药物被证明是有效的[25]。
但是，对于转移性宫颈癌和晚期宫颈癌尚无有效的治疗方法。
因此，建立一种能模拟肿瘤转移的临床前模型是非常有必要的。
Yukihiko等人的研究中建立了HER-2阳性的患者源性原位异种移植模型和皮下异位移植模型。
在皮下移植模型中，10只小鼠中有7只发生肿瘤生长，但任何小鼠均未发生转移。
在原位移植中有6只在原位植入后生长，4只在转移后生长。
裸鼠的转移包括腹膜播散、肝转移、肺转移和主动脉旁淋巴结转移。
患者有主动脉旁淋巴结、腹膜、肝脏转移。
因此，患者源性原位异种移植模可以模拟患者的肿瘤转移模式。
在成功建立的PDX模型中，其中包括转移性肿瘤，其组织学结构与原肿瘤相似，并被抗人HER-2抗体染色，表明该模型概括了原肿瘤的生物学行为。
因此，患者源性原位异种移模型保留了患者的转移模式、组织学和HER-2基因的表达[26]。
之后，C atherine等人建立了四个子宫颈鳞状细胞癌的PDX模型[27]，结果表明这些模型概括了患者肿瘤的组织学外观、血管生成活性和转移倾向[28]。
该研究发现，在体内连续移植过程中，这些模型的肿瘤种植成功率（移植效率）和肿瘤生长率增加，因此，对连续移植过程中可能引起的生物学变化进行了定量研究。
建立了两个PDX模型的冷冻储备，一个来自第二代异种移植瘤（早期），另一个来自连续两年（晚期）在小鼠体内移植的异种移植瘤。
比较了晚期肿瘤与早期肿瘤的生物学特性。
结果是晚期肿瘤淋巴结转移的发生率高于早期肿瘤，转移倾向的增加与肿瘤生长率的增加、微血管密度的增加、血管生成相关基因和癌干细胞相关基因的表达增加有关。
从晚期肿瘤中发现缺氧组织的比例下降和细胞外基质不太广泛。
这项研究表明，连续移植的PDX可能不一定反映供体患者的疾病，因此，在转化医疗研究中正确使用连续移植的PDX模型需要对这些模型进行仔细的分子监测[29]。
最近，L uke等人的研究首次证明新鲜的宫颈癌、宫颈发育不良和正常的宫颈组织可以在免疫功能低下小鼠（NSG）的肾包膜下生长，并验证了该模型保存的关键肿瘤特征，如组织病理学，宫颈癌标记物（p16、ink4a、hpv）。
该模型的植入率与宫颈癌的皮下PDX模型相当，为70%[30]，最近描述的原位P DX模型为75%[31]。
同时该研究还尝试了用患者宫颈癌细胞悬浮液进行原位
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新疆医学第49卷
异种移植，但是移植的宫颈癌细胞悬浮液没有生长。
这可能是由于宫颈鳞状细胞癌所沉积的大量胶原所致。
需要更剧烈的消化，通过剥离肿瘤细胞上的粘附分子才能生长[32]。
随着P DX模型的标准化及研发，人们对PDX模型的兴趣正在增加[33]。
2.2子宫内膜癌
子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）占女性诊断的所有癌症的4.8%，是发达国家第五大最常见的癌症类型。
全世界每年约有32万例新病例被确诊，每年有76000名患者死于这种疾病。
大约75%的子宫内膜癌被诊断为FIGO（国际妇产联合会）分期的一期或二期，相应的5年总生存率在74%到91%之间。
诊断为FIGO分期的III或IV期的患者5年总生存率分别为57%～65%和20%～26%[34，36]。
尽管低级别和早期疾病患者的预后总体良好，但高级别和转移复发病例的预后仍然较差。
因此，建立一种能模拟肿瘤转移的临床前模型是非常有用的。
cabrera等人描述了使用人类子宫内膜癌组织建立原位PDX模型[37]。
从子宫内膜癌病人身上切除的肿瘤组织先在裸鼠皮下生长，一旦肿瘤成功植入皮下，处死裸鼠切取皮下肿瘤，机械粉碎，然后经阴道或经子宫肌层注射到裸鼠子宫内，生成原位PDX 模型。
在两种不同的原位PDX模型生成方法中，与经阴道注射相比，经子宫肌层注射植入具有更高的植入率。
他们发现，原位植入的肿瘤会导致子宫肌层浸润、淋巴血管浸润和盆腔内的播散。
此外，肿瘤保留了原始肿瘤的分子和组织学特征，并表达激素受体。
随后，Haldorsen等人[38]报道了通过将活检获取的原发性肿瘤机械分离成细胞悬浮液（注射到NSG小鼠的左子宫角）而形成的原位PDX，结果表明，他们的PDX是由细胞悬浮液形成的，需要更长的时间才能达到这种表型：大约10个月。
同时，他们表明，他们的原位生长的肿瘤可以切除，分解成细胞悬浮液，并可以继续移植发展下一代原位PDX 小鼠模型队列。
Depreeuw等人[39]建立了一组24个皮下子宫内膜癌PDX模型，作者证明，子宫内膜癌PDX模型可以从原发性、转移性和复发性子宫内膜样EC和非子宫内膜样EC肿瘤成功建立，总植入率为60%。
他们还表明，这些模型与原始人类肿瘤的组织结构和基因组特征非常相似。
通过全外显子测序，他们发现4例患者中，大多数突变基因在原发性人类肿瘤与其配对的PDX模型之间是基本一致的。
此外，他们评估了两个样本的基因组拷贝数变化，发现平均90%的基因组在原发肿瘤和异种移植之间有相同的拷贝数变化。
同样，通过PDX免疫组化染色和人波形蛋白抗体的原始样本，但是他们发现植入后的人子宫内膜癌基质会被鼠基质取代。
另一方面，unno等人[40]通过将四种不同的子宫内膜癌组织切片（手术患者）移植到NSG小鼠的肾包膜中，建立了异种移植模型。
作者报道了异种移植保留了子宫内膜样EC或非子宫内膜样EC特有的原始肿瘤和显示特征。
此外，他们还发现，根据组织学的不同，每种模型都具有不同的侵袭性和转移性能力，并且对β-雌二醇有明显的依赖性。
尽管这种方法存在技术上的困难，但肾包膜异种移植模型适合于研究侵袭性子宫内膜癌，因为肿瘤细胞处于易受侵袭和转移的环境中。
最近，Pauli等人[41]研究从人源性肿瘤类器官（patient-derived organoids，PDO）到PDX的发展。
作者收集了18种不同肿瘤类型（2种子宫内膜癌）的转移性和原发性肿瘤，建立了以细胞学和组织学为特征的培养类群。
一旦建立，人源性肿瘤类器官被皮下注射到裸鼠的侧肢。
根据肿瘤类型，异种移植物的移植率从2周到16周不等，他们报告的人源性肿瘤类器官移植率为86.4%。
他们发现PDO和PDX的组织病理学与它们来源的亲本肿瘤相似。
PDO和PDX的全外显子测序遗传图谱和单核苷酸变异分析显示与患者肿瘤具有良好的一致性。
2.3卵巢癌
卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的妇科恶性肿瘤，复发率高。
5年生存率仅为44%，约75%的卵巢癌患者检出时即为晚期。
目前常规的治疗方案是手术切除病变组织外加化疗，尽管针对卵巢癌手术和化疗开展了大量的研究工作，并在不断改进，但在过去的30年里卵巢癌患者的5年生存率一直很低[42，43]。
目前导致卵巢癌发生发展的遗传和分子机制仍不清楚。
此时（PDX）的出现为研究其肿瘤发生机制、新药的研发，提供了宝贵的平台。
Joyce等人的研究是从卵巢癌患者腹水分离的肿瘤细胞建立卵巢癌PDX模型，其肿瘤生长可以重复进行生物光学成像（Bioluminescence imaging，BLI）和血浆生物标记物分析。
并证明了PDX在患者肿瘤
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第5期
的组织学、分子特征、基因改变、拷贝数变化等方面有很高的保真度。
其植入率为31%[44]，尽管移植率较低，在其他卵巢癌PDX的研究中有74%和83%的植入率[45，46]。
但证据表明，从人腹水中分离的卵巢癌细胞中建立强大的临床相关的原位卵巢PDX模型是可行的，这一点很重要。
由于在晚期复发性疾病中，外科手术通常不具有临床意义，因此在这种情况下很难获得肿瘤碎片。
相反，腹水的积聚是复发性疾病的一个常见症状，经常要抽除腹水以减轻痛苦。
因此，这种方法可以产生PDX模型，可以更好地反映复发治疗耐药疾病的生物学特性。
Eun等人[47]收集45例原发性卵巢上皮癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）患者的手术标本植入BALB/C裸鼠的肾下包膜建立PDX模型（植入率为48.8%）。
患者组织初次植入后第一代PDX发育（M1）的中位持续时间为5.3个月（1.9至12.0个月）。
在确认原始肿瘤和PDX肿瘤具有相同的遗传特征下进行了以下研究；与成功建立模型的患者相比，那些未成功建立模型的患者的总生存率明显较低，与铂敏感组相比，铂抵抗组与成功建立模型有很强的相关性。
与磷酸盐缓冲生理盐水对照组相比，紫杉醇-卡铂化疗显著降低了PDX的肿瘤重量，与之对应的患者接受了6个周期的紫杉醇和卡铂辅助联合化疗，3个周期的联合化疗后计算机断层扫描显示完全缓解，随访18个月后无疾病迹象。
因此，患者对标准治疗的特异性反应可以在PDX中重现。
Tushar[48]等人探讨高级别浆液性卵巢癌PDX在其相应的肿瘤甲基化中的代表性，并评价表观遗传治疗和顺铂对PDX 中假定的表观遗传调控基因及其相关通路的影响。
在甲基化检测分析中，只有0.6%～1.0%的CpG在繁殖过程中发生了变化，表明高级别浆液性卵巢癌PDX具有表观稳定性，与未经治疗的PDX相比，用替他滨（去甲基化剂）治疗PDX可显著降低10.6%的CpG位点的甲基化。
顺铂治疗对PDX甲基组的影响微乎其微。
说明高级别浆液性卵巢癌PDX与患者的外基因组在传代多次中仍然相似，并且可以被外基因药物调控。
3.总结
为了更好的研究人类肿瘤和开发新的治疗方法，大力发展动物模型至关重要。
PDX模型的主要有以下特点：（1）保留原发性肿瘤的遗传特征，并保持其在动物体内传代的稳定性；（2）保留肿瘤的组织学和表型特征，如其组织结构，维持基质和干细胞成分、细胞对细胞的依赖性。
细胞相互作用和空间分布；（3）扩大肿瘤组织生物量以促进肿瘤生物学分析，如肿瘤特征和生物标志物识别；（4）产生具有相同肿瘤的小鼠队列，可作为临床前模型来测试和预测抗癌药物反应[49]。
因此，P DX模型是研究肿瘤机制、临床前药物开发、识别新药物靶点、个体化治疗的良好临床前模型[50，51]。
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[收稿日期：2019-4-11]
（本文编辑：吐尔逊娜依·买买提力）
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