异种移植
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异种移植
概述
• 中国目前约有1000000名尿毒症患者，每年还 有近120000的新增病人。这些患者中，有 500000人可进行器官移植治疗，而实际每年 能够进行移植治疗的仅不到5000人！他（她） 们中的大多数或过早地离开了人世，或依然只 能依靠透析来维持生命，在苦苦的等待期间， 每月的治疗费高达7000-8000元。
美国异种移植情况
• 以猪器官、组织或细胞作为人类异种移植 来源，需克服极复杂的排斥反应，而最大 障碍是超急性排斥反应，猪器官移植后因 补体活化反应与自然抗体排斥作用，数分 钟至数小时内即被排斥掉。
美国异种移植情况
• 后经大量研究发现，一种在猪的体内存在 而高等灵长类动物所没有的基因—α—1，3 半乳糖基转移酶基因（简称α—GAL基因）， 就是猪体内引起强烈“超急性排斥反应” 的根源。在猪器官移植到人体后，α—GAL 基因所表达的糖分子会被人体免疫系统认 定为“入侵者”，从而引发人体免疫系统 的排斥性，摧毁“入侵者”的同时，也会 威胁自身生命。
概述
• 中国：由于“死后留全尸”、“入土为安”等 传统观念的影响，我国志愿捐献的遗体数量十 分有限，因而造成可供移植的器官资源极度紧 缺。
概述
• 器官来源 尸体器官 活体器官 胎儿器官 异种器官
概述
• 异种移植的开展是缓解临床器官资源短缺 的有效途径之一。供体有：猪，猴，牛等 等。
概述
• 猪成为了异种移植最具潜能的供体， 优点：繁殖快，生长周期短，体重可控性 好等
排斥反应
• （一）超急性排斥反应 是不可逆的体液免疫反应。移植器官血流恢复后，数分 钟或数小时，甚至1～2天，功能突然丧失，器官表面变紫 色，出现斑块，质地变软，失去丰满饱胀感。
排斥反应
• （二）加速性排斥反应 亦属急性体液免疫反应。多在术后2～5日内发生，也可 出现在术后1个月内。临床表现为移植器官功能减退或丧 失，伴有全身症状，如高热、畏寒、乏力、食欲减退，伴 有白细胞增加。加速排斥反应的特点是经皮质类固醇冲击 治疗可能得到暂时缓解。但短时将再次或反复发作，直至 不可逆转。
走向临床的异种器官移植
· 专家论坛·走向临床的异种器官移植孙圣坤 杨树军 卫浩 杨海宏 卢静 彭江【摘要】 器官移植是治疗终末期器官衰竭的最佳方案，但器官短缺是全球性的问题，限制了器官移植的进一步发展。
最新的研究表明，基因修饰猪可能很快成为临床器官移植供体的现实替代来源。
异种移植可能是解决器官短缺问题的有效途径之一。
2021年以来，全世界完成了2例活体异种器官移植、6例脑死亡异种器官移植，并启动了异种肾移植的Ⅰ期临床试验，取得了超出预期的结果。
因此，本文在回顾、分析近几年活体及脑死亡受者异种移植临床试验结果的基础上，讨论与异种移植临床研究相关的科学、技术和伦理问题，希望为我国异种器官移植临床研究提供借鉴，促进临床异种移植的发展。
【关键词】 异种移植；器官移植；基因修饰猪；非人灵长类动物；免疫抑制；生理性匹配；跨物种感染；伦理【中图分类号】 R617, Q78 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）02-0006-07Application of xenotransplantation in clinical practice Sun Shengkun *, Yang Shujun, Wei Hao, Yang Haihong, Lu Jing,Peng Jiang. *Department of Urology , the Third Medical Center of Chinese People's Liberation Army General Hospital , Beijing 100000, ChinaCorrespondingauthors:SunShengkun,Email:***************************.cnPengJiang,Email:********************【Abstract 】 Organ transplantation is the optimal treatment for end-stage organ failure. Nevertheless, organ shortage is a global problem, which limits further development of organ transplantation. Recent research shows that genetically modified pig may become a realistic alternative source of clinical organ transplantation donor. Xenotransplantation may serve as one of the effective measures to resolve the problem of organ shortage. Since 2021, 2 cases of living xenotransplantation and 6 cases of xenotransplantation in brain death recipients have been performed worldwide, and phase Ⅰ clinical trial of xenotransplantation has been launched, and the results have exceeded expectations. Therefore, in this article, recent clinical trial results of xenotransplantation in living and brain death recipients were retrospectively analyzed, and scientific, technical and ethical issues related to clinical research of xenotransplantation were illustrated,hoping to provide reference for clinical research of xenotransplantation in China and promote the development of xenotransplantation in clinical practice.【Key words 】 Xenotransplantation; Organ transplantation; Genetically modified pig; Non-human primate;Immunosuppression; Physiological matching; Cross species infection; EthicDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023234基金项目：国家重点研发计划（2019YFA0110704）作者单位： 100000 北京，中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科（孙圣坤），卫勤部（卢静）；兰州大学第二医院泌尿外科（杨树军、杨海宏）；青岛大学附属医院泌尿外科（卫浩）；中国人民解放军总医院第四医学中心骨科医学部骨科研究所（彭江）通信作者：孙圣坤（ORCID 0000-0002-6463-6425），Email ：***************************.cn ；彭江（ORCID 0000-0003-4662-9288），主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向为股骨头坏死保髋治疗、关节软骨损失修复、周围神经损失修复及骨科康复治疗，Email: ********************第 15 卷 第 2 期器官移植Vol. 15 No.2 2024 年 3 月Organ Transplantation Mar. 2024 作者简介：孙圣坤，主任医师，副教授，硕士研究生导师。
异种器官移植的伦理问题科技进步与道德限制
加强伦理道德教育，培养医学人才：将伦理道德 教育纳入医学教育体系，培养具备高度责任感和 伦理意识的医学人才。
促进国际合作与交流，共同应对挑战：加强国际 间在异种器官移植领域的合作与交流，共同研究 制定国际规范和标准，携手应对技术发展中的挑 战和问题。
THANKS
感谢观看
面临的挑战
异种器官移植面临诸多挑战，如免疫排斥反应、跨物种病毒感染风险、伦理道 德问题等。因此，在推进异种移植技术发展的同时，需要建立完善的安全监管 机制和伦理规范体系。
03
科技进步带来的伦理问题
生命尊严与安全性问题
生命尊严的侵犯
异种器官移植可能被视为对动物和人类生命尊严的侵犯，因为它涉及将动物器官 植入人体，这可能被看作是对自然和人类身体完整性的不尊重。
利益与风险平衡原则
在推进异种器官移植技术时，应充分评估其对患者和社会的利益与风险，确保在保障患 者安全和社会稳定的前提下进行。
推动科技进步与保障道德底线的策略建议
加强科技伦理教育
培养科技工作者的伦理意识，使其在研究和应用新技术时能够自觉 遵守伦理原则。
完善科技伦理监管机制
建立健全科技伦理监管机制，对涉及伦理问题的科研项目进行严格 审查和监管，确保科技发展与道德约束之间的平衡。
利益平衡原则
在异种器官移植中，需要平衡患 者利益和动物利益，确保患者的 治疗需要不损害动物的基本权益 。
知情同意原则
患者和动物供体应充分了解异种 器官移植的风险和利益，并自愿 做出决定。
道德审查与监管机制建立
建立专门的伦理委员会
01
负责审查和监督异种器官移植研究和实践的伦理问题，确保符
合道德原则和规范。
国际合作与法规协调成为重要方向
“异种器官移植新纪录”等9则
异种器官移植新纪录美国科研人员称，他们让移植的猪心在一只狒狒体内跳动了约两年半，创下异种器官移植存活时间的新纪录，同时意味着向把动物器官移植给人体的最终目标又前进一步。
不同物种间的器官移植被称为异种移植。
异种移植的主要障碍是器官受体可能出现强烈的排异反应。
研究人员通过修改猪心的3个基因，并使用一种抑制排异的药物，成功让接受移植的狒狒对猪心具有一定程度的排异耐受能力。
有5只狒狒接受了猪心移植，这些猪心并没有替代狒狒的心脏，而是连接到了狒狒的血液循环系统上。
这些狒狒的平均存活时间为298天，其中一只活了945天。
研究人员下一步准备直接用猪心替代狒狒自己的心脏，以了解狒狒仅依靠猪心能活多长时间。
胎儿性别或由古老病毒决定美国一项研究发现，孕妇所怀胎儿的性别或许由一种源自150多万年前的古老病毒所决定。
人体大约40%的基因组是由病毒与人体dna分子整合、经历上百万乃至千万年进化而形成。
此次发现的这种病毒位于x染色体上，其活跃程度会直接影响x染色体的“工作状态”，进而促进人体胚胎形成不同性别。
研究人员发现，这种病毒通常不活跃，意味着x染色体的活动保持正常水平，生男生女概率各一半;而当这一病毒因某些原因活跃起来，x染色体会被抑制，生男孩的概率比生女孩高一倍。
在人体一些肿瘤和神经细胞上也发现了这种病毒，意味着今后或许可以通过抑制这种病毒的活跃性来治疗癌症。
城里的鸟儿更聪明加拿大研究人员通过对一种名为红腹灰雀的鸟进行观察研究，发现鸟儿也有“城乡差别”，栖息在城市里的这种鸟比它们的农村“老乡”生存能力更强。
研究人员从加勒比海岛国巴巴多斯的城区和乡村分别捕获一些红腹灰雀，让它们挑战一些任务，例如，拉开装有鸟食的抽屉、辨别颜色等。
结果发现，栖息在城区的鸟不仅比乡村鸟有更强的解决问题能力，免疫力也比乡村鸟强。
此前有一项研究发现，生活在城市的两种老鼠的大脑容量比乡村同胞平均多6%。
奶牛也爱“宅”人们通常认为放养奶牛可令其更自然放松和健康，但日本一项研究发现，奶牛其实不喜欢放养，更喜欢圈养。
移植手术的技术和发展
移植手术的技术和发展移植手术是一种以捐赠人的器官或组织移植到受体身上，以替代功能无法正常的器官或组织的手术。
随着科学技术的不断发展，移植技术也逐渐得到改进和提高，已经成为了治疗大多数器官和组织疾病的有效手段，挽救了无数病人的生命和健康。
目前移植手术涉及的器官主要有肾脏、肝脏、心脏、肺和胰腺。
其中，肾脏移植是最为常见的一种，因为患者自身肾脏疾病是最常见的器官疾病之一，而且肾脏移植术后的成功率也比较高。
肝脏和心脏移植相对较少，因为手术复杂度较高，需要高超的专业技能和先进的设备来保证手术的顺利性和成功率。
肺移植和胰腺移植更为罕见，但也是治疗相应疾病的最有效方法之一。
移植手术需要从多个方面考虑，首先是移植器官来源。
移植器官来源主要分为三种：自体移植、同种异体移植和异种移植。
自体移植是将患者自身的器官或组织移植到患有相同疾病的部位。
同种异体移植则是将同一种物种的器官或组织移植到同种物种的另一部位。
异种移植则是将不同物种的器官或组织移植到人体内，例如猪心脏移植到人体内。
目前主要采用自体移植和同种异体移植，异种移植由于免疫排异反应等问题限制较大。
其次就是移植手术的术前准备和术后管理。
术前准备包括器官的配型、患者的体检和化验等，术后管理包括镇痛、抗排异治疗、监测器官状态等。
其中抗排异治疗是成功移植的关键之一，因为人体会出现对异种组织的排斥反应，需要使用一些免疫抑制剂来抑制免疫系统的反应，防止器官被排斥。
在移植手术的技术方面，随着科学技术的不断进步，移植手术的技术也得到了持续改进和提高。
例如，手术器械不断更新，手术切口逐渐变小，患者的术后恢复时间也越来越短，并发症的发生率也相应下降。
此外，移植手术涉及到的诊断技术、配型技术、免疫学技术等也在不断发展和进步，为成功移植提供了可靠的技术基础。
尽管移植手术在医学领域已经取得了巨大的进展，也挽救了无数的病人，但与之相关的问题也不容忽视。
目前，移植手术的供需矛盾比较突出，捐赠者数量不足，造成了长时间等待和生命危险等问题。
异种器官移植(文献综述)
而 对 这样 的形
险排 斥
这 种 排 斥 主 要 发 生 十 非 协 同 异 种 器 官移植
,
病 变的 首选治疗方 法 势
,
因此
卜
,
供体 器官 来源 不足严 重
。
超 急性排斥 发生 极 快
、
常常在移植 后数分钟或数小 时
。
地 困扰 着 器官 移植 手 术 的推 广和 应 用
之 内 导致移植栓 塞
。
出血 坏 死 而 失 去功能
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7 7 (4 )
6 1 3一
:
25 304 954 ~
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19 8 5; 3 8 ( 3 ) D is
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选川 灵 长 目 作为供 体 也 有许多 (2 )
之 l目J 的 移 植
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。
上 ( D is c ( 2 )非 协 同 异 种 移 村
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价格 十分 昂贵 ;
1上
一
饲 养 困难
,
繁 殖慢 ;
(4 )
,
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比如
豚 鼠与大 鼠
;
猪与 人 之 间 的 移 第 一 例异
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临床异种器官移植十大问题的思考
第１３卷 第４期２０２２年７月Ｖｏｌ． １３ Ｎｏ．４Ｊｕｌ． ２０２２器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ作者简介：窦科峰，中国科学院院士，空军军医大学西京医院肝胆外科二级教授、主任医师、博士研究生导师，全军器官移植研究所所长，肝胆外科和器官移植领域专家，国家器官移植临床重点专科学术带头人。
兼任中华医学会外科学分会副主任委员、中国医师协会器官移植医师分会副会长、全军普通外科委员会主任委员。
一直致力于肝胆胰疾病的临床诊治和器官移植相关工作，在移植理论探索和技术创新方面取得多项原创性重要成果：国际首创脾窝辅助性肝移植，完成国内首例成功的活体肝移植，亚洲首例成功的肝胰肾联合移植。
主编了国内首部《活体器官移植学》，形成的理论和技术体系推动了我国器官移植行业的进步。
完成国内首例基因编辑猪－猴异种肝移【摘要】 供者短缺是影响器官移植发展的一大难题，而异种器官移植可能是解决这一难题的有效途径。
随着基因编辑技术的发展以及新型免疫抑制剂的研发，异种器官移植领域取得了许多突破性的进展，但大多数研究目前仍处于临床前阶段。
近期，世界首例基因编辑猪到人心脏移植的成功极大地鼓舞了科研工作者。
但临床异种器官移植仍面临很多重要问题，包括克服排斥反应、控制炎症反应、调节凝血紊乱、提高移植物生理相容性、重视种间感染风险、优化免疫抑制方案、筛选供体基因编辑类型、选择适宜受者人群、完善异种移植指南、明确大众认可度等，本文就以上十大问题进行总结，以期为促进异种器官移植的临床应用提供参考。
【关键词】 异种移植；基因编辑；排斥反应；炎症反应；凝血紊乱；生理相容性；种间感染；免疫抑制方案【中图分类号】R617，Q78 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2022）04-0001-06临床异种器官移植十大问题的思考窦科峰 张玄·院士讲坛·【Abstract 】 The shortage of donors restricts the development of organ transplantation. Xenotransplantation might act as an effective approach to resolve this problem. With the advancement of genome editing technologies as well as research and development of novel immunosuppressant, lots of breakthroughs have been achieved in the field of xenotransplantation. Nevertheless, a majority of researches are still in the preclinical stage. Recently, the success of the world ’s first genetically engineered pig-to-human heart transplantation has greatly inspired researchers. However, clinical xenotransplantation still faces an array of problems, including counteracting rejection, controlling inflammation, regulating coagulation disorder, improving physiological compatibility of xenografts, paying attention to the risk of interspecific infection, optimizing immunosuppressive regimen, screening donor genome editing types, selecting suitable recipients, modifying xenotransplantation guidelines, and awareness of public recognition, etc . In this article, these 10 problems were summarized, aiming to provide reference for promoting the clinical application of xenotransplantation.【Key words 】 Xenotransplantation; Genome editing; Rejection; Inflammation; Coagulation disorder; Physiological compatibility; Interspecific infection; Immunosuppressive regimenReflection on 10 problems of clinical xenotransplantation Dou Kefeng, Zhang Xuan. Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, Air Force Medical University, Xi’an 710032, China Correspondingauthor:DouKefeng,Email:***************.cnDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2022.04.001基金项目：国家“973计划”项目（2015CB554100）；国家重点研发计划项目（2017YFC1103703）；国家自然科学基金项目（81870446、82070671、81900571）作者单位：710032 西安，空军军医大学西京医院肝胆外科通信作者：窦科峰，Email ：***************.cn·４１２·第１３卷器官移植20世纪初，由于人们对移植排斥反应的认知不足，以及缺乏有效的免疫抑制剂，关于异种器官移植的尝试均以失败告终[1]。
国内外异种器官移植的现状及进展
· 综述·国内外异种器官移植的现状及进展张小燕 王国辉 韩士超 戚若晨 刘克普 魏迪 杨晓剑 马帅军 窦科峰 秦卫军【摘要】 器官短缺已成为阻碍器官移植发展的主要难题，异种移植是解决全球器官匮乏最有价值的方法之一。
近年来，基因工程技术的发展和新型免疫抑制药的研发为异种移植提供了新的理论基础。
国外陆续开展基因修饰猪-非人灵长类动物或脑死亡受者的相关异种移植研究，并取得一些实质性的进展，但大部分的研究仍处于临床前阶段，距离投入临床跨越巨大。
因此，本文结合目前国内外最新的临床前实验研究进展，对异种移植的历史、基因修饰技术发展、异种移植排斥反应及免疫抑制方案等问题进行综述，以期为异种移植的进一步研究提供参考，促进异种移植临床应用，造福更多终末期疾病患者。
【关键词】 异种移植；基因修饰猪；免疫抑制药；非人灵长类动物；排斥反应；炎症反应；凝血功能障碍；感染【中图分类号】 R617,Q78 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）02-0017-06Present situation and progress of xenotransplantation at home and abroad Zhang Xiaoyan, Wang Guohui, Han Shichao,Qi Ruochen, Liu Kepu, Wei Di, Yang Xiaojian, Ma Shuaijun, Dou Kefeng, Qin Weijun. Department of Urology , Xijing Hospital of Air Force Medical University , Xi’an 710032, ChinaCorrespondingauthors:DouKefeng,Email:***************.cnQinWeijun,Email:**************.cn【Abstract 】 Organ shortage has become one of the major challenges hindering the development of organ transplantation. Xenotransplantation is one of the most valuable methods to resolve global organ shortage. In recent years,the development of genetic engineering technique and research and development of new immunosuppressant have provided novel theoretical basis for xenotransplantation. International scholars have successively carried out researches on xenotransplantation in genetically modified pigs to non-human primates or brain death recipients, making certain substantial progresses. However, most of the researches are still in the preclinical stage, far from clinical application.Therefore, according to the latest preclinical experimental research progress at home and abroad, the history of xenotransplantation, the development of gene modification technology, xenotransplantation rejection and immunosuppression regimens were reviewed, aiming to provide reference for subsequent research of xenotransplantation,promote clinical application of xenotransplantation and bring benefits to more patients with end-stage diseases.【Key words 】 Xenotransplantation; Genetically modified pig; Immunosuppressant; Non-human primate; Rejection;Inflammation; Coagulation disorder; InfectionDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023193基金项目：国家自然科学基金（82101322、82200845）作者单位： 710032 西安，空军军医大学西京医院泌尿外科作者简介：张小燕（ORCID 0000-0002-1199-988X ），硕士，住院医师，研究方向为肾移植与肾纤维化，Email ：156****6095@通信作者：窦科峰（ORCID 0000-0003-1708-8048），主任医师，中国科学院院士，研究方向为异种移植与肝胆疾病，Email:***************.cn ；秦卫军（ORCID 0000-0001-5202-642X ），博士，主任医师，研究方向为肾移植与泌尿系肿瘤，Email:**************.cn第 15 卷 第 2 期器官移植Vol. 15 No.2 2024 年 3 月Organ Transplantation Mar. 2024 我国慢性肾病的发病率高达10.8%[1]。
异种移植.ppt课件
但60年代的异种移植研究取得了两个进展： 首先Kisseyer-Nielson等报道，1例同种移植因发生 “超急性排斥”而失败，研究者认为与受者血液中存在着 抗供体抗体有关； 第二是Perper与Najarian发现异种移植两种根本不同 的后果。种系关系较近的移植如羊和山羊、黑猩猩和人， 移植物在发生排斥反应前可行使一段时间的功能，类似于 同种排斥反应。而种系关系较远的异种移植如狗和猪、猪 和人，其结果则完全不一样，这种异种移植因发生超急排 斥反应而失败。
1970年，Calne根据对异种移植的观察，首次提出异 种移植的协调性和不协调性概念。 异种移植种系组配中，不产生超急性排斥的属于“协调 性”（Concordant）反应，这种移植供受体间进化关系 较近，存活以日为计，类似于第一次同种移植排斥，如猩 猩给人，狗与狼、大鼠与小鼠之间均属此类； 产生超急性排斥的属于“不协调性”（discordant） 反应，该种移植供受体间进化关系较远，排斥以分成小时 计算，类似于第二次接触抗原的同种排斥反应。 超急性排斥反应成为异种移植在临床应用中难以逾越的 障碍，此分类法具有科学性和临床适用性双重价值。
随着外科技术（血管吻合技术），组织器官低温保存 技术的进步及免疫抑制药物（特别是环孢素）控制排斥反 应的成功，临床同种异体移植飞速发展。 移植种类逐步扩大到心、肝、脾、肺、小肠、骨髓、 骨、关节及胰岛细胞等几乎所有重要脏器和组织。 移植对象也扩展到儿童和老人，器官及组织移植已成 为拯救脏器终末性病变的唯一有效手段。 器官短缺已成为全球性的难题，越来越多的患者在等 待器官中死去； 人们积极探索异种移植的可能性。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Hasan等将Concordant又进一步分为困难型和容易型： 如仓鼠对大鼠的移植，应用抑制抗体产生的药物如环磷 酰胺可延长移植物存活，但即使加上环孢素A也不能诱导 出耐受，因而为Concordant困难型； 而抗CD4T淋巴细胞单抗可以诱导大鼠对小鼠心脏移植 耐受，因而为Concordant容易型。 据此，狒狒对人为困难型；猩猩对人为容易型；而猪对 人则为discordant。
异种器官移植
异种器官移植，是用手术的方法将某一种属个体的器官或组织移植到另一种属个体的某一部位。
科学家在动物身体上培育出新的器官，这些器官覆盖在人类干细胞培育环境中，发育的新器官可被人类身体所接受，只要人体接受这些“异种器官移植”不引起悲惨性的免疫系统反应，这将形成事实上源源不断的人体移植器官来源，从而有效解决人体移植器官严重短缺的现状。
但同时，异种器官移植培养出的器官移植于人体，会存在跨物种病毒感染的隐患等问题。
异种器官供体是以某物种的细胞、组织、器官作为移植物，移植到另一物种体内，称为异种移植。
在医学界，期望将动物如拂拂、猪等动物的细胞、组织或器官移植于人体，达到治疗疾病R 的，是研先异种移植的动机与愿望。
1970年catne根据供、受体之间的种属遗传背景差异积度和足行存在抗供者大然抗体异种移植，分为和谐件(co“Pah加iv)与非和谐性(disconcoN凹t)两类c进化关系较近的如猩狙与人之间的移植属于和谐性移植；进化关系较远的如猪与人或猴之间的移植届非和谐性移植。
界种移植在免疫学方面主要存在天然抗体、补体系统和内皮细胞激活三大障碍，但其排斥反应发生的确切机制仍有待丁进一步研究。
20世纪60年代，研究人员开始探索异种器官移植的方法。
起初的研究对象是与人类血缘关系较近的灵长类动物，例如拂拂、黑泥猩、猴子等。
1984年，英国加州一名婴儿在接受拂拂心脏移植后存活厂20大。
20世纪90年代初，美国斯塔尔医生把拂拂的肝移植到因P‘重病毒件AT炎濒临死亡又一时无法得到人供肝脏的危重病人身上，术后病人血液多项生化指标恢复正常，拂拂的肝所户：今的多种凝血团了、补体等蛋白酶类可维持病人生命所需，手术获得成功，病人存活丁半年之久‘然而，灵长类动物数量稀少，公国际上大多属于珍稀保护动物，队代间阴长，繁殖率低，雌件的狈狱或黑猩猩分别需要7—124r才能达到生育年龄；价格昂贵。
与成年人的体格4H比，猴子或狱拂的脏器都显得较小，因此灵长类动物难以成为人类异种器官移植临床手术常规选用的供体。
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猪作为异源器官供体需克服的问题
一、异种器官移植的免疫排斥反应。 二、异种器官移植PERV（猪内源性逆转录病毒）感 染问题。
免疫排斥反应分类
• 超急性排斥反应
• 急性血管性排斥反应 • 慢性排斥反应 （在器官移植上后两者基本上可以忽视，在此不以 讲解）
超急性排斥反应（ HAR ）及解决方案
超急性排斥反应指移植的器官在几分钟至数小 时内被破坏。多数理论认为 HAR 是由人类预存的天 然抗体 ( 主要为 IgM) 与供体血管内皮细胞的表面抗 原 α -1 , 3 半乳糖 (α -Gal) 抗原结合而启动 , 抗体 结合物激活补体系统和凝固联级反应,导致移植物出 血和血小板血栓形成 , 破坏内皮功能。HAR 中补体 激活是最重要的,而其内皮细胞是宿主免疫反应的首 先靶位。
异种器官移植PERV（猪内源性逆转录病毒） 感染问题
最 近 发 现 的 PERV (porcine endogenousret rovirus , 猪内源性逆转录病毒 ), 由一条 RNA 组 成, 被包含在糖蛋白的外膜里, 这些病毒的RNA序 列已经与猪的染色体永久地结合在一 PERV 对于猪 本身并无危害 , 但猪的器官移植给人类 , 这种病 毒能否随之传递给受体人并造成危害 , 目前尚无 确切的结论。
谢谢！
如果能阻止异种供体细胞内 α -1 , 3 半 乳糖基因的表达, 使得人类抗α -Gal 抗体没 有结合的靶抗原, 就可以避免由于人类抗α Gal 抗体与异种抗原结合而引起的超急性排 斥反应。目前的分子基因敲除和基因定点突 变技术已做到了这一点。
基因敲除和基因定点突变技术
利用体细胞核移植技术敲除基因或定点突变的主 要过程是, 首先利用DNA 同源重组的原理, 构建基因 敲除或使目的基因定点突变的载体, 然后转化到动物 的体细胞系中;筛选转化的体细胞, 建系, 分离单个 细胞, 取出细胞核;采用显微注射方法移入去核的猪 卵母细胞中, 电融合形成重组胚, 重组胚移植到受体 母猪, 分娩产出的小猪即是敲除基因或基因定点突变 的克隆猪, 这些猪没有α -GT 基因的表达产物。
归纳上述的有关研究 , 单独转 DAF 基因猪的心 脏和肾脏在联合应用大剂量免疫抑制剂的情况下可 以存活7 ～ 30 d , 并最终因血管内凝血丧失功能 而告终。一个较早期的研究显示 , 至少 2 000 个分 子的补体结合到细胞表面, 才能发生对细胞的损害。 而DAF 和其他补体调节蛋白阻止了补体达到这一结 合水平。
4 、猪的某些肿瘤 , 例如自发性皮肤黑色素瘤 , 与人 类的肿瘤发病机制非常接近, 其特点是发生于子 宫内或产后自发,有典型的皮肤自发性退行性病变, 传播方式与人类的完全相同。 此外 , 猪作为人类器官移植的动物还有以下 一些优势：妊娠期短,产仔数多,后代生长快,更重 要的是猪的不同发育时期的器官,如心脏、肾脏等 与不同年龄人的器官在大小上比较接近,极有可能 代替病人的某些器官。
基因敲除和基因定点突变技术现状
2003 年 Phelps 等利用同源重组技术获得了 世界上第1 头双敲除alpha-1,3-Gal（GGTA1）基 因的转基因克隆猪，开启了利用体细胞基因打靶 技术生产异种器官移植供体的先例。此后，日本 和澳大利亚等国的几个科研小组也相继获得了敲 除GGTA1 基因的转基因克隆猪。将敲除GGTA1 基因的猪心脏和肾脏分别移植到免疫抑制的狒狒 体内，移植后的异种器官可以在狒狒体内正常存 活2 ～ 6个月，最长的个体生存期长达179 d。
猪作为异种器官移 植供体的浅谈
器官移植
• 器官移植 :是将健康的器官移植到通 常是另一个人体内使之迅速恢复功能 的手术 , 目的是代偿受者相应器官因 致命性疾病而丧失的功能。广义的器 官移植包括细胞移植和组织移植 。
器官移植的发展
• 1954 年美国 Murtay 在同卵双胎的个体间进行肾移 植获得成功，开辟了器官移植的新时代。 • 1961年Hitchings等将硫唑嘌呤用作嘌呤代谢的抑 制剂，抑制抗体的产生，并延长兔皮肤同种移植 物的存活。 • 1962 年 Murray 施行首例尸体肾移植，受者服用硫 唑嘌呤获得长期存活。 • 我国器官移植始于 20 世纪 60 年代， 1974 年第一例 肾移植成功。 自此，现代器官移植时期正式开始。
敲除GGTA1 基因的近交系五指山小型猪
2010 年，中国农 业科学院北京畜牧兽 医研究所潘登科领导 的科研团队成功研制 出敲除 α -1, 3 半乳 糖苷转移酶基（ GGTA1 ） 单敲除的近交系五指 山小型猪，为我国创 建器官移植迈出了关 键的一步。
当然基因敲除或基因定点突变技术解决 了主要免疫排斥反应，还需要解决其他排斥 反应，同时也还需要做一些临床前的研究工 作。所谓临床前研究，就是先将器官移植到 与人很接近的猴子身上进行研究实验，解决 排斥反应、临床疾病等各种可能存在的问题， 最终为人的临床应用奠定基础。
我国“九五”“863”计划中, 中科院发育所孙 方臻等人构建了 hDAF 基因, 湖北省农科院生物技术 研究所魏庆信等人将其导入猪的基因组 , 构建成转 hDAF 基因猪。华中科技大学同济医院陈实等人用这 种转基因猪的心脏异位移植到猴的腹腔 , 存活 90 h 以上, 成功克服了超急性排斥反应。 David H .Adams 等人联合转染CD59 和DAF 的 两个外源基因的试验表明, 其转基因猪的心脏能更好 地克服超急性排斥反应。我国陈实等人的离体实验进 一步证明 , DAF 联合转染 CD59 较联合转染其他基因 对异种细胞有更好的保护作用。
目前学界似乎已经达成共识，认为 异种移植使用猪作为供体是最佳选择。
理论上讲，选择与人亲缘关系最近的其它灵长 类动物，比如猴子、猩猩、狒狒等作为移植物来源 应该是最佳方案。但这些动物生长周期慢（一般要 5~10 年，甚至超过 10 年），而且繁殖率低，一胎 一仔，饲养成本较高，很难满足人类器官移植的需 求。另外，这类动物，比如猴子，本身个子小，体 重轻，其器官对于很多人来说都不适用。
异种移植的原因
科学家们将目光转向异种移植是 因为同种移植需要的器官太少，满足 不了病人的需求。 数据显示，中国每年有150万病患 亟需接受器官移植手术，但最终能够 获得供体并接受移植的病人不到1万。
为什么会出现这种情况？
在亚洲地区，尤其是中国，大部分公众的传统 观念根深蒂固，很少有人自愿捐献器官。再加上我 国目前没有明确规定脑死亡标准的法律，很多病人 要等到全身器官衰竭的时候，才会确定死亡，但这 样的器官已经不能成为可供使用的供体，如此一来， 可供利用的器官就更是少之又少了。即便是在有相 对完善的“联合器官共享网络”的美国和欧洲，每 年只能满足约十分之一病人的需求，仍有很多病人 因无法及时得到供体而死亡。
异种移植
1905年，法国一位外科医师曾尝试 将兔肾移植片移植到肾功能衰竭患者的 身上，虽然这个病人仅存活两周，但这 位医生的尝试却为世人提供了一条器官 移植的新思路。同种移植之外，异种移 植首次出现在人们的视线中。
异种移植的概念：
所谓异种移植，即把动物的组织、器官 移植到人的身上，代替不健康的组织、器官 行使功能。 较之同种移植，异种移植的好处是器官 的来源不受限制，但异种间存在的免疫排斥 反应要比同种间强很多，这是最大的难题。 如果免疫排斥反应这个问题能够解决，异种 移植将能够得到和同种移植同样的效果。
另外一种方案是通过转基因技术 , 使异 种动物的移植物血管内皮细胞表达人源补体 抑制蛋白 , 从而使动物的细胞不能激活人的 补体, 达到阻止超急性排斥反应的发生。
转基因技术
在异种移植过程中, 能够抑制超急性排斥反应的 主要是以下膜结合补体调节蛋白, 作用于补体早期阶 段的 DAF( 人类补体促衰变因子 ) 、 MC （ 膜辅蛋白 ) 与 CR Ⅰ（补体Ⅰ 型受体 ), 作用于攻膜复 （ MAC) 的 CD59 与 C8bp 等。上述各种补体调节蛋白中 , 对 DAF 的研究最多。如采用转基因技术, 使人的一种或数种 补体调节膜结合蛋白得以在猪的细胞膜上表达这种表 达有人补体调节膜结合蛋白的移植物实际上“欺骗” 了人的补体系统使补体系统将“非我”的外源物当作 “自我” 的组织或器官,从而不发生或较弱地发生超 急性排斥反应。
猪的比较医学特点
猪与人类有许多类似的生物学特点：
1、猪的皮肤与人类的皮肤都具有上皮修复能力, 对 两者的上皮增生生物学研究发现, 猪为 30d ，人类 的为21d，皮肤脂肪层和烧伤后内分泌与代谢的改 变两者也相似。
2、猪和人对高胆固醇的饮食的反应是一样的。 3、产期仔猪和幼猪的呼吸系统、泌尿系统和血液系 统与人类的新生婴儿很相似,像婴儿一样, 仔猪亦 患营养不良症。
异种移植的未来
目前，应用于各种器官移植的基因改造猪的研发和培育 还在进行中，因为各种器官的要求不一样，对基因改造的程 度也不同。根据现有的大动物试验的结果，有几个部分应该 可以优先上临床，比如胰岛。根据FDA 的规定，大动物实验 中，在适量的免疫抑制条件下，供体在动物体内能够发挥功 能且动物能够存活半年以上，那么该供体就达到了进入临床 的标准。而有科学家已完成试验，将猪的胰岛移植到猴子身 上，结果发现猴子在没有接受任何胰岛素注射的情况下糖尿 病就完全治愈了，因为猪的胰岛在猴子体内发生了作用，并 且接受胰岛移植后的猴子还存活了400多天。这一实验结果为 胰岛进入临床提供了必要依据。
另外，建设超洁净的猪舍原本也是一 个瓶颈问题，因为猪舍内要保证完全无细 菌和病毒，猪食用的饲料和水也要经过无 菌无毒处理，建设成本和维护成本都很高。 但现在，这个问题正在慢慢地解决，比如 我国的长沙就已有研究团队建好了类似的 超洁净猪舍。倘若国内的研发团队间加强 合作，互相利用各自的优势来推进基因改 造猪的培育等各项工作，猪的各种器官、 组织作为供体进入临床应用的时间可能大 大缩短。
而猪正好相反。首先，猪的生长周期 很短，且一胎多产，平均下来饲养成本较 低，器官获取相对容易很多。其次，在形 状大小方面，其器官基本能适用于人类。 第三，猪是杂食动物，它的器官代谢和人 很接近，因此其器官可广泛用作人体角膜、 皮肤、胰岛、关节、肌腱、韧带、肾脏、 心脏、肝脏等器官的移植。最后，猪组织 内的病毒不太会感染给人类。