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第一节药物作用的两重性一、药物的作用与效应药物作用：药物对机体的初始作用。
药物效应或药理效应：药物初始作用引起的机体原有生理、生化等功能或形态的变化，是药物作用的结果。
如去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的α受体结合属于去甲肾上腺素的药物作用，而去甲肾上腺素引起的血管收缩、血压上升为其药物效应。
药物作用与药物效应有先后顺序、因果关系。
药物作用具有两重性，即治疗作用和不良反应。
药物效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的增强称为兴奋，功能的减弱称为抑制。
咖啡因兴奋中枢神经以及肾上腺素引起的心肌收缩力加强、心率加快、血压升高等均属兴奋；阿司匹林退热以及苯二氮类药物镇静、催眠等均属抑制。
影响药物作用的因素包括药物方面和机体方面。
1.药物因素：药物理化性质、药物剂量、给药时间和方法、疗程、药物剂型和给药途径等。
“药”2.机体因素：“人”>>生理因素：年龄、性别、体重；>>精神因素：精神状态和心理活动；>>疾病因素：心脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病、营养不良、酸碱平衡失调、电解质紊乱和发热等；>>遗传因素：药物作用靶点、转运体和代谢酶的遗传多态性，表现为种属差异、种族差异、个体差异和特异体质；>>生活习惯与环境：饮食和环境物质。
二、药物作用的特异性和选择性1.特异性：药物作用于特定靶点。
取决于药物的化学结构，决定于构效关系。
阿托品特异性地阻断M胆碱受体，而对其他受体影响不大。
2.选择性：在一定剂量下，药物对不同组织器官作用的差异性。
有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。
药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。
阿托品特异性地阻断M胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。
作用特异性强、效应选择性高的药物应用时针对性较强。
药物对内分泌系统的影响研究内分泌系统是人体重要的调节系统之一，负责体内激素的合成、分泌和调节。
药物可以通过不同的途径影响内分泌系统的正常功能，对人体产生重要的影响。
本文将探讨药物对内分泌系统的影响，并分析其在临床应用和研究中的意义。
一、药物对内分泌系统的调节作用1. 促进激素合成和分泌某些药物可以通过直接作用于内分泌腺体或通过调节神经递质的释放，促进激素的合成和分泌。
例如，甲状腺素治疗甲状腺功能减退症，通过补充甲状腺素，促进激素的合成和分泌，从而恢复甲状腺功能的正常水平。
2. 抑制激素合成和分泌一些药物则具有抑制激素合成和分泌的作用。
例如，肾上腺皮质激素类药物可以通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，抑制肾上腺皮质激素的合成和分泌，达到治疗炎症和免疫系统相关疾病的效果。
3. 调节靶细胞对激素的敏感性药物还可以通过调节靶细胞对激素的敏感性，影响激素的作用效果。
例如，降血糖药物可以增加细胞对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的吸收和利用，从而降低血糖水平。
二、药物对内分泌系统的临床应用1. 内分泌系统相关疾病的治疗药物在治疗内分泌系统相关疾病中发挥着重要的作用。
例如，口服避孕药可以通过抑制卵巢的排卵功能，调节女性内分泌系统中的雌激素和孕激素水平，达到避孕的效果。
另外，胰岛素可以用来治疗糖尿病，通过调节血糖水平，减轻糖尿病患者的症状。
2. 肿瘤治疗药物在肿瘤治疗中也起到重要的作用。
例如，抗癌药物可以通过抑制肿瘤细胞的生长和分裂，达到治疗的目的。
这些药物常常通过干扰内分泌系统的信号传导，影响肿瘤细胞的增殖和存活。
三、药物对内分泌系统的研究意义药物对内分泌系统的影响研究不仅对于治疗相关疾病有重要意义，还有助于深入了解内分泌系统的调节机制。
通过研究药物对内分泌系统的作用机制，可以揭示内分泌系统的调控方式，为相关疾病的治疗提供更有效的方法。
此外，药物对内分泌系统的影响研究还有助于拓展新药的研发。
通过深入了解内分泌系统的调节机制，可以有针对性地设计和开发药物，实现更精确的治疗效果。
第二节雌激素一、药理作用与临床评价（一）作用特点卵巢主要合成雌二醇及雌酮二种雌激素，雌二醇是女性体内生物活性最强的雌激素。
但在血液循环内尚有雌三醇，雌三醇是雌二醇和雌酮的降解产物，活性最弱。
雌激素具有广泛而重要的生理作用，不仅有促进和维持女性生殖器官和第二性征（促使乳房发育增大）的生理作用，并对内分泌、心血管、代谢系统、骨骼的生长和成熟，皮肤（滋润皮肤、亮丽头发）等各方面均有明显的影响：（1）卵巢：雌激素可以刺激卵泡发育。
（2）输卵管：雌激素能加速卵子在输卵管的运行速度。
（3）子宫：雌激素对子宫内膜和平滑肌的代谢有明显促进作用。
（4）阴道：雌激素可促进阴道上皮基底层细胞增生、分化、成熟以及角化和引起核致密变化。
（5）乳腺：雌激素不仅可以刺激人类乳腺导管的生长，也能促进乳腺腺泡的发育及乳汁生成。
（6）骨骼：雌激素有促进骨质致密的作用，但能使骨骺提早闭合和骨化而影响骨的长度增加。
绝经期妇女可用雌激素治疗骨质疏松症。
（7）心血管：雌激素可以降低血管通透性，降低血清胆固醇。
二、用药监护（一）糖皮质激素的一般使用原则（1）在某些感染时，应用激素可减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染的中毒症状，但须同用有效的抗菌药物治疗，在短期合用糖皮质激素后，迅速减量或停药。
（2）能局部使用，不全身应用；能小剂量使用，不选择大剂量；能短期使用，不长期应用；局部应用糖皮质激素也要注意某些皮肤表面（面、颈、腋窝、会阴、生殖器）的吸收过量问题。
对激素依赖性的哮喘患者，推荐以吸入替代口服给药，并在吸人后常规漱口，避免残留药物所诱发的口腔真菌感染和溃疡。
（二）注意特殊人群的应用（1）儿童长期使用可能造成儿童生长迟缓和肾上腺皮质功能受抑制。
儿童应定期监测生长和发育情况。
老年人长期使用需要预防消化道溃疡、（2）感染、骨质疏松症和高血压等；有精神病史的患者避免使用。
（3）糖皮质激素可透过胎盘屏障，治疗剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率，但尚未证明对人类有致畸作用，故妊娠早期妇女避免使用。
第八章药物对内分泌系统的毒理作用第八章药物对内分泌系统的毒性作用学习要求掌握：药物对内分泌系统毒性作用的类型、常见药物。
熟悉：药物内分泌系统毒性作用的机制。
了解：内分泌系统药物毒性作用的检测方法。
内分泌系统分泌微量激素，通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，发挥其特定的全身性作用。
作为一个信息传递系统，内分泌系统与神经系统相互配合，共同调节机体各种功能活动，以维持内环境的相对稳定。
许多药物能干扰内分泌腺体合成和释放激素，对其功能甚至结构产生影响，从而引起各种药源性内分泌系统疾病。
内分泌器官的化学损伤最常发生在肾上腺，其次为甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺。
第一节内分泌系统的生理学特点一、内分泌系统的组成内分泌系统由内分泌腺及内分泌细胞组成。
内分泌腺主要包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺及松果体和胸腺。
内分泌细胞分布于特定组织器官中，如心、肺、肾(肾素等)、肝(血管紧张素原等)、脑(内啡肽等)等。
二、分泌方式激素需要借助于体液在体内传递化学信息。
激素从分泌部位经血液运输至距离较远的靶组织，称为远距分泌，是经典的内分泌方式；经组织液直接扩散并作用于邻近的细胞，称为旁分泌方式，如胃肠激素；激素还可作用于分泌自身的细胞，如前列腺素，称为自分泌方式。
三、激素分泌的调节激素一般以相对恒定速度(如甲状腺素)或一定节律(如皮质醇，性激素)释放，但激素分泌总量会随机体的需要而发生相应的变化以维持机体内环境的稳定。
下丘脑与垂体组成了一个完整的神经内分泌功能系统。
此系统可分为两部分：①下丘脑-腺垂体系统，二者问是神经体液性联系；②下丘脑-神经垂体系统，两者有直接神经联系。
下丘脑弓状核分泌释放激素和释放抑制激素，主要有促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH，或促黄体生成激素释放激素，LHRH)、生长素释放激素(GHRH)、生长激素释放抑制激素(GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)、促黑激素释放因子(MRF)和促黑激素释放抑制因子(MRIF)、催乳素释放因子(PRF)及催乳素抑制因子(PIF)等。
腺垂体分泌至少8种蛋白质激素：促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH，或间质细胞刺激素，ICSH)、卵泡刺激素(FSH)、生长激素(GH)、催乳素(PRH)、促脂激素(LPH)、黑素细胞刺激素(MSH)。
下丘脑视上核产生抗利尿激素(血管加压素，ADH)，而室旁核产生催产素(缩宫素，OP)，并通过长轴突转运释放到神经垂体的血管中。
下丘脑的释放激素或释放抑制激素经垂体门脉系统进入腺垂体，促进或抑制垂体激素的分泌，并进一步影响靶腺的功能。
垂体激素、靶器官激素也反馈作用于下丘脑或垂体。
形成了3个主要的调节轴：下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-肾上腺轴、下丘脑-腺垂体-陛腺轴。
第二节药物对内分泌系统损伤的类型一、药物对甲状腺的毒性作用血液中的碘被摄取进入甲状腺，可在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上发生碘化，经一系列反应合成甲状腺激素。
甲状腺激素主要有两种：四碘甲状腺原氨酸(甲状腺素，T4和三碘甲状腺原氨酸(T3)。
在促甲状腺激素(TSH)的作用下，T4和T3释放入血。
血浆中T4的浓度远高于T3，但T3的活性是T4的5倍左右。
血液中87％的T3来源于T4，经5-脱碘酶脱碘，其余来自甲状腺的分泌。
药物可引起甲状腺肿大及肿瘤、甲状腺功能紊乱等。
有些药物还可影响甲状腺功能试验的结果。
(一)甲状腺增生肿大及肿瘤形成如果药物的作用使血液中甲状腺激素水平降低，垂体的TSH会代偿性分泌增加。
ISH 将促进甲状腺滤泡细胞发生增殖改变，包括肥大、过度增生，直至形成肿瘤。
引起甲状腺增生肿大及肿瘤形成的机制及药物如下。
1．抑制甲状腺的碘摄取甲状腺激素合成的起始步骤是通过主动运输从血液循环中吸收碘。
阴离子化合物高氯酸根和硫代氰酸根：与碘离子竞争，阻断甲状腺滤泡细胞富集碘，与碘缺乏的后果相似，持久作用引起甲状腺增生肿大。
2．抑制甲状腺激素的合成甲状腺激素合成的第二步是碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基的结合，并逐步合成甲状腺激素。
此过程中首先需要甲状腺过氧化物酶将无机碘化物氧化为分子态(反应态)碘，因此过氧化物酶受抑制，甲状腺激素的合成降低。
能抑制过氧化物酶的药物有：①巯基酰胺，如硫脲、硫脲嘧啶、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑(他巴唑)、卡比马唑(甲亢平)等；②苯胺衍生物，如磺胺类药物、对氨基苯甲酸、对氨基水杨酸和氨苯丁酮等；③其他抑制剂，如安替比林及碘安替比林。
3．抑制甲状腺激素的分泌，即抑制T3、T4的释放大剂量碘抑制甲状腺激素释放，降低血液中甲状腺激素水平，用于治疗格雷夫斯病(毒性弥漫性甲状腺肿)及甲状腺功能亢进。
治疗躁狂症的碳酸锂也对甲状腺激素释放有强抑制作用。
4．诱导肝微粒体酶在肝微粒体酶系作用下T4经葡萄糖醛酸化，而T3经硫酸酯化后从胆汁中分泌，这分别是T4和T3，从胆汁中分泌的限速步骤。
诱导肝微粒体酶可促进甲状腺激素的分解代谢及经胆汁排出，使血液中甲状腺激素水平降低。
能诱导肝微粒体酶的药物包括苯巴比妥、苯二氮革类药物，钙通道阻断剂(如尼卡地平、苄普地尔)等。
长期使用苯巴比妥、苯二氮革类药物可使肝微粒体二磷酸尿苷(UDP)一葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进T4-葡萄糖醛苷的形成，后者经胆汁从粪便的排出，T4水平降低，负反馈抑制消失，TSH 会代偿性分泌增加，甲状腺受到长期高水平的TSH刺激常使滤泡细胞形成肿瘤的危险度增加，5．抑制5、-单脱碘酶赤藓红抑制5、-单脱碘酶，可引起啮齿类动物的甲状腺功能紊及甲状腺良性肿瘤发生率上升。
血液中^(反B，reverse L)增高，而T3下降，原因是抑制5、-单脱碘酶后，T4经单脱碘转化为T3的过程受阻，T4蓄积，随之转化为rT3。
(二)甲状腺功能紊乱及常见药物。
药源性甲状腺功能紊乱包括功能亢进和功能低下。
功能亢进的症状和体征有甲状腺肿、体重下降、肌肉退化、震颤以及原有的心律失常加重等。
功能低下的症状和体征有疲劳、怕冷、精神委靡、活动迟钝和皮肤干燥等。
常见的药物有如下几种：1．胺碘酮抗心律失常药胺碘酮的化学结构与T4、T3相似，分子量的37％为碘，且其中10％脱碘后成为碘离子，结果使T4合成增加。
同时胺碘酮抑制5、-单脱碘酶致T4转化成T3过程受阻，T3常降低或为正常低值。
胺碘酮也参与甲状腺抗体的形成。
由胺碘酮诱致的甲亢，多见于缺碘地区的患者。
甲状腺功能检查见．T4增高、TSH降低，同时检测T3，可有助于非药源性甲亢的鉴别，后者L增高，而胺碘酮诱致者则为低值。
胺碘酮也能诱导甲减(主要发生于长期使用的患者。
在饮食摄人碘高的地区、有甲状腺自身抗体的妇女很易发生。
过量的碘可抑制甲状腺细胞对碘的摄取和氧化，从而抑制甲状腺激素的合成与释放，即Wolff-Chaikoff效应。
实验室检查结果为血清TSH升高，FT4下降或正常。
多数可在停药后恢复，少数则表现为持久性甲减。
2．聚维酮碘常用于妇科宫颈及阴道治疗炎症及术前准备，反复擦拭用药几天后可出现甲亢症状。
为减少碘的吸收，局部擦拭后应用无菌干纱布再将其擦净。
3．锂剂锂剂广泛应用于治疗双相情感障碍及粒细胞减少等疾病。
锂抑制T4、T3腺体的释放，主要引起甲减和甲状腺肿。
锂剂也可引起甲亢，可能的机制是当锂制剂停止使用后，解除了锂对甲状腺激素合成的抑制，而出现反跳性甲亢。
4．干扰素“干扰素具有广谱抗病毒繁殖作用，用于慢性丙型、乙型肝炎，多发性硬化和肿瘤性疾病的治疗。
干扰素a诱发的甲状腺疾病以慢性丙型肝炎患者应用时的发生率最高，甲状腺自身抗体阳性女性的危险增加。
常表现甲减、甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿。
干扰素a诱发的甲状腺疾病多数为亚I临床型，多可自行缓解。
对有甲状腺病史或甲状腺抗体阳性者在应用干扰素d治疗时，应注意监测甲状腺功能。
5．其他治疗甲亢的药物如丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑可致甲减。
此外，硝普盐、高氯酸盐、磺脲类药物也可致甲减。
(三)药源性甲状腺功能试验异常甲状腺功能测试主要是测定血浆总T4和T3，的浓度，血浆TSH 基础浓度以及游离T4 的浓度。
药物有时可在未出现甲状腺功能障碍临床症状的情况下，使甲状腺功能测试结果超出正常参考值范围，如苯妥英、卡马西平、利福平导致血浆中T3和T4。
水平下降。
放射显影剂含碘能引起T4水平上升。
可能干扰甲状腺功能试验的药物有胺碘酮、阿司匹林、β受体阻滞药、卡马西平、放射显影剂、糖皮质激素、肝素、非甾体抗炎药、雌激素等。
二、药物对肾上腺的毒性作用肾上腺包括皮质和髓质两个部分。
肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带。
球状带主要分泌醛固酮等盐皮质激素，束状带分泌可的松和氢化可的松等糖皮质激素，网状带分泌少量的性激素。
肾上腺髓质主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。
药物一般较多影响肾上腺皮质。
(一)促激素源性萎缩下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，控制促肾上腺皮质激素的分泌和释放，后者刺激肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。
临床长期大剂量尤其是连日给予糖皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。
其毒理学机制为长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的ACTH长时间减少，从而导致肾上腺皮质功能丧失，出现促激素源性萎缩。
肾上腺皮质功能的恢复与糖皮质激素应用的剂量、时间及患者的个体差异有关。
停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需要3—5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH恢复反应需要6～9个月，有的甚至长达1～2年。
因此，停药需经缓慢的减量过程，不可骤然停药，以免出现撤药综合征，表现为头晕、头痛、厌食、情绪改变、衰弱，甚孚引起死亡。
停用糖皮质激素后应连续应用ACTH 7天。
停药一年内如遇应急情况，如感染或手术等，应及时给予足量的激素。
(二)损伤性萎缩指肾上腺组织细胞受到药物直接损伤所导致的萎缩。
双氯苯二氯乙烷(米托坦)用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。
该药能相对选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，对正常细胞及瘤细胞均有损伤作用。
皮质激素在肾上腺皮质的线粒体和内质网内，以胆固醇为基础经侧链裂解和羟化而合成，米托坦抑制碳链裂解酶和11羟β化酶使皮质激素生产减少，而米托坦代谢过程中产生的氧自由基是造成皮质细胞坏死的毒理机制。
球状带的萎缩反映了某些药物对醛固酮合成与分泌的抑制作用。
其作用机制可以是直接的，如螺内酯对18α-羟化酶的抑制；也可以是间接的，如卡托普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用。
(三)肾上腺髓质增生腺垂体激素与肾上腺髓质增生性损害存在一定的相关性，如大鼠长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤发生率增加相关。
大鼠长期毒性研究中也发现，通过抑制多巴胺功能而导致催乳素分泌增加的几种抗精神病药，也与肾上腺髓质增生的发生有关。
