风湿骨伤胶囊治疗类风湿关节炎临床研究

器 有 限公 司 ） 。 １ ． ２试药
正 丁醇 提取 ２次 ，每次 ２ ０ ｍ Ｌ ，合 并正 丁醇 液 ；用 水 洗 涤 ２次 ，每 次 ２ ０ ｍ Ｌ；弃 去水 液 ，正 丁醇 液 蒸 干 ， 残 渣加 甲醇 ０ ． ５ ｍ Ｌ溶 解 ，作 为 供 试 品 溶 液 。 同法 制 得 缺黄 芪 的 阴性 对 照 品溶液 。另 取黄 芪 甲苷 对 照 品 ，加 甲醇 制 成 １ ｍ ｇ ・ ｍＬ 溶 液 ，作 为 对 照 品 溶 液 。照 薄 层 色谱 法 （ 《 中 国药典 》 ２ ０ １ ０年 版 附 录 Ⅵ Ｂ）试 验 ，吸取 上 述溶 液 ：阴性 对 照溶 液 ５ Ｌ 、供 试 品溶 液 １ ０ Ｌ 、对 照 溶液 ５ Ｌ ，分 别 点 于 同一硅
黄芪 甲苷 （ 批 号 ：１ １ ０ ７ ８ １ － ２ ０ ０ ５ １ ２ ，供 鉴 别 用 ） 、 当归 （ 批 号 ：１ ２ ０ ９ ２ ７ － ２ ０ ０ ６ １ ３ ，供 鉴 别 用 ） 、 淫 羊 藿 （ 批 号 ：１ １ ０ ７ ３ ７ － ２ ０ ０ ４ １ ４，供鉴 别 用 ） ，购 自中 国食 品
率为 ９ ８ ． ９ ３ ％ ，Ｒ Ｓ Ｄ＝ ０ ． ７ ２ ％（ ｎ＝９ ） 。结论 ：该法专属性 强 、准 确度 高 、重 现性好 ，能有 效进行 类风 湿胶 囊 的质
量控制 。
［ 关键词 ］ 类风湿胶 囊 ； 显微 特征 ；薄层色谱 ；高效液相色谱 ；阿魏酸
类 风湿 胶 囊是 医院 制剂 ， 由黄 芪 、 当归 、淫羊
［ 通讯作者 ］ 阮建 兵 ，Ｔ ｅ ｌ ：（ ０ ２ ７ ）８ １ ６ ５ ５ ０ ０ ７，Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ：ｒ ｕ ａ ｎ ｊ ｉ ａ ｎ ｂ ｉ ｎ ｇ ＠１ ６ ３ ． ｔ ｏ ｍ

外用药在骨关节病治疗中的临床地位上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科张伟滨郝平骨关节炎和类风湿关节炎是困扰当今社会最常见的骨关节疾患。

骨关节炎是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。

我国骨关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%~17%,60岁以上达50%,而在75岁以上人群中,骨性关节炎患病率更高达80%左右,该病的最终致残率为53%。

类风湿关节炎可同时累及多个关节,并导致关节的进行性毁损、畸形,其患病率在1%左右,我国为0.32%~0.36%。

50%的类风湿关节炎患者2年内会出现畸形,50%的患者10年内将表现为不同程度的残疾。

目前,治疗骨关节炎和类风湿关节炎使用最广泛的是非类固醇类抗炎药(NSAID)。

该类药物主要通过抑制环氧合酶(COX)的活性来抑制前列腺素生成,达到抗炎、止痛、解热的效果。

NSAID 最常采用口服途径给药,但也采用外用和静脉给药的途径。

NSAID可全身使用,但长期大量应用往往造成胃肠道、心脑血管、肝、肾、血液系统等脏器严重受损,从而导致消化道出血、心脏缺血事件、脑卒中、肝肾功能不全、出凝血功能障碍等严重不良反应。

在美国,因长期口服NSAID而引起的胃肠道损害占风湿性疾病住院患者的42%,处理这种不良反应的费用占全部治疗费用的1/3。

由于骨关节炎/类风湿关节炎患者多为老年人,且大多伴有胃肠道、心脑血管等疾病,除了NSAID以外还必须服用其他多种药物,因此如何安全有效地使用NSAID已成为临床医师非常关切的问题。

外用药物在骨关节疾病治疗中的地位骨伤科外用药应用广泛,除了因为中国患者的传统习惯外,很重要的原因是外用药物使用更方便,可直接针对患处起效,而且可较长期使用,不良反应小。

近30年来,由于许多NSAID类药物可引起胃肠道、肾脏、血液等系统的严重不良反应,因此促使研究者对NSAID的作用机制作更深入而广泛的研究,从而催生了一批重要的研究成果。

随着对COX -1和COX-2作用的进一步了解,COX-2高选择性NSAID类药物成为各大药厂竞相研发的对象,并问世了塞来昔布、罗非昔布等新一代COX-2选择性抑制剂。

乌头汤在类风湿关节炎中的抗炎机制研究进展杨静1王海东2苏小军2宁义菲1田雪梅21甘肃中医药大学中医临床学院甘肃兰州730000;2甘肃省中医院风湿骨病中心[摘要]类风湿关节炎(R A)是关节滑膜炎症,以侵袭关节软骨与骨质破坏为主要临床病理特征的慢性系统性自身免疫疾病炎症作为R A发病的核心病理环节和关键预后环节,影响着疾病的发展与转归,若滑膜炎症持续存在,最终会导致关节僵硬㊁变形㊁骨质破坏和功能丧失㊂乌头汤(WT D)可发挥温经益气㊁散寒宣痹的功效,是治疗寒湿痹阻型R A的基础方剂㊂本文通过运用文献综述的研究方法,对近年来WT D抗炎症机制的相关研究进行归纳整理,发现WT D可通过单味药物抗炎活性成分的协同作用调控炎症相关信号通路,继而调控炎症因子㊁炎症介质等发挥抗炎作用㊂[关键词]乌头汤类风湿关节炎抗炎机制综述[中图分类号] R285[文献标识码] A [文章编号]2095-2694(2024)01-001-06[D O I]10.19539/j.c n k i.2095-2694.2024.01.001R e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e a n t i-i n f l a m m a t o r y m e c h a n i s m o f W u T o u D e c o c t i o n i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s Y a n g J i n g,W a n g H a i d o n g,S u X i a o j u n,e t a l(C l i n i c a l C o l l e g e o f T C M,G a n s u U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e,L a n z h o u730000,C h i n a)[A B S T R A C T] R h e u m a t o i d a r t h r i t i s(R A)i s a c h r o n i c s y s t e m a t i c a u t o i mm u n e d i s e a s e w i t h t h e m a i n c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s y n o v i a l i n f l a mm a t i o n a n d j o i n t c a r t i l a g e a n d b o n e d e s t r u c-t i o n.I n f l a mm a t i o n,a s t h e c o r e p a t h o l o g i c a l l i n k a n d k e y p r o g n o s t i c l i n k o f R A,a f f e c t s t h e d e v e l o p-m e n t a n d o u t c o m e o f t h e d i s e a s e.I f t h e s y n o v i a l i n f l a mm a t i o n p e r s i s t s,i t w i l l u l t i m a t e l y l e a d t o j o i n t s t i f f n e s s,d e f o r m a t i o n,b o n e d e s t r u c t i o n a n d f u n c t i o n a l l o s s.W u t o u D e c o c t i o n(WT D)c a n p l a y t h e r o l e o f w a r m i n g t h e c h a n n e l s,n o u r i s h i n g q i a n d d i s p e l l i n g c o l d a n d d a m p n e s s,a n d i s t h e b a s i c p r e-s c r i p t i o n f o r t h e t r e a t m e n t o f c o l d-d a m p a r t h r a l g i a t y p e R A.I n t h i s p a p e r,t h e r e s e a r c h m e t h o d s o f l i t e r a t u r e r e v i e w a r e u s e d t o s u mm a r i z e t h e r e c e n t r e s e a r c h o n t h e a n t i-i n f l a mm a t o r y m e c h a n i s m o f WT D.I t i s f o u n d t h a t WT D c a n r e g u l a t e i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s a n d i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s b y t h e s y n e r g i s t i c e f f e c t o f s i n g l e d r u g a n t i-i n f l a mm a t o r y a c t i v e i n g r e d i e n t s t o p l a y a n t i-i n f l a mm a t o r y e f f e c t. [K E Y W O R D S] W u t o u D e c o c t i o n.R h e u m a t o i d a r t h r i t i s.A n t i-i n f l a mm a t o r y m e c h a n i s m.R e v i e w乌头汤(W u T o u d e c o c t i o n,WT D)首载于医圣张仲景所著‘金匮要略“中,全方由乌头㊁麻黄㊁芍药㊁黄芪㊁炙甘草五味药物组成㊂方中乌头㊁麻黄相使为君,辛温散寒,宣痹止痛,效在温通;臣以黄芪益气固表㊁炙甘草缓急益气,两药相须配伍,发挥益气固本之效;佐以芍药补血活血,缓急止痛㊂WT D全方药少力专,互为助用㊂乌头㊁麻黄辛温散寒,宣痹止痛以治标,芪㊁ʌ基金项目ɔ国家重点研发计划(编号:2018Y F C1705203);甘肃省中医药项目(编号:G Z K Z-2021-3)㊂ʌ作者简介ɔ杨静(1998-),男,在读硕士研究生㊂研究方向:中医药防治风湿疾病㊂ʌ通讯作者ɔ田雪梅,E m a i l:h x h z234@q q.c o m芍㊁草三药益气补血,调和营卫以治本,标本兼顾,全方共奏温经益气㊁散寒宣痹之功[1]㊂该方适用于风寒湿邪侵犯人体所致痹证而寒湿偏胜者,是治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎(R h e u m a-t o i d A r t h r i t i s,R A)的基础方剂㊂现代医学有关R A发病核心机制仍不明确,目前认为R A的发生主要与免疫细胞㊁炎症因子㊁基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n-a s e,MM P)㊁氧化应激异常㊁遗传㊁环境等因素相关[2],而炎症作为R A发病的核心病理环节和关键预后环节,影响着疾病的发展与转归㊂若滑膜炎症持续存在,会使自身抗体产生和促炎细胞因子的持续释放,导致滑膜细胞增生,破骨细胞活化㊁引起骨与软骨的破坏,最终导致关节僵硬㊁变形㊁骨质破坏和关节功能丧失㊂研究证明,WT D发挥温经益气㊁散寒宣痹的功效,可减轻R A患者的临床症状(关节V A S评分㊁晨僵时间㊁关节压痛指数㊁D A S28评分㊁H A Q 评分),降低实验室相关指标(血沉㊁C R P㊁R F㊁炎症因子等)[3-4]㊂近年来,越来越多的WT D 治疗R A的临床案例与相关研究被文献报道,但其抗炎机制研究尚缺乏较为系统总结㊂为了进一步明确WT D对R A的抗炎作用机制,本文通过阅读近年相关文献,综述如下,以期为WT D抗炎机制深入研究提供思路借鉴㊂1乌头汤中单味药物的抗炎机制乌头中抗炎药理活性最为活跃成分是二萜类生物碱,其中最具有代表性的是高乌甲素(l a p p a c o n i t i n e,L A),其能通过抑制核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B,N F-κB)以及丝裂原激活蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t i o n p r o t e i n k i-n a s e,MA P K)而抑制炎症信号通路的激活,下调炎症因子㊁趋化因子以及其他炎症介质的表达[5-6]㊂麻黄抗炎活性与伪麻黄碱含量密切相关,通过间接刺激α-肾上腺素能受体,使内源性去甲肾上腺素从神经元释放,直接刺激β-肾上腺素能受体,下调前列腺素E2(p r o s t a g l a n-d i n E2,P G E2)㊁肿瘤坏死因子-α(t u m o r n e c r o-s i s f a c t o r,T N F-α)㊁白介素(i n t e r l e u k i n,I L)-1β和I L-6的表达,上调I L-4和I L-10表达水平,既可抑制渗出性炎症,又抑制增殖性炎症[7-8]㊂黄芪发挥抗炎作用的主要成分是黄芪多糖和黄芪甲苷,目前在炎症性疾病中被广泛使用,二者呈剂量依赖性抑制I L-1β诱导的相关炎症因子的产生以及N F-κB信号转导通路的激活,以控制机体的炎症反应[9-10]㊂芍药有赤白之分,二者化学成分基本一致,仅是所含成分量的区别,均有抗炎作用,但白芍优于赤芍㊂徐佳新等[11-12]认为白芍通过抑制P G E2㊁环氧化酶-2(c y c l o o x y g e n a s e-2,C O X-2)㊁白三烯B4 (l e u k o t r i e n e B4,L T B4)㊁活性氧(R e a c t i v e o x y-g e n s p e c i e s,R O S)㊁一氧化氮(n i t r i c o x i d e, N O)等致炎因子的表达发挥抗炎作用,其抗炎作用主要与芍药苷㊁芍药内酯苷㊁苯甲酰芍药苷以及丹皮酚等活性成分有关㊂甘草总黄酮中的异甘草素是甘草抗炎活性成分之一,通过抑制MA P K通路㊁P P A Rγ通路,降低细胞N F-κB㊁白介素㊁C O X-2㊁T N F等多种因子的表达,以及产生抗氧化活性㊂同时,甘草水提液能作用于树突状细胞表面T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p-t o r4,T L R4),而影响下游MA P K和N F-κB信号通路,促进树突状细胞成熟,调节炎性细胞因子分泌,增强免疫细胞活性㊁调节免疫功能而发挥免疫调节和抗炎作用[13-14]㊂综上可知,WT D所含五味药物都有其特殊的抗炎活性成分,通过不同的途径调节炎症因子与炎症介质的表达,从而发挥抗炎作用㊂2乌头汤方对R A的抗炎药理机制炎症损伤的过程有大量细胞因子及炎症介质的参与,包括白细胞介素㊁T N F㊁干扰素(I n-t e r f e r o n,I F N)等,而信号通路通过受体㊁配体㊁和转录因子调控着这些细胞因子和炎症介质的表达,共同参与机体炎症反应㊁介导免疫组织损伤㊂WT D可调控多条炎症相关通路,通过多靶点㊁多层次调节免疫细胞功能,抑制多种炎症因子的表达,发挥抗炎作用㊂2.1抑制N F-κB信号通路 N F-κB是一种多效调节免疫的关键转录因子,在体内主要以p50和p65结合构成的异二聚体形式存在㊂促炎因子等细胞外刺激信号可激活转化生长因子-β激活激酶1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β-a c t i v a t e d k i n a s e1,T A K1),使核转录因子抑制蛋白κB(N u c l e a r f a c t o r i n h i b i t o r y p r o t e i n,IκB)磷酸化而发生降解,活化后的异二聚体内移到细胞核内介导炎症因子的转录㊂N F-κB信号通路参与多种炎症的信号转导,其激活与否影响炎症基因的表达[15-16],与炎症因子㊁趋化因子㊁氧化应激㊁感染㊁微生物等密切相关,在免疫调节㊁细胞凋亡和炎症反应等方面发挥重要的作用㊂多项实验研究证实传统名方WT D能通过限制上游蛋白含量的表达与抑制N F-κB的磷酸化使N F-κB信号通路被抑制,减轻R A模型的炎症反应㊂如当上游Iκκ激酶(Iκκ)㊁IκB 激酶(IκB)㊁p65等蛋白的过度表达,N F-κB通路激活,使炎性细胞进入滑膜组织发生炎症[17],但WT D可降低N F-κB通路上游蛋白如I L-1β㊁I L-6㊁T N F-α和MM P-3等的表达,抑制N F-κB信号通路的活化,发挥抑制炎症的作用[18]㊂IκB是N F-κB的抑制蛋白,通常情况与N F-κB呈二聚体形式存在于体内,可抑制N F-κB通路活化㊂但当细胞因子㊁蛋白等刺激细胞时,IκB蛋白发生磷酸化,N F-κB核定位信号区暴露,促使N F-κB完成磷酸化,激活N F-κB通路,产生炎症反应;而IκB蛋白的磷酸化可被WT D抑制,进而发挥抑制N F-κB磷酸化的作用,减轻N F-κB信号通路介导的炎症反应,同时还可以通过增加核因子E2相关因子2(N u-c l e a r f a c t o r E2-r e l a t e d f a c t o r2,N r f2)的表达,强化其介导的抗氧化途径产生协同抗炎作用[19-20]㊂2.2调控P I3K/A K T信号通路3-磷酸肌醇激酶(p h o s p h o i n o s i t i d e-3-k i n a s e,P I3K)是脂质激酶家族成员,是由一个催化亚基(p110)和一个调节亚基(p85)组成的二聚体复合物蛋白,分为3种同工酶亚型(Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ)㊂P I3K激活后使一系列下游底物如丝氨酸(S e r i n e/p r o t e i n k i n a s e B,A k t)磷酸化而介导细胞增殖㊁凋亡㊁促进血管生成㊁细胞癌性转化㊁调控滑膜炎,导致软骨损伤等[21-22]㊂研究表明,WT D可通过调节A K T-MA P激酶的激酶4(MA P k i n a s e k i n a s e4,MK K4)-终端激酶(c-J u n N-t e r m i n a l k i n a s e,J N K)-转录因子A P-1(J U N)炎症信号轴,增加A K T磷酸化蛋白的表达,减少MK K4㊁J N K和J U N磷酸化蛋白的表达量,从而起到抗炎止痛作用[23]㊂研究表明,WT D通过P I3K/A K T信号通路干预R A所致滑膜炎症及后续骨与软骨破坏进程,其中WT D中麻黄总生物碱可以增加A K T磷酸化水平,下调磷酸化N F-κB蛋白表达,从而降低关节中T N F-α㊁I L-1β等炎症因子的表达㊁抑制滑膜细胞增殖,发挥抗炎作用[24]㊂2.3调控其他炎症信号通路核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(N O D-l i k e r e c e p t o r p r o t e i n3,N L R P3)炎症小体是人体免疫应答的重要组成部分㊂N L R P3炎性信号通路在R A的炎症病理发展过程中意义重大,可以识别或被多种危险信号主动激活,介导促炎细胞因子如I L-1β㊁T N F-α等表达而导致炎症发生[25-26]㊂研究发现,WT D能抑制N L R P3炎性体的异常活化,进而抑制滑膜组织中N L R P3㊁天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(c a s p a s e-1)蛋白的表达㊁减少炎性细胞因子I L-1β㊁I L-18释放,缓解风寒湿痹型胶原诱导性关节炎(c o l-l a g e n i n d u c e d a r t h r i t i s,C I A)模型大鼠关节肿痛等炎性表现[27]㊂此外,芳香烃受体(A r y l h y d r o c a r b o n r e-c e p t o r,A h r)存在于人体的多种组织与细胞中,由805个氨基酸构成,属于碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族,可以被许多内源性或外源性配体激活,A h r信号通路调节人正常生物学功能,与调控炎症㊁免疫㊁氧化应激㊁皮肤癌变㊁能量调节等有关[28-29]㊂交叉点接合蛋白1(s r c h o m o l o g y2d o m a i n c o n t a i n i n g t r a n s f o r m i n g p r o t e i n1,S H C1)基因与细胞凋亡㊁炎症和R O S 产生有关,A h r作为一种转录因子,激活后便从细胞质转入到细胞核,从而刺激L O C101928120基因的转录与表达,进而抑制S H C1基因表达,下调I L-1β等促炎因子的表达,而WT D可通过充当A h r转录配体,调控A h r/L O C101928120/S H C1信号通路,产生炎症级联反应,逆转I L-1β㊁R O S的产生,从而减轻R A大鼠关节炎症反应[30]㊂单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c-t i c p r o t e i n1,M C P-1)可以与受体C C趋化因子受体2(C C C h e m o k i n e r e c e p t o r2,C C R2)结合,将细胞外信号调节激酶1/2(e x t r a c e l l u l a r-s i g n a l-r e g u l a t i o n e d k i n a s e s1/2,E R K1/2)磷酸化,激活N F-κB等炎症因子产生㊂研究者发现WT D能够抑制M C P-1/C C R2/E R K1/2信号转导,通过降低C I A大鼠血清及踝关节局部M C P-1的含量,减少踝关节中C C R2和E R K1/2磷酸化形式的表达水平,发挥减轻关节炎症的作用[31]㊂上述研究表明,WT D可通过多种抗炎活性成分之间的协同作用调控N F-κB与P I3K/ A K T等多条炎症相关信号通路,多靶点㊁多层次㊁多途径实现其对R A的抗炎作用㊂3小结与展望综上所述,炎症是R A病程的核心环节,一方面,炎症导致关节疼痛与肿胀,另一方面,炎症的持续状态最终会导致骨质破坏和关节功能丧失㊂WT D具有良好的抑制炎症反应㊁改善炎性症状的作用㊂在对其作用机制的研究中发现WT D所含丰富的药物活性成分之间协同作用,调控多条炎症相关信号通路,多靶点㊁多层次㊁多途径实现其抗炎作用㊂但是,目前WT D 对R A抗炎机制的研究仍存在不足之处:(1)与R A炎症相关的信号转导通路有许多,涉及N F-κB信号通路㊁P I3K/A K T信号通路㊁MA P K信号通路等多条不同的信号通路[32],但目前只涉及了N F-κB㊁P I3K/A K T两条信号通路,尚不能深刻揭示WT D治疗R A的抗炎机制,也无法体现中医药的多靶点治疗的优势㊂(2)WT D复方所产生的协同抗炎机制㊁抗炎力量的强弱与剂量㊁配伍之间的关系缺乏深入研究,使其难以在临床药物加减中实际运用㊂(3)目前R A炎症的研究已经涉及到细胞自噬㊁m i R N A等领域,如炎症可激活细胞自噬,而过度自噬又可以使滑膜细胞增殖㊁产生炎症介质,最终破坏患者的关节和软骨[33];m i R N A的过度表达提升炎症通路信号传导水平,使促炎细胞因子分泌增加而导致炎症加重[34],而运用中医药治疗R A炎症机制的相关研究较少㊂故在以上研究的基础上,今后应从以下几个方面进行深入挖掘:(1)根据网络药理学及计算机技术筛选有关抗炎信号通路和生物学介质并进行后续实验验证研究,以完善WT D抗炎机制理论㊂(2)通过拆方研究WT D中药物配伍比例与抗炎效应之间的关系㊂(3)可从调控自噬和m i R-N A等角度展开研究,以期深刻揭示乌头汤抗R A炎症的作用机制㊂参考文献[1]吴挺超,岳仁宋,何茗苠,等.基于医案数据挖掘探讨‘金匮要略“乌头汤的应用规律[J].中国中医基础医学杂志,2022,28(4):614-618. [2]杨丽,刘荣华,黄四碧,等.类风湿性关节炎的发病机制及治疗药物研究进展[J].中国药房,2021,32(17):2154-2159.[3]刘君,李洁芳,吴丹.乌头汤加味联合甲氨蝶呤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎疗效及对血清炎症因子的影响[J].现代中西医结合杂志,2022,31(1):96-99.[4]王静静,李俊.艾灸联合乌头汤治疗风寒湿阻型类风湿关节炎临床疗效观察及机制探讨[J].湖北中医杂志,2022,44(2):8-11.[5]石新卫,路强强,周亚福,等.高乌头中二萜生物碱成分及其生物活性研究[J].时珍国医国药,2020,31(9):2078-2081.[6]张尹,高召兵,辛晓明,等.高乌甲素药理活性的研究进展[J].生命科学,2021,33(9):1089-1095.[7]G l o w a c k a K,W i e l a-H o j e n s k a A.P s e u d o-e p h e d r i n e-B e n ef i t s a n d R i s k s[J].I n t J M o l S c i,2021,22(10):5146.[8]A h s a n H,I r f a n HM,A l a m g e e r,e t a l.A n t i-r h e u m a t i c a c t i v i t y o f p s e u d o e p h e d r i n e(a s u b-s t i t u t e d p h e n e t h y l a m i n e)i n c o m p l e t e F r e u n d'sa d j u v a n t-i n d u c e d a r t h r i t i c r a t sb y d o w n r e g u l a-t i n g I L-1β,I L-6a n d T N F-αa s w e l l a s u p r e g u-l a t i n g I L-4a n d I L-10[J].I n f l a mm o p h a r m a c o l-o g y,2021,29(3):673-682.[9]L i H,P e n g Y,W a n g X,e t a l.A s t r a g a l o s i d ei n h i b i t s I L-1β-i n d u c e d i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i n h u m a n o s t e o a r t h r i t i s c h o n d r o c y t e s a n d a m e l-i o r a t e s t h e p r o g r e s s i o n o f o s t e o a r t h r i t i s i n m i c e[J].I mm u n o p h a r m a c o l I mm u n o t o x i c o l,2019, 41(4):497-503.[10]范信晖,李科,杨一丹,等.基于分子量分布的黄芪多糖抗炎活性组分筛选及代谢组学调控机制研究[J].药学学报,2022,57(3):783-792. [11]徐佳新,许浚,曹勇,等.中药白芍现代研究进展及其质量标志物的预测分析[J].中国中药杂志, 2021,46(21):5486-5495.[12]杨山景,封安杰,孙越,等.白芍总苷的药理作用及机制研究进展[J].中国现代应用药学,2021, 38(13):1627-1633.[13]葛孚晶,曾晨鸣,严芳洁,等.甘草酸:一种治疗新型冠状肺炎的潜在药物[J].药学学报,2021, 56(5):1211-1216.[14]F u Y,J i a J.I s o l i q u i r i t i g e n i n C o n f e r s N e u r o-p r o t e c t i o n a n d A l l e v i a t e s A m y l o i d-β42-I n d u c e dN e u r o i n f l a mm a t i o n i n M i c r o g l i a b y R e g u l a t i n gt h e N r f2/N F-κB S i g n a l i n g[J].F r o n t N e u r o s c i, 2021,15:638772.[15]H a y d e n M S,G h o s h S.S h a r e d p r i n c i p l e s i nN F-k a p p a B s i g n a l i n g[J].C e l l,2008,132(3): 344-62.[16]梁霄,李娅兰,张筠昊,等.基于T L R2/p38MA P K/N F-κB信号通路探讨独活寄生汤对类风湿性关节炎大鼠的抗炎作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(11):43-52. [17]林婉娜,苏慧琳,李慧敏,等.黄芪桂枝五物汤抗类风湿性关节炎的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(9):9-15.[18]谢新宇,梅阳阳,付长龙,等.乌头汤对脂多糖诱导大鼠软骨细胞炎症反应的影响[J].风湿病与关节炎,2020,9(3):1-5+11.[19]陈昱江,杨茂,李腾仙,等.N F-κB信号通路关键蛋白I-κBα的磷酸化与结直肠癌组织发生发展的关联性[J].中国老年学杂志,2019,39(13): 3142-3144.[20]X i e Y,M a i C T,Z h e n g D C,e t a l.W u t o u d e-c o c t i o n a m e l i o r a t e s e x p e r i m e n t a l r h e u m a t o i da r t h r i t i s v i a r e g u l a t i n g N F-k B a n d N r f2:I n-t e g r a t i n g e f f i c a c y-o r i e n t e d c o m p a t i b i l i t y o f t r a-d i t i o n a l C h i ne s e m e d i c i n e[J].P h y t o m e d i c i n e,2021,85:153522.[21]S u n K,L u o J,G u o J,e t a l.T h e P I3K/A K T/m T O R s i g n a l i n g p a t h w a y i n o s t e o a r t h r i t i s:an a r r a t i v e r e v i e w[J].O s t e o a r t h r i t i s C a r t i l a g e, 2020,28(4):400-409.[22]邓欢,吕艺蓁,刘宣,等.P I3K/A K T信号通路调控骨关节疾病软骨细胞自噬及损伤的机制[J].西安交通大学学报(医学版),2022,43(2):309-314.[23]郭秋岩,李玮婕,王超,等.乌头汤缓解神经病理性疼痛的炎症网络调控机制研究[J].药学学报, 2019,54(6):1054-1061.[24]师钰琪,吴红艳,朱春燕,等.从B D N F/T r k B信号通路探讨乌头汤对神经病理性疼痛模型小鼠脑神经元的保护作用[J].中国实验方剂学杂志, 2020,26(7):23-30.[25]雷杰,张志文,贺梦吟,等.淫羊藿苷对类风湿关节炎小鼠N L R P3炎性小体信号通路的影响[J].现代中西医结合杂志,2020,29(29):3206-3211.[26]徐洪远,朱晨柳,杨洁净,等.N L R P3炎性小体研究进展及与消化系统疾病关系[J].辽宁中医药大学学报,2022,24(1):151-155. [27]张晨曦.基于N L R P3炎性体信号通路研究乌头汤对风寒湿痹证C I A大鼠模型的影响[D].山西:山西中医药大学,2019.[28]赵丽凤,沈建英,谭余庆,等.激活芳香烃受体信号通路对白癜风和糖尿病的治疗作用[J].中国现代医学杂志,2019,29(3):61-66. [29]刘茂林,钟晓春,陈功星.芳香烃受体在自身免疫疾病中的研究进展[J].江苏医药,2020,46(5):525-529.(下接第10页)暂停相关因素分析[J].吉林医学,2018,39(8): 1433-1434.[2]杨泽凯,刘西洋,姜岑.氨茶碱与枸橼酸咖啡因治疗对呼吸暂停新生儿神经行为和后期神经发育的影响[J].临床和实验医学杂志,2019,18 (11):1199-1202.[3]张磊,孙岩,孙建伟,等.枸橼酸咖啡因注射液与氨茶碱注射液治疗低体重呼吸暂停早产儿的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2021,37(7): 816-819.[4]M i a o Y,Z h o u Y,Z h a o S,e t a l.C o m p a r a t i v ee f f i c a c y a n d s a f e t y o f c a f f e i n e c i t r a t e a n d a m i n-o p h y l l i n e i n t r e a t i n g a p n e a o f p r e m a t u r i t y:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].P L o S O n e,2022,17(9):e0274882.[5]金汉珍,黄德珉,官希吉.实用新生儿学第3版[M].北京:人民卫生出版社,2003:230-235.[6]孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准第2版[M].北京:人民军医出版社,1992:246. [7]张磊,孙岩,孙建伟,等.枸橼酸咖啡因注射液与氨茶碱注射液治疗低体重呼吸暂停早产儿的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2021,37(7): 816-819.[8]蒋晓莉,张勤,刘磊.不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸暂停的临床效果[J].临床医学研究与实践,2022,7(12):107-109.[9]金宝,高翔羽,杨波,等.枸橼酸咖啡因联合双水平正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2018,14(6): 656-662.[10]刘剑勇,黄倩芸,李梦琳,等.血浆N P Y和β-E P与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的相关性研究[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2022,30(1):6-9.[11]赵小燕,张帆,朱良梅,等.肺表面活性物质气管内滴入联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸窘迫综合征疗效研究[J].创伤与急危重病医学, 2022,10(3):225-227+231.[12]鲁志力,杨超,李志鑫,等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效及对神经发育的影响[J].中南医学科学杂志,2020,48(1):42-44.[13]P u i a-D u m i t r e s c u M,S m i t h P B,Z h a o J,e t a l.D o s i n g a n d s a f e t y o f o f f-l a b e l u s e o f c a f f e i n ec i t r a t e i n p r e m a t u r e i n f a n t s[J].J P ed i a t r,2019,211:27-32.[14]刘秋梅,喻光燚,王晶,等.氨茶碱单剂量与多剂量给药在家兔体内的药动学研究[J].中国药物与临床,2018,18(2):171-174.[15]李志刚,顾阳,谭海,等.氨茶碱与柠檬酸盐协同作用促进环磷酸腺苷发酵生产[J].中国生物工程杂志,2021,41(7):50-57.(上接第5页)[30]W u D,L i X,L i u J,e t a l.W u t o u d e c o c t i o n a t-t e n u a t e s r h e u m a t o i d a r t h r i t i s b y m o d u l a t i n g t h eA h r/L O C101928120/S H C1p a t h w a y[J].P h a r m B i o l,2021;59(1):811-822. [31]郭晴晴,樊丹平,赵雨坤,等.乌头汤对C I A大鼠M C P-1/C C R2/E R K1/2信号的作用[J].辽宁中医杂志,2017,44(7):1504-1507. [32]L i u S,M a H,Z h a n g H,e t a l.R e c e n t a d v a n c e so n s i g n a l i n g p a t h w a y s a n d t h e i r i n h i b i t o r s i nr h e u m a t o i d a r t h r i t i s[J].C l i n I mm u n o l,2021,230:108793.[33]K a r a m i J,M a s o u m i M,K h o r r a m d e i a z a d H,e ta l.R o l e o f a u t o p h a g y i n t h e p a t h o g e n e s i s o fr h e u m a t o i d a r t h r i t i s:L a t e s t e v i d e n c e a n d t h e r a-p e u t i c a p p r o a c h e s[J].L i f e S c i,2020,254: 117734.[34]E v a n g e l a t o s G,F r a g o u l i s G E,K o u l o u r i V,e ta l.M i c r o R N A s i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s:F r o mp a t h o g e n e s i s t o c l i n i c a l i m p a c t[J].A u t o i mm u nR e v,2019,18(11):102391.。

一种治疗类风湿的纯中药胶囊的制作方法专利名称：一种治疗类风湿的纯中药胶囊的制作方法技术领域：本发明涉及一种药物组合物，确切地说是一种治疗类风湿的纯中药胶囊。

类风湿疾病是世界性的疑难病症。

申请入在抗类风湿疾病领域进行了数拾年的潜心研究和探索。

曾研制出用镇痛剂和利尿剂的复方胶囊，对类风湿引起的红、肿、热、痛具有显著的镇痛解热、消肿祛红的治疗效果，并申请了发明专利，申请号为96112697.3。

还研制出猪胆粉分别同磷酸氯喹和盐酸左旋咪唑复配的抗风湿胶囊，猪胆粉有力地拮抗了西药的副作用、同时又协同增强了两者的药效。

还研制出以微量营养元素为主提高患者抗病能力的抗风湿胶囊。

这些胶囊在临床上都取得了明显的抗类风湿的疗效，且都申请了发明专利。

本发明旨在为类风湿患者提供一种有消炎镇痛作用的抗风湿胶囊。

本发明取制马钱子、曼陀罗子和煅自然铜三味中药经粉碎后按1∶1∶4的比例(质量比)混合均匀，装入胶囊内即得纯中药胶囊。

制马钱子和曼陀罗子是中医治疗风寒湿痹症时常用的中药，由于这两味药都有通经活络、散结化瘀、消炎镇痛、祛风去湿等作用，对风湿痹痛、类风湿关节炎、跌打损伤等有较好的疗效，但都有毒性，剂量宜小。

煅自然铜具有散瘀、镇痛、壮骨、接骨等作用亦多用来治疗类风湿。

三者配伍组方，经538例临床验证，显效率100％，无毒副作用，并可长期服用，尤其适合撤去皮质激素治疗后的常规治疗。

实施例取制马钱子、曼陀罗子各1000克，煅自然铜4000克，粉碎后混合均匀，装入10000粒胶囊内即得纯中药胶囊，每粒内含混合药粉600毫克。

日服两次，每次一粒。

气血虚弱和孕妇忌服。

为适应胶囊机械化包装，可以添加辅料药用淀粉一道混合均匀，辅料加入量据所选胶囊型号的容积充满为准。

每粒内的有效成分不变。

权利要求1.一种治疗类风湿的纯中药胶囊，其特征在于每粒胶囊内含600毫克由制马钱子、曼陀罗子和煅自然铜经粉碎按1∶1∶4的比例复配后的混合药粉。

全文摘要一种治疗类风湿的纯中药胶囊,由制马钱子、曼陀罗子和煅自然铜粉碎后按比例混合均匀后装入胶囊内所得。