血管性痴呆危险因素及发病机制的研究进展

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血管性痴呆危险因素及发病机制的研究进展

高风超△，陈翔△（综述），田新英※（审校）

（河北医科大学第二医院神经内科神经病学河北省重点实验室，石家庄０５００００）

中图分类号：Ｒ７４ｌ文献标识码：Ａ文章编号：１００６．２０８４（２０１４）０６—１０６８ＪＤ４

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—２０８４．２０１４．０６．０３６

摘要：血管性痴呆现已经成为一个重要的公共卫生问题，以缺血缺氧性或出血性脑损伤造成的

病理组织学损伤和进行性智能减退为特征。血管性痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，

其发病率逐年增加。血管性痴呆的确切的发病机制还不是很清楚，但目前公认脑缺血缺氧是血管性

痴呆的主要病因。海马是学习记忆的重要结构，并且对脑缺血缺氧极其敏感。因此，脑缺血缺氧极

易导致海马神经元凋亡，从而使学习记忆能力下降。目前，血管性痴呆是唯一一种可以防治的痴呆。

因此，对血管性痴呆危险因素和发病机制的研究具有重要意义。

关键词：血管性痴呆；危险因素；发病机制

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血管性痴呆是指由一系列脑血管因素（缺血性、

出血性、急慢性缺氧性脑血管病等）导致脑组织损害

引起的以认知功能减退为特征的一组临床综合

征…。虽然，血管性痴呆的发病机制尚不十分清楚，

但是，血管性痴呆是唯一可以防治的痴呆，如果早期

治疗可能会具有可逆性。因此，研究血管性痴呆发

病的相关危险因素及发病机制，对早日寻求有效的

预防和治疗措施具有十分重要的意义。

１危险因素

１．１高血压高血压促进血管性痴呆发生的主要

病理损伤是导致血管的动脉硬化。Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ等¨ｏ研

究报道脑的小血管暴露于高血压中，压力和血流的

机械刺激会导致血管内皮断裂、平滑肌细胞脂质透

明变性和纤维样坏死。Ｎａｇａｉ等旧１研究证明长期高

血压导致的脑白质损害可以导致认知功能减退。

ｓａｌｌｙ等Ｈ１研究报道高血压与血管性痴呆发病危险性

增高显著相关，并暗示严格的高血压治疗很重要，是

阻止血管性痴呆发展的关键措施。

１．２高血脂高血脂可以导致动脉粥样硬化，引起

血管狭窄，血流减慢。Ｒｅｉｔｚ等¨１通过对４３１６例居

住在曼哈顿岛北部的年龄≥６５岁的人进行横断面和

纵向研究，发现低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高

水平的非高密度脂蛋白胆固醇及高水平的低密度脂

蛋白胆固醇致使血管性痴呆风险增加。Ｌｉ等旧１研究报道血管性痴呆患者中氧化

的低密度脂蛋白增加，而且，

氧化修饰过的低密度脂蛋白

水平与患者的认知功能呈负

相关，氧化的低密度脂蛋白

水平越高认知功能越差。

１．３糖尿病高血糖状态

和低血糖状态造成的代谢性

应激和高胰岛素血症的影响

都是潜在的血管危险因素。

ＭｃＮａｙＨｌ研究表明，明显的

认知功能减退可能是严重的

急性低血糖发作或亚急性慢

性低血糖的结果。糖尿病和

痴呆的关系还有病理组织学

的证据。檀香山亚洲老龄化研究的尸检和影像研究

结果显示，患糖尿病者与无糖尿病者相比，有更明显

的脑淀粉样血管病、神经纤维缠结，糖尿病患者还有

更明显的海马萎缩哺Ｊ。

１．４心脏病心脏疾病（如心肌梗死、心瓣膜病、心

力衰竭、心律失常等）可以导致脑部血流量减低，使

脑供血不足，脑细胞损伤，而心房颤动是脑栓子的主

要来源。Ｍｅｙｅｒ等一１的研究显示，在认知功能障碍的

人中，心脏病的患病率为５６．１％，显著高于正常对照

组的２４．５％。最近Ｂｕｎｃｈ等¨叫的一项关于３７０００

例老年患者［平均年龄（６０．０±１７．９）岁］的前瞻性研

究显示，有心房纤颤且随访期超过５年的病例，其认

知功能减退的的发生率更高。

１．５高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸血症在临床

上被认为是脑血管疾病的危险因素之一。Ｒｏｄｉｏｎｏｖ

等［１¨研究显示同型半胱氨酸水平增加可以使脑血管

结构和功能发生改变。Ｈｏ等¨２１研究报道痴呆患者的

同型半胱氨酸的水平高于对照组。Ｒａｖａｇｌｉａ等¨副研究

显示，＞１５ⅣｒｌｏＬ／Ｌ水平的同型半胱氨酸是痴呆发展

的独立危险因素。

１．６抑郁症抑郁症是一种常见的精神疾病，临床

证实，许多疾病的出现都与抑郁症有关。Ｋｉ，ｈｌｅｒ

等［１４１通过对７７１例年龄≥５５岁的社区人群进行９

年的随访研究显示，抑郁症增加社区成年人以后得

万方数据匡堂绫姿！Ｑ！堡生ｉ旦箜垫鲞筮！塑丛盟ｉ趔坠！璺Ｐｉ坐！坐：丛些：垫！！：！丝：垫：堂：垒

痴呆的危险性。

１．７吸烟吸烟被公认是脑血管病的危险因素，吸

烟可以导致动脉粥样硬化。Ｆｅｒｒｉ等¨刘调查显示，吸

烟史与痴呆的发生呈正相关。Ｒｕｓａｎｅｎ等¨刨证明大

量吸烟（每天超过２包）者与从不吸烟者相比，患痴

呆病的危险性加倍。

１．８受教育程度和年龄一些研究显示痴呆的发

生与受教育程度相关，Ｉ舢ｅ等Ⅲ１通过对３６例血管

性痴呆患者进行简易精神状态检查（ｍｉｎｉ—ｍｅｎｔａｌ

ｓｔａｔｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）评分和头磁共振成像（ｍａｇ—

ｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａ西ｎｇ，ＭＲＩ）检查，结果显示受教育

程度低者皮质下高信号体积越大，ＭＭｓＥ评分越低，

受教育程度高者皮质下高信号的体积越小，ＭＭＳＥ评

分越高，说明受教育程度高可能是痴呆的保护因素。

年龄是脑卒中的非可控性危险因素。Ｒｏｃｃａ等¨副研

究显示血管性痴呆的发生率与年龄呈正比，随着年

龄的增长而增长。还有研究发现年龄是卒中相关性

痴呆的潜在危险因素¨９｜。

２发病机制

２．１胆碱能系统乙酰胆碱是至今发现的与学习

记忆密切相关的一种神经递质。在神经细胞中，乙

酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶Ａ在胆碱乙酰转移酶的

催化作用下合成的，由于胆碱乙酰转移酶存在于细

胞质中，因此乙酰胆碱在细胞质中合成，合成后由小

泡摄取并贮存起来。一旦由小泡中释放出来就会被

乙酰胆碱酯酶水解而失去活性。大量研究表明胆碱

能系统受损与血管性痴呆的发生有关。Ｇｏｔ咖ｅｓ

等心叫研究报道在血管性痴呆中乙酰胆碱明显缺乏。

但是最近越来越多的研究表明，乙酰胆碱缺乏仅限

于血管性痴呆并发阿尔茨海默病患者嵋１｜。ｓｈａ叩

等心引通过对６１例有卒中或血管性痴呆患者的尸检

脑组织的研究（１３例梗死性痴呆，８例有卒中无痴

呆，１ｌ例皮质下梗死性痴呆，２９例血管性痴呆并发

阿尔茨海默病）显示，血管性痴呆并发阿尔茨海默病

患者的胆碱乙酰转移酶的活性显著减少，皮质下梗

死和卒中患者的胆碱乙酰转移酶活性无明显变化，

梗死性痴呆患者的胆碱乙酰转移酶水平有所升高。

２．２突触的改变突触及突触传递对神经系统功

能是必不可少的，突触结构的可塑性是学习记忆的

神经生物学基础。早在１９８７年，Ｄａｖｉｅｓ等口副研究发

现突触及突触蛋白的丢失在阿尔茨海默病中起重要

作用。随后人们对突触在其他的痴呆类型中的作用

也产生了浓厚的兴趣，有研究报道与无痴呆的对照

组相比较，血管性痴呆的亚型宾斯旺格（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）

病中突触蛋白减少Ⅲｊ。脑血管损伤引起脑组织缺血

缺氧性损害，并且引起相关脑部区域的突触改变，可能・１０６９・

是导致血管性痴呆患者学习记忆功能障碍的原因。

２．３兴奋毒性兴奋毒性是指由于兴奋性氨基酸

（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏａｃｉｄ，ＥＡＡ）受体激活而引起的神经

元细胞死亡。ＥＡＡ包括谷氨酸、天冬氨酸、Ｎ一甲基－

Ｄ一天冬氨酸（Ｎ—Ｍｅｔｈｙｌ．Ｄ－ａｓｐａｎｉｃａｃｉｄ，ＮＭＤＡ）、红藻

氨酸、喹啉酸等。ＥＡＡ的突触后膜受体分为ＮＭＤＡ

受体、ｄ．氨基－３，羟基－５－甲基４－异恶唑丙酸（ａｌｐｈａ－

ａｍｉｎｏ－３一ｈｙｄｍｘｙ．５・ｍｅｔｈｙｌ４一ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｍｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ，

ＡＭＰＡ）受体、红藻氨酸受体、亲代谢受体及Ｌ．２一氨

基４一磷丁酸受体。ＥＡＡ对神经元的作用是通过分布

于中枢神经系统的ＥＡＡ受体介导的。ＥＡＡ作为中

枢神经递质与学习记忆功能有关。有研究报道脑缺

血后ＥＡＡ释放过多，其中以谷氨酸释放最多，谷氨酸

作用于突触后膜的ＮＭＤＡ受体，使钙离子内流，胞内

钙超载，产生一系列病理反应，触发突触传递的长效

改变，造成海马区长时程增强效应，引起突触间信息

传递障碍，导致学习记忆功能缺损陋训。

２．４氧化应激脑缺血时会产生氧化应激过程，产

生过量自由基。虽然检测血管性痴呆中氧化应激标

志物的研究有限，但是有资料支持氧化应激在血管

性痴呆中的作用，有许多研究检测到循环中的氧化

应激的标志。ｓｉｎｃｌａｉｒ等旧７１研究指出，血管性痴呆受

试者与年龄相匹配的对照组相比较，血浆中的维生

素Ｃ水平减少。其他研究也报道血管性痴呆患者血

浆中抗氧化剂微量元素维生素Ｅ减少旧引。此外，

Ｃａｓａｄｏ等∽１证明，血管性痴呆患者与对照组相比较

丙二醛水平升高。另外，ＤＮＡ氧化损伤的产物８一羟一

２．脱氧鸟苷和８．羟鸟苷水平在血管性痴呆患者的脑

脊液和尿液中的水平升高㈣Ｊ。这些研究表明至少总

体上来说，在血管性痴呆中氧化应激水平有改变。

２．５细胞凋亡有研究报道凋亡途径在缺血性梗

死造成的迟发性脑损伤中发挥重要作用ｐ川。虽然细

胞死亡主要发生在氧供给量明显减少的梗死中心，