ALL患儿HD-MTX化疗后不同剂量CF解救的安全性相关性分析

ALL患儿HD-MTX化疗后不同剂量CF解救的安全性相关性分析【摘要】目的观察大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)加甲酰四氢叶酸钙(CF)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床安全性。

方法将66例次进行HD-MTX+ CF治疗的中危ALL患儿随机分为两组，A组36 例次1.5%CF小剂量解救组、B组30 例次 2.5%CF常规剂量解救组。

观察用药后患儿的消化道症状，皮肤黏膜损害，肝、肾功能损害，骨髓抑制，继发感染等反应，以确认临床安全性。

结果本组最常见的不良反应以骨髓抑制：A组(19.4％)；呕吐：A 组(44.4％)；继发感染：A组(16.7％)；口腔黏膜溃疡：A组(33.3％)等较多见，化疗结束一周复查肝肾功、心肌酶均在正常范围，无明显异常。

无严重及致死性毒副反应发生。

结论HD-MTX+CF治疗儿童ALL不良反应较多，但大多可耐受。

小剂量CF解救HD-MTX冲击化疗患儿毒副作用的发生与常规剂量解救差异无统计学意义，故在检测MTX血药浓度的情况下，严格治疗规范，充分水化碱化，小剂量CF解救HD-MTX比较安全。

【关键词】急性淋巴细胞白血病；甲氨蝶呤；甲酰四氢叶酸钙；儿童；安全性大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)加四氢叶酸钙(CF)解救方案已被公认是预防小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外白血病的主要手段之一,并先后两次被中华医学会儿科学会血液学组向全国推广。

其有效性已得到充分肯定，其作用机理已被大家所共识，但具体用法尚未达到共识。

我们在检测MTX浓度的情况下，通过不同CF解救剂量组，观察不同CF解救剂量组的不良反应，以确保治疗的安全性。

本文总结在我院诊断中危ALL的14例患儿白血病患儿应用HD-MTX化疗后不同剂量CF解救方案治疗的临床资料。

现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料均为2008.3-2011.10年在我科住院的诊断中危ALL的14例患儿。

诊断及分型均符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)》［1］。

其中男9例，女5例；发病年龄1～3岁5例，3～7岁7例，7～10岁2例。

化疗前经过骨髓细胞学、免疫分型、染色体、融合基因等方面检查，明确诊断为ALL中危型, 同时进行血常规、心电图、胸片、腹部超声、肝肾功能等检查。

经诱导缓解，巩固治疗后开始HD-MTX冲击治疗。

1.2 实验分组A组：36例次，MTX滴入36 h开始给予CF解救，解救剂量是MTX总量的1.5%，共分五次静脉注射，每六小时一次；B组：30例次，MTX滴入36 h开始给予CF解救，解救剂量是MTX总量的2.5%，共分六次静脉注射，每六小时一次。

1.3 方法将66例次进行HD-MTX的中危ALL患儿随机分为两组，测体重、身高，计算体表面积。

HD-MTX治疗前外周血白细胞＞ 3.0×109/L,中性粒细胞＞1.5×109 /L;肝肾功能、心肌酶、心电图全部正常。

MTX用药前3 d 各组均口服碳酸氢钠碱化及水化，用MTX当天及其后3 d充分水化(补液量每天3～5 L/ m2) 及碱化尿液(使尿pH ≥ 7);房间每日紫外线消毒；每位患儿每日2%碳酸氢钠液漱口、1/5000高锰酸钾液坐浴，同时每1-2 h予生理盐水喷口腔黏膜。

两组患儿均采用MTX 5.0 g/m2,其总量的1/5于1/2 h内滴入(最大剂量不超过500 mg),余4 /5量在23.5 h内均匀静脉滴注。

1/5量滴入后2 h内给予“三联鞘注” (地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤),剂量和用法参照小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议［1］。

观察各组患儿不良反应情况如胃肠道反应(恶心，呕吐)，口腔黏膜溃疡，骨髓抑制，继发感染等。

化疗结束后一周内复查肝肾功、心肌酶。

1.4 甲氨蝶呤血药浓度监测甲氨蝶呤静脉滴注结束后,采用荧光偏振免疫分析(FP IA)法监测24、44、68 h甲氨蝶呤血药浓度, 目前公认的MTX中毒血药浓度为：给药后24 h ＞10 μmol/L，48 h ＞ 1 μmol/L，72 h ＞0.1 μmol/L ［2］。

根据血药浓度必要时调整四氢叶酸钙应用的次数和剂量。

1.5 统计学方法采用SPSS10.0统计软件进行统计分析，计数使用资料χ2 检验。

2 结果66例次患儿化疗结束一周复查肝肾功、心肌酶均在正常范围，无明显异常。

不良反应见表1。

3 讨论ALL是小儿时期最常见的急性白血病,约占小儿时期急性白血病75%左右。

随着基础医学和临床医学的发展, 急性淋巴细胞白血病患儿长期无病存活率得以明显提高。

但是仍有20％～30％的患儿最终复发。

中枢神经系统的复发是儿童ALL最常见的髓外复发部位，因此，在全身化疗的同时必须进行髓外白血病的治疗，多年来用于预防髓外白血病的方法有三种:三联鞘注(MTX,Ara-c,Dex)、HD-MTX和颅脑放疗。

大剂量M TX是预防和治疗髓外白血病的重要手段，也可造成多器官系统的严重损害。

不良反应发生率和严重程度直接取决于MTX血药浓度的高低和持续时间的长短。

外源给与四氢叶酸钙，可以越过甲氨蝶呤阻断的部位，使DNA和蛋白质的合成正常进行，从而起到解救作用。

但此解救在降低大剂量甲氨蝶呤毒副作用的同时，在一定程度上也解救了肿瘤细胞。

因此，如何既保证MTX的化疗效果又能最大限度的减少不良反应是目前临床颇为重视的问题。

甲氨蝶呤是叶酸抗代谢药物，通过抑制细胞中的二氢叶酸还原酶从而使四氢叶酸生成障碍，干扰DNA的合成而发生抗白血病细胞的作用，全身应用常规剂量的MTX 不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中MTX 的浓度很低，而增加MTX 的剂量可以明显地提高血液和脑脊液的药物浓度，当每次MTX ＞ 1 g/m2持续滴注时，脑脊液中浓度可以＞10-7μmol/L，此浓度可抑制白血病细胞DNA合成［2］。

决定MTX 作用强度的因素是细胞内MTX、MTX聚谷氨酸盐(MTXPG)浓度和停留时间［3］和MTXPG链的长度。

浓度越高，停留时间越长，链越长对肿瘤细胞的杀伤强度就越强。

MTX主要作用于增殖旺盛的细胞,为周期特异性药物，对S期细胞有较强的作用,呈时程依赖性［4］，对休止期细胞影响较小。

当使用HD-MTX使细胞外MTX呈高浓度且持续足够长时间时，MTX除了能通过细胞膜上还原型叶酸盐载体进入细胞内，还可通过被动转运方式进入细胞内。

MTX是S期抑制性药物，由于消化道、黏膜增殖迅速，对MTX敏感性很高，故易致口腔和消化道的黏膜炎症。

肝脏和骨髓是MTX药物代谢和分解的主要场所，故治疗期间易出现肝功能损害，白细胞和血小板减少，继发感染也常见［5］有研究发现MTX致肠黏膜炎机制为MTX 抑制肠黏膜层二氢叶酸还原酶, 肠黏膜层细胞DNA 合成障碍, 致肠黏膜隐窝变浅、绒毛萎缩［6］。

上世纪60年代中后期,CF解救原理的发现使得HD-MTX在ALL的治疗中得到推广。

目前，在CF解救所用的剂量，开始解救的时间及解救持续时间尚存在争论。

从理论上说，CF应用剂量偏大，开始时间愈早，持续时间愈长对正常组织解救效果相对好些，但同时也增加了对肿瘤细胞的解救而影响疗效。

如何选择合适的解救剂量，给药时间和持续时间，国内外学者已做了大量的研究工作。

认为盲目延长CF的解救时间和减少CF的用量对患儿是危险的。

就此，有人提出增加CF解救剂量减轻副作用。

但反对者则认为这样同时也增加了对肿瘤细胞的解救而影响疗效，降低ALL的治愈率，增加复发率［7］，甚至提出“叶酸解救过度(folateoverrescue)这一概念［8］。

我科收治14例ALL患儿行66例次HD-MTX化疗后不同剂量CF 解救的不良反应以骨髓抑制：A组(19.4％)、B组(20.0%)，呕吐：A组(44.4％)、B组(46.7%)，继发感染：A组(16.7％)、B组(23.3%)，口腔黏膜溃疡：A组(33.3％)、B组(30.0%)等较多见，化疗结束一周复查肝肾功、心肌酶均在正常范围，无明显异常。

无严重及致死性毒副反应发生。

经密切观察患儿病情变化，在血浆MTX 浓度监测下，实施个体化甲酰四氢叶酸钙解救，结合完善的水化碱化，积极地对症支持治疗，不良反应多轻微，对血浆MTX浓度高的患儿及时加强CF解救并积极采取治疗措施，可预防严重及致死性毒副反应的发生，从而保证ALL患儿化疗的安全性。

综上所述，本文发现小剂量CF解救HD-MTX冲击化疗患儿毒副作用的发生与常规剂量解救差异无统计学意义，故在检测MTX血药浓度的情况下，小剂量CF解救HD-MTX比较安全。

参考文献［1］中华医学会儿科学分会血液学组. 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案). 中华儿科杂志，2006，44(5)：392-395.［2］高姗.大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病临床耐药性研究.安徽医药，2009,13(12)：1551-1553.［3］刘志刚,吴红艳,张宝琴.大剂量甲氨喋呤治疗儿童白血病临床研究.中国现代医学杂志, 2003, 15(1): 73-74.［4］陆道培.白血病治疗学.第1版.北京: 科学出版社,1992：64.［5］姜丽华，李静岩，乔丽津，等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病121腔黏膜损害继发感染10例临床分析.中国小儿血液与肿瘤杂志,2009，14(3)：134-136.［6］X ian C J, Couper R, H ow arth GS, et al. Increased expression of HGF and cmet in rat small intes tine during recovery from methotrexate induced mucositis. Br J C ancer, 2000, 82 (4):945-952.［7］Skarby TV, Anderson H, Heldrup J et al. High lercovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2006, 20(11): 1955-1962.［8］Cohen IJ. Progression of osteosarcoma after high-dose methotrexate; over-rescue by folinic acid. Pediatr Hematol Oncol, 2003, 20(8): 579-581.。