儿童难治性急性髓系白血病异基因造血干细胞移植现状

三氧化二砷治疗难治性白血病研究现状作者：铁静丽来源：《中国民族民间医药·上半月》2014年第07期【摘要】三氧化二砷（As2O3）作为一种新的诱导分化剂，主要通过诱导细胞凋亡，促进细胞分化及抑制细胞增殖等作用机制治疗白血病。

文章主要对As2O3在难治性白血病治疗中的研究现状进行综述。

【关键词】难治性;白血病;三氧化二砷;诱导分化【中图分类号】R733.7 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）13-0021-03白血病（leukemia）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增值失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。

我国白血病发病率3～4/10万。

恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第8位（女）和第6位（男）;35岁以下成人及儿童中居第1位。

根据白血病细胞的分化程度和自然病程分为急性白血病（AL）和慢性白血病（CL）。

[1]难治性白血病（RL）约占急性白血病（AL）患者的20%，是目前白血病研究中的重点和难点;急性白血病化疗完全缓解（CR）后约有20%～80%复发。

RL即使获得CR也容易复发，且复发后常常变得难治[2]。

近年来，AL的CR可达到70%～90%[3]，但还有10% ～30%用诱导缓解方案不能缓解，或在缓解后很快复发而成为RL。

目前，RL的治疗仍是临床上的难题，除异基因造血干细胞移植外，需要探索新的联合化疗方案[4]。

多药耐药（MDR）是导致化疗失败或早期复发、使患者不能缓解和长期生存的主要障碍。

1 As2O3的作用机制含砷化合物作为药物应用已有2000多年的历史，As2O3为从中药砒霜中提取，我国汉代医学家已发现其“以毒攻毒”的药效。

《本草纲目》记载“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”。

“砒石解毒治壅、烂肉、蚀瘀腐、瘰疬”。

砒霜[5]味辛、酸，性热，有剧毒，归肺、肝经。

骨髓移植的进展和治疗效果骨髓移植作为一种重要的治疗手段，已经在医学界取得了显著的进展。

自第一次成功的骨髓移植手术于20世纪60年代进行以来，该技术不断发展，取得了巨大的成就。

本文将重点讨论骨髓移植的进展和治疗效果。

一、骨髓移植的进展1. 传统骨髓移植技术传统骨髓移植技术通常是采用同种异基因或者相同基因的供体进行移植。

该技术在过去几十年中一直是主流治疗方法，并且在治疗白血病、淋巴瘤等血液系统疾病方面取得了显著的效果。

然而，由于供体的限制和移植后的免疫排斥反应，传统技术的应用存在一定的局限性。

2. 造血干细胞移植技术随着干细胞生物学的进展，造血干细胞移植技术应运而生。

造血干细胞移植技术可以采用自体干细胞或异体干细胞进行移植，这使得供体的选择范围更加广泛。

此外，干细胞移植后的免疫排斥反应较小，成功率也较高。

因此，造血干细胞移植技术在近年来得到了广泛的应用，并在多个疾病的治疗中取得了突破性的进展。

二、骨髓移植的治疗效果1. 白血病的治疗骨髓移植在白血病的治疗中显示出了明显的疗效。

通过移植健康的造血干细胞，可以有效清除异常克隆的白细胞，达到治疗的效果。

研究表明，骨髓移植后白血病的复发率降低，患者的生存率也得到显著提高。

2. 血液系统疾病的治疗除了白血病，骨髓移植还被广泛用于治疗其他血液系统疾病，如淋巴瘤、再生障碍性贫血等。

移植后的新骨髓可以有效替代患者异常功能的骨髓，达到治疗效果。

研究数据显示，在这些疾病的治疗中，骨髓移植的成功率和治愈率都有明显的提高。

3. 免疫缺陷性疾病的治疗免疫缺陷性疾病患者的免疫系统功能严重受损，易于发生感染和肿瘤等并发症。

通过骨髓移植，可以替代患者缺陷的免疫系统，提高免疫功能，减少感染和并发症的发生。

因此，骨髓移植在免疫缺陷性疾病的治疗中显示出了巨大的潜力。

三、结论骨髓移植作为一种重要的治疗手段，取得了显著的进展，并在多个疾病的治疗中显示出了良好的效果。

随着干细胞生物学的不断发展和技术的完善，骨髓移植的应用前景将更加广阔。

急性髓系白血病育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。

基本信息2主要病因白血病的病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。

目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。

2、化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。

最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰。

3、细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。

4、病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。

病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。

3诊断标准3.1英法美协诊断标准英法美协作组（FAB协作组）于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议，1991年又增补一特殊亚型，即AML微分化型，先介绍如下。

（1）M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始细胞≥90%（NEC），胞浆大多透亮或中度嗜碱，五嗜天青及(或)CD13可阳性。

淋系抗原阴性，但可有CD7+，Td T+;电镜髓过氧化酶（MPO）阳性。

（2）M1（急性白粒细胞白血病未化型）；原理细胞（I+II型）≥90%(NEC),其中至少有3%的原粒细胞过氧化至中性分叶核粒细胞>10%，单核细胞10%时，亦属此型。

核细胞（常为幼稚及成熟单核细胞）>20%。

2) 骨髓象如上所述，外周血中单核细胞系（包括原始、幼稚及成熟单核细胞）≥5X109/L。

3) 骨髓象如上所述，外周血单核细胞系<5×109/L，而血清溶菌酶以及细胞化学支持单核细胞数量显著者。

4) 骨髓象类似M2，而单核细胞系>20%，或血清溶菌酶超过正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超过正常（2.5mg/L）的3倍。

5) 骨髓象类似M2，而外周血单核细胞系≥5×109/L时亦可划分为M4。

DOI:10.3969彳.issn.1672-9463.2020.12.010•临床经验・伴有TLS-ERG融合基因阳性儿童急性白血病临床分析王朝荣王亚峰刘炜宋丽丽管玉洁TLS-ERG融合基因是由位于16pll的TLS基因与21q22的ERG基因重排产生，是一种罕见的、由非随机性染色体易位所形成的融合基因，其染色体表型主要为t(16;21)(pll;q22),最早由Mecucci等[11对1例复发的AML-M2患者进行报道。

目前国内外关于儿童急性白血病中TLS-ERG融合基因的报道较少，本研究对我科2013年1月-2018年12月诊治的伴有TLS-ERG融合基因阳性的6例儿童急性白血病患儿的临床特征、疗效及预后进行总结分析,现报道如下。

1材料与方法1.1一般资料2013年1月-2018年12月我科诊治伴有TLS-ERG融合基因阳性儿童急性白血病共6例，参照文献诊断标准[2],占同期急性白血病的0.78%(6/768)o其中男3例，女3例，发病年龄2岁4个月~12岁，中位年龄8岁6个月，急性淋巴细胞白血病(ALL)2例，急性髓系白血病(AML)4例。

确诊时有贫血症状5例，发热4例，出血4例，腿痛1例。

体征见淋巴结肿大5例,肝肿大5例,脾肿大4例。

1.2方法1.2.1骨髓细胞学检査及细胞化学染色骨髓涂片经常规瑞氏染色后行分类计数，再进行过氧化物酶染色、糖原染色、特异性酯酶染色、非特异性酯酶染色及氟化钠(NaF)抑制实验。

▲基金项目:河南省医学科技攻关计划项目(编号：201702320)作者单位：450000河南郑州，郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院郑州儿童医院血液肿瘤科河南省小儿血液医学重点实验室通讯作者:刘炜,E-mail:*************************122免疫分型治疗前抽取肝素抗凝的骨髓3ml,用流式细胞仪(Caliber型，BD公司)进行免疫分型检测，采用CD45/SSC设门法。

急性髓性白血病患者异基因造血干细胞移植后早期T细胞免疫重建的研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：吴秀丽李扬秋朱康儿, 杨力建陈少华, 卢育洪陈洁, 刘启发【摘要】目的: 监测急性髓性白血病(AML)患者接受异基因造血干细胞移植(allo HSCT)后外周血中的T细胞受体重排删除环(TRECs)水平, 了解移植后早期的T细胞免疫重建情况。

方法: AML患者15例分别在allo HSCT前以及allo HSCT后每隔2周收集外周血, 采用实时定量PCR法检测外周血单个核细胞(PBMNCs)中的TRECs水平; 7例年龄相近的正常人外周血样本作为对照。

流式检测CD45RA+细胞亚群和CD45RO+细胞亚群的阳性率。

结果: allo HSCT组移植前的TRECs 平均拷贝数为(1.42±1.51)拷贝/1000 PBMNCs, 明显低于正常组的(3.03±0.45)拷贝/1000 PBMNCs水平; 移植后第12周的TRECs平均拷贝数为(1.67±1.93)拷贝/1000 PBMNCs, 与正常相比仍然较低。

移植后8周内以CD45RO+/CD4+细胞的扩增为主, 而外周血TRECs水平在allo HSCT后4周左右出现短暂地升高趋势, 随后又下降, 至allo HSCT 8周后才开始稳步上升。

有急性移植物抗宿主病(aGVHD)病史的移植患者的外周血TRECs水平显著降低, 明显低于无aGVHD病史移植患者的外周血TRECs水平。

3例移植后早期复发的患者的外周血TRECs水平降至基线水平或检测不到。

结论: 不同个体T细胞免疫重建时间存在差异; AML患者在allo HSCT后早期(90 d内)的胸腺输出功能仍处于恢复阶段, 移植后4周内的免疫重建仍以来源于供者细胞的外周扩增为主; 外周血TRECs水平可能与AML患者allo HSCT后病情的发展、转归有关。

急性单核细胞白血病异基因造血干细胞移植后阿扎胞苷维持治疗1例并文献复习孙祥君1翟卫华2姜尔烈21威海市中心医院血液淋巴科，山东264400；2中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津300020通信作者：孙祥君，Email ：【摘要】回顾性分析1例高危/难治急性单核细胞白血病异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ，allo-HSCT ）的患者给予阿扎胞苷维持治疗的临床资料，并通过检索相关文献进行分析，阿扎胞苷用于高危难治性恶性髓系血液病allo-HSCT 后维持治疗的疗效和安全性，结果发现自阿扎胞苷维持治疗开始，该患者一直处于细胞遗传学及分子生物学缓解，未观察到因使用阿扎胞苷诱发或加重移植物抗宿主病（graft-versus-host disease ，GVHD ）的现象。

进而发现阿扎胞苷用于高危难治性恶性髓系血液病患者allo-HSCT 后的维持治疗可以减少疾病复发，同时血液学不良反应少。

【关键词】急性白血病；骨髓移植；阿扎胞苷Maintenance treatment with azacitidine after allogeneic hematopoietic stem celltransplantation for acute monocytic leukemia:1case report and literature review Sun Xiangjun 1,Zhai Weihua 2,Jiang Erlie 21Hemolymph Department,Weihai Central Hospital,Weihai 264400,China;2Hematology Hospital,Institute of Hematology,Chinese Academy of Medical Sciences,State Key Laboratory of Experimental Hematology,National Clinical Medical Research Center for Hematological Diseases,Tianjing 300020,ChinaCorresponding author:Sun Xiangjun,Email:近年来，急性髓系白血病的规范化分层治疗有效改善了其疗效和预后，诱导化疗后完全缓解率可达50%～80%，但仍存在相当一部分患者复发或难治［1］。

中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2023年版）修订要点：在复发难治性急性髓系白血病（AML）的治疗原则中不再以年龄作为首要分层因素，而是以能否耐受强化疗作为首要分层因素。

在强化疗方案中新增靶向药物联合强化疗相关方案。

新增复发难治性AML诊疗流程图。

一、复发、难治性AML诊断标准1．复发性AML诊断标准：AML完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。

2．难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗两个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发且经过常规化疗无效者；两次或两次以上复发者；髓外白血病持续存在者。

二、复发、难治性AML预后评估AML复发后生存率低的相关因素包括持续缓解时间较短（6~12个月）、诊断时检出预后不良核型或不良基因、年龄较大（>45岁）、既往造血干细胞移植治疗史。

此外，体能状态差、共病存在等也与预后不良相关。

对于复发难治性AML患者应该再次进行细胞遗传学和分子遗传学异常的评估（如染色体分析、靶向外显子测序、转录组测序等），以明确是否存在或新出现某些特殊染色体异常、基因突变或融合基因，为再次治疗方案选择提供帮助。

三、复发、难治性AML治疗原则复发难治性AML异质性强，预后极差，5年生存率约10%。

符合条件的复发难治性AML患者应首选参加临床试验，其他治疗选择主要包括靶向治疗或化疗后序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

靶向治疗是近年来AML领域的热点，不断上市的靶向药物为一些复发难治性AML患者带来再次缓解的机会，对于此类患者应积极寻找可靶向的突变基因。

对于原发耐药或者早期复发且无法缓解的患者，也可直接采取allo-HSCT作为挽救治疗措施。

免疫治疗（主要包括CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗）获益/风险评估尚不充分，仍处于试验阶段。

在选择试验及治疗方案时，应充分考虑患者遗传学异常特点、复发时间、个体因素（如年龄、体能状态、合并症、既往治疗方案）等特点以及患方的治疗意愿。

急性白血病发病原因随着分子生物学技术的发展，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究。

尽管许多因素被认为和白血病发生有关，但人类白血病的确切病因至今未明。

目前在白血病的发病原因方面，仍然认为与感染，放射因素，化学因素，遗传因素有关。

疾病分类根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。

急性白血病是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病。

临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现,病情进展迅速,自然病程仅有数周至数月。

一般可根据白血病细胞系列归属分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。

（一）急性粒细胞性白血病分型1.FAB分型：M0：未分化性粒细胞性白血病M1：部分分化性粒细胞性白血病M2：分化性粒细胞性白血病M3：早幼粒细胞性白血病M4：粒单细胞性白血病M5：单核细胞性白血病M6：红白血病M7：巨核细胞性白血病2.WHO急性髓系白血病（AML）和相关前驱细胞肿瘤2008分类1997年来自美、欧、亚等各大洲的国际血液病学家和肿瘤学家组成的临床医师委员会与病理学家共同讨论，提出血液肿瘤疾病、白血病、淋巴瘤的新分类方法。

在白血病FAB、MIC分类方法的基础上，提出了WHO分类法，经过2年的临床试用后，于1999年及2000年对新分类修定，做了进一步的解释和认定，形成WHO 2000分类，在此基础上又形成2008分类。

（二）急性淋巴细胞性白血病分型ALL根据免疫表型不同可分为B-细胞和T-细胞两大类。

2000WHO将急性淋巴细胞白血病(ALL)分为三种亚型：(1)前体B细胞急性淋巴细胞白血病(细胞遗传学亚型)：t(9；22)(q34；ql1)，(BCR/ABL)；t(4；llq23)，(MLL重排)；t(1；19) (q23；p13)；(E2A/PBX1)；t(12；21) (p12；q22)，(ETV/CBFα)。

(2)前体T细胞急性淋巴细胞白血病(T—ALL)。

CAG方案治疗难治性急性髓系白血病7例摘要目的:观察CAG预激方案治疗难治性急性髓系白血病(AML)的疗效。

方法:7例难治性AML患者采用阿克拉霉素10mg/(m2·日)×8天;阿糖胞苷10mg/(m2·12小时)×14天,肌肉注射;G-CSF 300μg,皮下注射。

结果:CR率85%,总有效率100%。

结论:CAG方案治疗难治性急性髓系白血病缓解率高,不良反应小,疗效满意。

关键词急性白血病缓解率CAG方案骨髓抑制资料与方法2004年10月～2009年4月收治难治性急性髓系白血病(AML)患者7例,男4例,女3例,中位年龄41(26～45)岁。

原发耐药3例(M4 1例,M5 2例),复发耐药4例(M0 1例,M2 1例,M5 2例)。

所有患者诱导阶段和复发阶段曾使用环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、米托蒽醌、高三尖杉酯碱、足叶乙苷等。

CAG预激方案:阿克拉霉素10mg/(m2·日)×8天;阿糖胞苷10mg/(m2·12小时)×14天,肌肉注射;G-CSF 300μg,皮下注射,当WBC≥20×109/L时G-CSF暂时停用。

同时给予纠正贫血、输注机采血小板、感染时应用抗生素等支持治疗。

疗效判断标准:按国内的标准评定,将疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)[1]。

结果缓解情况:7例在CAG方案治疗1个疗程后有6例CR,1例PR,CR率85%,总有效率100%。

不良反应:化疗期间出现不同程度的骨髓抑制,主要表现为血常规指标下降。

化疗期间中性粒细胞绝对值(ANC)<0.50×109/L的中位持续时间为13(1～17)天,BPC<20×109/L的中位持续时间为1(0～5)天。

输注红细胞悬液(MAP)中位数为4(1.5～12)U,输注新鲜血小板中位数20(0～40)U。

急性髓系白血病的造血干细胞移植选择
徐金环;张义成
【期刊名称】《临床血液学杂志》
【年(卷),期】2011(24)5
【摘 要】急性髓系白血病（AML）是一组起源于髓系干、祖细胞高度异质性的疾
病,随着近10年对白血病生物学的认识,越来越多的细胞遗传学和分子遗传学标志
应用到AML的诊断、预后的判断,以及微小残留病变MRD的检测。

【总页数】3页(P508-510)
【关键词】白血病;髓系;急性;移植;造血与干细胞
【作 者】徐金环;张义成
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科
【正文语种】中 文
【中图分类】R457.7
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