复发难治急性髓系白血病诊疗共识与策略

CAG方案治疗急性髓系白血病的临床观察对于复发难治、年龄＞60岁、骨髓增生低下及由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来的急性髓系白血病(AML)，应用常规标准的化疗方案副作用较大且缓解率低，预后较差，迄今尚没有公认的有效治疗方案。

日本学者Yamada等［1］1995年首先提出了CAG治疗方案，并取得了较高的CR率和毒副作用轻微的良好效果。

我们自2009年7月至2011年5月应用CAG方案治疗AML21例，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料所有病例均为2009年7月至2011年5月就诊于我科的住院患者。

其中男12例，女9例，年龄19~79岁，中位年龄48岁，均经形态学、免疫学检查确诊为AML［2］，M12例，M24例、M46例、M5 8例、M61例。

其中年龄＞60岁的6例，由MDS转化而来的4例，经标准化疗方案(DA、MA、HA)化疗两个疗程未完全缓解的4例，完全缓解后在半年内复发的5例，低增生性白血病5例(其中包括年龄＞60岁的2例，由MDS转化而来的1例)。

1.2 方法1.2.1 化疗方案Arac 10 mg/m2/12 h，第1~14天；Acla 10~14 mg/m2/day，第1~4天；G CSF 200 μg/day，第1~14天。

其中Arac前12 h给予G CSF。

观察血象，WBC＞10×109/L时停用G CSF，14 d后，如WBC＜2×109/L，继续应用G CSF。

1.2.2 支持治疗化疗过程中出现感染，根据经验和药敏结果给予抗感染治疗；Hb＜60 g/L时给予悬浮红细胞纠正重度贫血；Plt＜10×109/L时给予输血小板治疗。

每天饭后漱口，便后和睡前用1/5000的高锰酸钾稀释液肛门坐浴。

1.3 疗效评价疗效按照张之南《血液病诊断与疗效标准》［2］进行评价。

2 结果2.1 疗效CAG方案治疗后，CR 5例、PR 7例、NR 9例，其总有效率57.1%。

急性髓系白血病(复发难治性)诊疗指南一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准1．复发性AML诊断标准：NCCN2011将白血病复发定义为完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0．050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。

2．难治性AMI。

诊断标准：①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；②第1次CR后6个月内复发者；③第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。

二、难治复发AML治疗策略难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。

白血病细胞耐药分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药)。

难治性白血病的治疗原则：1．使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；2．中、大剂世的阿糖胞苷(Am-C)组成的联合方案；3．造血干细胞移植(HSCT)；4．使用耐药逆转剂；5．新的靶向治疗药物、生物治疗等。

三、难治复发AML治疗方案1．使用与原方案无交叉耐药的新药组成化疗方案或加大药物剂量。

如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(Vpl6)、吖啶类(AMSA)或联合应用三种化疗药物等。

2．中、大剂鼍Ara-C并联合一线药物或新药。

利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。

3．预激方案：改变治疗策略，利用G-CSF使处于G0/G1期的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。

4．选择化疗方案时应考虑患者的年龄，全身状况以及早、晚期(6个月以内或以上)复发等因素。

(1)年龄<60岁：考虑用①FLAG方案；②中、大剂量Ara．C联合IDA／Mitox／Acla／Vpi6；③HHT+Ara—C+蒽环类药物；④预激方案；⑤新药试验。

FLAG治疗难治、复发急性髓系白血病
一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)患者再次诱导缓解率低，缓解持续时间短，预后差。

在多种挽救方案中，FLAG方案完全缓解(CR)率可达55％，缓解期长达13个月，心脏毒性低，不良反应可控制。

二、对于难治性AML的判定，临床上较公认的标准为1.标准方案诱导治疗2个疗程无效；2.第1次CR后6～12个月内复发；3.第1次CR后6—12个月后复发，原诱导方案再治疗无效；4.两次或两次以上复发。

三、FLAG方案组成及适用人群
FLAG方案组成：为G·CSF 150 ug，每12 h 1次或300 ug／d，第0—5天；氟达拉滨(Flud)30 mg ／m2，第1—5天；阿糖胞苷(Ara—C)l～2 g／m2，Flud应用后4 h使用，第1—5天。

FLAG治疗AML适用人群：1.复发、难治性AML患者的再次诱导治疗；2.高危和心功能受损初治AML患者的诱导缓解治疗；3.初治患者诱导缓解后巩固治疗。

其中，FLAG 方案在复发、难治性AML患者挽救治疗中广泛应用。

四、国外对FLAG方案与其他药物联合应用于复发、难治性AML进行了研究，如FLAG 联合伊达比星(FLANG-Ida)方案，联合伊达比星和全反式维甲酸(FLAIRG)方案及联合伊达比星和吉妥单抗(GO)(FLAG-IM)方案等，均显示了良好的应用前景。

其中，FLAG与CXCR4受体阻断剂Mozobil联合应用于复发、难治性AML的临床研究值得关注。

Mozobil通过阻断白血病前体细胞与基质微环境的结合，使得白血病前体细胞更易被化疗药物杀伤，有望克服耐药，减少复发。

地西他滨 10 天方案治疗老年复发难治性急性髓系白血病疗效分析摘要：目的：研究地西他滨10天方案与CAG方案治疗老年复发难治急性髓系白血病治疗效果。

方法随机选取本院收治的82例复发难治性急性髓系白血病患者（均为2015年 7月至 2018年 2月期间）进行研究，根据抽签分组法将患者平均分为两组，对照组单用CAG方案进行治疗，观察组使用地西他滨 10 天方案进行治疗，对疗效进行评估，并且观察两组治疗后不良反应发生情况，在治疗结束一年后对患者进行随访，记录两组存活与死亡情况。

结果两组经不同方案治疗后，观察组疗效较对照组优越（65.8%＞43.2%），差异具有统计学意义（P＜0.05),观察组与对照组不良反应无明显差别,差异无统计学意义（P>0.05）。

观察组与对照组的总生存率为31.6％vs 18.2％。

数据差异具有统计学意义（P＜0.05）。

结论在复发难治性急性髓系白血病患者治疗中，应用地西他滨10天方案进行治疗，可有效提高患者疗效与无进展生存和总生存期，不良反应两组无明显差异，且可耐受，故可用于临床。

关键词：急性髓系白血病；复发难治；地西他滨；CAG方案急性髓系白血病（AML）是常见的非淋巴细胞来源的、异质性高的血液系统的恶性克隆性疾病[1]。

该病在老年人中发病率较高[2]，且因老年人体质较差、合并症较多等，导致老年急性髓系白血病治疗率、治愈率低[3]，复发率、死亡率较高。

复发性AML是指完全缓解后再次发病[4]。

难治性AML是指经过标准方案治疗后不能达到完全缓解[5]。

对于复发难治性AML（R/R AML），有效治疗方案欠缺。

本次研究就潍坊市人民医院应用地西他滨10天方案的患者进行探讨，为老年R/R AML的化疗选择提供依据。

1 材料与方法1.1 一般资料选取自2015年7月至2018年2月期间潍坊市人民医院收入院的老年RR/AML（APL 除外)患者82例，应用CAG方案的患者44例，地西他滨10天方案的患者38例，随访截止日期为2019年2月1日。

难治性白血病治疗策略马兴媚发表时间：2016-09-13T14:20:33.007Z 来源：《系统医学》2016年10期作者：马兴媚马兴芬[导读] 目前约 60% ～ 80% 的成人急性白血病（含 AML 和 ALL）或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发。

1.山东省平度市人民医院 266700；2.山东省沂南县人民医院 276300【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）09-290-01目前约 60% ～ 80% 的成人急性白血病（含 AML 和 ALL）或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发，最终难免死亡，这类病例称难治、复发急性白血病。

1、难治性急性白血病的诊断标准 1.1 难治性 AML：1.1.1 Hiddemaann 等（1990）：①诱导缓解治疗无效；②首次CR（CR1）6 ～ 12 个月内复发；③ CR6 ～ 12 个月内复发，原诱导方案再治无效；④两次或两次以上复发。

1.1.2 Estey 等（1996）：①诱导治疗 2 个疗程不缓解；②首次CR1 期小于 12 个月；③两次以上复发，再诱导治疗无效。

1.1.3 GIMEMA-EORTC 协作组（1996）：①绝对耐药（absolute resistance）：诱导治疗第 1 疗程的第 28 天，骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的 50%；②低增生性耐药（hypoplastic blastic resistanve）：化疗后骨髓抑制，但恢复时骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%；③髓外白血病案持续存在；④诱导化疗第 1 个疗程骨髓幼稚细胞比例小于诊断时的50%，但第 2 个疗程后仍不缓解。

1.1.4 Vioani 等（1994）：造血干细胞移植后复发，再诱导治疗后无效。

1.2 难治性 ALL：1.2.1 难治性 ALL 诊断标准为具备下列诸项之 1 项或多项：①高白细胞性 ALL，诊断时外周血白血病计数＞ 100x109/L；②急性淋巴细胞白血病用标准方案诱导化疗 2 个疗程未获得完全缓解（CR）；③完全缓解后 6 个月复发，复发后经正规诱导化疗失败；④多次复发。

第一部分急性髓系白血病（AML）的治疗一、年龄<60岁，无前驱血液病史患者的治疗（一）诱导治疗阶段1.方案：建议采用标准诱导缓解方案，①含Ara-C、蒽环类药物和蒽醌类药物的方案（即DA 3＋7方案）；②HA（HHT）③以HA＋蒽环类药物，如HAD(DNR)、HAA(阿克拉霉素)等（1）标准剂量：Ara-C 100－200mg/㎡·d×7d＋蒽环类或蒽醌类3d，或＋HHT 7(或3)d，可能需要2个疗程（2）含中大剂量Ara-C：中：1.0－2.0g/㎡每12h1次×6次，＋蒽环类和（或）蒽醌类或HHT。

DNR 40-45 mg/㎡·d×3d，HHT 2.0－2.5mg/㎡·d×7d(或4mg/㎡·d×3d，米托蒽醌6－10mg/㎡·d×3d2.诱导治疗过程中方案调整：（1）标准剂量治疗后：①化疗后第7天查骨髓象:如果残留白血病细胞明显（≥10％），可考虑双诱导治疗：a.标准剂量Ara-C ＋蒽环类；b.中剂量Ara-C为基础的联合方案（如FLAG方案：氟达拉滨＋Ara-C ＋G-CSF）；c.小剂量（如CAG：G-CSF＋Ara-C＋阿克拉霉素）；d .也可不治疗，单纯观察（尤其在骨髓增生低下）残留白血病细胞<10%且无增生低下可选标准剂量：Ara-C＋蒽环类等继续化疗（可与第一个疗程不同）；还可联合蒽醌类或HHT、吖啶类、鬼臼类残留白血病细胞<10%且骨髓增生低下可不再化疗，等随象恢复，此时可给予G-CSF，建议用量：5ug/kg/d(或300ug/d)②骨髓恢复期：21天复查骨髓象和血常规：a.CR，进入缓解后治疗；b.幼稚细胞比例下降不足60％，按诱导失败对待；c.未CR，但幼稚细胞比例下降超过60％可重复原方案1疗程；d.增生低下，残留白血病细胞<10%时等待骨髓象和血常规恢复；≥10％考虑下一步治疗（参考双诱导或按诱导治疗失败对待）（2）中、大剂量Ara-C方案诱导后治疗：①骨髓抑制期：化疗后第7天查骨髓象：a.残留白血病细胞明显（≥10％）按诱导失败对待；b.残留白血病细胞<10%且无增生低下，可用小剂量Ara-C预激治疗或等待恢复；c.增生低下，残留白血病细胞<10%，等待恢复②恢复期：21天复查骨髓象和血常规：a.CR，进入缓解后治疗；b.骨髓象和血常规指标恢复，但未达部分缓解标准，按诱导失败处理；c.骨髓恢复，达PR，可换用标准剂量方案（也可重复原方案1疗程）增生低下，残留白血病细胞<10%时等待骨髓象和血常规恢复；≥10％考虑下一步治疗（按治疗失败对待）（二）AML完全缓解后治疗(按遗传学预后分组治疗)1.预后良好：①多疗程的中、大剂量Ara-C单药治疗：a.大剂量3g/㎡每12h1次×6－8次，3－4疗程，其后可再给予适当的标准剂量巩固化疗；b.中剂量1.0－2.0 g/㎡每12h1次×6－8次，以次为基础与蒽环类或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类药物联合应用，2－3个疗程后可行标准剂量化疗，缓解后总化疗周期≥6②1－2个疗程中含中、大剂量Ara-C巩固，继而行自体造血干细胞移植③标准剂量化疗：缓解后总化疗周期≥62.预后中等：①1－2个疗程大或中剂量Ara-C为基础的联合化疗方案，也可采用标准剂量化疗方案巩固，继而行配型相合供者ASCT或自体造血干细胞移植②多疗程的大或中剂量Ara-C：a.大剂量3－4疗程，单药应用，其后可再给予适当的标准剂量巩固化疗；b.中剂量Ara-C与蒽环类或蒽醌类、氟达拉滨或鬼臼类及吖啶类药物联合应用，2－3个疗程后可行标准剂量化疗，缓解后总化疗周期≥6③标准剂量化疗：缓解后总化疗周期≥63.预后不良：可行alloHSCT。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(1), 24-33Published Online January 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.111004成人复发难治急性髓系白血病治疗进展杨明婷*，何丽娟，张秋蓉，李永萍#大理大学第一附属医院血液科，云南大理收稿日期：2020年12月6日；录用日期：2020年12月19日；发布日期：2021年1月8日摘要成人复发/难治急性髓细胞白血病治疗仍面临较大困难，目前尚无统一、有效的治疗方案。

患者预后极差，传统的挽救性化疗缓解率较低，并且患者因为原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退、干细胞储备功能低、家庭经济等诸多因素，常常限制了治疗方案的选择。

随着对白血病生物学特性认识的不断深入，一系列与AML发病机制和病理生理密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质等相继被发现，使得复发/难治急性髓系白血病的治疗有了更多的选择。

目前针对复发难治急性髓系白血病的治疗有传统化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗等。

本人针对成人复发/难治急性髓系白血病治疗进展做一综述。

关键词急性髓系白血病，复发/难治急性髓系白血病，化疗，造血干细胞移植，靶向治疗，免疫治疗Advances in the Treatment of AdultRelapsed/Refractory AcuteMyeloid LeukemiaMingting Yang*, Lijuan He, Qiurong Zhang, Yongping Li#First Affiliated Hospital of Dali University, Dali YunnanReceived: Dec. 6th, 2020; accepted: Dec. 19th, 2020; published: Jan. 8th, 2021AbstractThe treatment of adult relapsed/refractory acute myeloid leukemia still faces great difficulties, *第一作者。

成人复发难治性急性髓系白血病治疗进展马立元【摘要】复发急性髓系白血病(AML)患者的预后差,约半数以上复发患者存在耐药难治,其治疗面临着诸多挑战和难题.对于复发后获得再次完全缓解的患者,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是最有效的治疗方式之一,但移植相关死亡率(TRM)和复发率(CIR)均很高,从而部分抵消了移植带来的益处.因此,allo-HSCT对于部分患者并不适合,亟待寻找新的治疗手段.近几年,随着我们对AML发病机制认识的加深.新药物新疗法层出不穷,极大改善了复发难治性AML的预后.多个小分子靶向药物和免疫疗法目前正处于临床试验阶段,初步试验结果鼓舞人心.虽然新疗法治疗相关副作用越来越少,疗效越来越好,但allo-HSCT是治愈复发难治性AML的唯一途径.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P20-24)【关键词】复发难治;急性髓细胞白血病;造血干细胞移植【作者】马立元【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院血液内科上海 200025【正文语种】中文【中图分类】R733.711 引言虽然，随着现代医学的不断发展，各种治疗手段层出不穷，极大地改善了急性髓系白血病(acute myeloid leakemia,AML)患者的预后，但复发难治性AML始终是血液科医生面对的巨大难题。

因此，针对复发难治AML的治疗仍然需要进一步探索。

为复发/难治性AML患者制定治疗策略时，应仔细评估患者相关因素(年龄，体能状况，各脏器功能，合并症)。

疾病相关因素(复发后重新MICM分型，细胞遗传学和分子学异常，既往治疗史，既往有无异基因造血干细胞移植史，复发时间等)[1]。

治疗前首先要明确属于异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)前复发还是移植后复发。

一般而言，在allo-HSCT之前复发患者治疗的目标是通过挽救性治疗使其达到完全缓解(CR)，合适的CR患者接受allo-HSCT力求治愈。