药物合成反应第一章卤化反应

C 6H 5 C H C C O O C 2H 5 H H B r 2 / C C l4 C 6H 5 C C Br C O O C 2H 5 H
Br H C C Br C O O C 2H 5 Br C 6H 5 H C C Br C O O C 2H 5 H
C 6H 5 H
主要产物
25
过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的同 向加成产物。
H 2C CHCN C C l4 h v ,1 0 ℃ C lH 2 C C H C lC N
34
2.卤素对炔烃的加成反应
(1) 反应通式
X R R' C C X
R
C
C
R'
X2
炔烃和卤素加成，得到得反式二卤烯烃。 (2) 反应机理
炔烃和溴加成，为亲电加成机理。 炔烃和碘或氯加成，为自由基加成机理。
O CH3 C O OH C H 2I C O OH C H 2O C C H 3 C O OH
I2 / C a O C H 3 O H /C a C l 2
C H 3C O O K DMF O O
O
利用17α–羟基黄体酮制取醋酸氢化可的松中间体
3.引入卤素基团作为保护基、阻断基，用于提高反 应的选择性
B r 2 /N a O H Ar C CH Ar C C -B r
12
一、电子反应机理
2. 亲核反应：亲核取代
SN1
R L
快 慢
R
L
R
X
R
X
δδ-
SN2
X
R
L
X
R
L
R
X
L
13
二、自由基反应机理

卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。
1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成 （1）反应历程：
R1
R3
CC
R2
R4
δ+δHX
δX R1 R3 CHC R2 HR4
R1 R3
R2
CC X HR4
Organic Reactions for Drug Synthesis
（2）影响反应定位方向的主要因素
a.活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原
Organic Reactions for Drug Synthesis
例1.
C6H5 H
CC
H
COOC2H5
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、 卤素对烯烃的加成反应
概述
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
X
CC X2
CC X
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用 的单元反应技术之一，我们将重点介绍。
Organic Reactions for Drug Synthesis
I2
光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，
碘加成反应是一个可逆过程。
H 3CCCC H 3 I2,hν HH
I

O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N

二、用途
《药物合成反应》
（一）制备特定活性化合物；
二、用途
《药物合成反应》
（二）制备官能团转化的中间体；
二、用途
《药物合成反应》
（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。
CH3O A BzlO NH
1 6 较活泼 2 Br 2 / H OA c / H 2O 5。 C , 30min
CH3O BzlO
C
B
A
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
较强亲核剂直 接由背面进攻 碳原子，并形 成不稳定的一 碳五键的反应 中间体，随后 离去基团离去， 完成取代反应。
五、反应机理
《药物合成反应》
（2）双分子亲核取代反应（SN2）
《药物合成反应》
第一章 卤化反应 （Halogenation Reaction）
一、定义
《药物合成反应》
有机化合物分子中引入卤素原子(X) （建立碳-卤键）的反应称为卤化反应。 X= F，Cl，Br，I 分类：
1）根据所引入卤原子的不同，可分为 氟化、氯化、溴化及碘化反应； 2）根据引入卤原子的方法，可分为加 成卤化、取代卤化和置换卤化。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
与不饱和键、环醚加成 与醇羟基发生置换
与不饱和双键加成 • 芳环上取代卤化
七、常用卤化剂及其特点
《药物合成反应》
含硫 卤化 试剂
氯化亚砜 SOCl2
活性较高，选择性 高，无残留物，副 反应少。
醇羟基、羧羟基的氯 置换反应。
含氮 卤化 试剂