药物合成反应 第二章 烃化反应
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药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
药合试题库及答案
药物合成反应习题参考答案（一）第一章卤化反应1.写出下列反应的主要产物（或试剂）①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩2．写出下列反应的可能产物①②③④3.写出下列反应的主要试剂及条件①②③④第二章烃化反应1. 完成下列反应①③④⑤⑥⑦⑧OH3C LDA / CH3OCH2CH2OCH3-40~0 o C, 酮过量O-Li⊕ H3C2.完成下列反应过程①②③④第三章 酰化反应1.完成下列反应①OCH 3OCH 3H 3CO +CH 3COClAlCl 3OCH 3OCH 3H 3COCOCH 3②C O 2NH OH C NHCOCHCl 2HCH 2OH +CH 3(CH 2)16COClC 6H 6C O 2N H OH C NHCOCHCl 2HCH 2OCO(CH 2)16CH 3Py③ClCH 2CONH+N SOCOOH CH 2S H 2N N NNNCH 3DCC THFN SOCOOHCH 2S N N NNCH 3SCO 2H NOCH 3ClCH 2CONHS CONH NOCH 3④CH 3CH 3(CH 2)5COClAlCl 3ClCH 2CH 2Cl, 0 o CCH 3CH 3O⑤OCH 3H 3CO H 3COH 3CO OCH 3H 3CO H 3COH 3COCHODMF/POCl 3⑥+C 6H 5N CHOPOCl 390-95 oCCHOCH 3CH 3CO C H 2C O OC 2H 5+HO140 oC 4~5hrCH 3CO C H 2C O O2.完成下列合成路线①OH OC 2H 5DMFPOCl 3OC 2H 5COClNaOH/C 2H 5BrOC 2H 5CHOOC 2H 5CONH SOH 2NCH 3CH 3CO 2NaSOCH 3CH 3CO 2Na② 以苯和丁二酸酐为起始原料合成四氢萘O OOOOH O AlCl 3Zn-Hg HCl (gas)OHO OPPAHCl (gas)Zn-Hg第四章 缩合反应1. 改错（只能改动一处）①Ph 3PCHCH 3+CHOHCH 3H HCH 3HXCH 3CH 2CH 2CCH 3O+CH 3COOC 2H 5C 3H 7H 3CCCHCOOC 2H 5XCH 3CH 2CH 2COCH 2COCH 3C 2H 5ONa③CHO+ClCH 2CO 2C 2H 5Zn +C 6H 6(C 2H 5)2OH CCHCOOC 2H 5BrCH 2CO 2C 2H 5x2. 完成下列反应式①O+NO 2CHO OH /H 2OCH 3OCH 3O 2N②OOCHCH 3H 3CHC Ph 3P=CHCH 3> 2mol③O+CH 2O (excess)Ca(OH)2H 2OOCH 2OH CH 2OHHOH 2C HOH 2C④C 6H 5CHOC H CCOOH C 2H 5C 3H 7CO 2K(C 3H 7CO)2O⑤OClCH 2CO 2CH 3CH 3ONaH 2OOH-H+OCO 2CH 3OCO 2CHO+C 6H 5CH 2CNC 6H 5H C CNC OC 2H 5O(CO 2C 2H 5)2C 2H 5ONaor C 2H 5OCO 2C 2H 5⑦(C 6H 5)3P C H 2C HCH 2OCH 2CH 2CHO CH 3C 6H 6BrNaNH 2Ph 3P=CH-CH=CH 2O CH 2CH 2CH=CH-CH=CH 2CH 3⑧H 3COOCH 3CO 2CH 3BrCH 2CO 2CH 3ZnC 6H 6(C 2H 5)2O,ref.CH 3CO 2H H 2O+H 3COCHCO 2CH 3CH 3CO 2CH 33. 完成下列合成过程 ①CCOOC 2H 5C 2H 5COOC 2H 5CH 3CH 3CH 2BrCH 2CNCH 2CO 2C 2H 5CH(CO 2C 2H 5)2C 2H 5Br/C 2H 5ONaC(CO 2C 2H 5)2C 2H 5C 2H 5ONaOC 2H 5OOC 2H 5NBSKCN1. H +/H 2O2. C 2H 5OH H 2SO 4CH 3CH 3H 2C CH 3C HCHOCH 3CH 3CH 3CHOCH 3CH 2CH(CH 3)CHOCH 3CH 3CH 3CHO H 2, Pd/CCH 3CH 2CHO NaOHCrO 2Cl 24. 填写下列各部分产物(1)H 3CCHOCH 3H 3CCHOH 3C CH 2OH H 3CCH H 3C CH 2OH OHCO 2H AB O H 3C H 3C OHOC NH 2CH 2CH 2CO 2CH 2PhCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2CH 2PhOH DH 3OCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2H OH E+ PhCH 2OHHCHO OH(2)OCOCH 3(C 2H 5)2N CH 2CH 2COCH 3CH 3CH 3ONa CH 3OH C 6H 6KOH CH 3OH/H 2O, ref.H 3O +O COCH 3COCH 3OCOCH 3Zn/BrCH 2CO 2EtH 3O +HBr KCNSOCl 2AlCl 3OHCEtO 2CCH=CHOHO 2COHLAHCN(4)N HMeCO 2EtMeHCOOH, HClor DMF/POCl 3CH 2(CO 2H)2PiperidineN HMeCO 2EtMeOHCN HMe CO 2EtMeHO 2C-HC=HC第五章 重排反应1．完成下列反应式 (1)OHOHdilute H 2SO 4O(2)CONH 2H OH HO H H OH HOH CH 2OHNaOCl / H 2OCHO HO H H OH H OH CH 2OH(3)NC 2H 5CH 3CH 2OCH 3C 6H 5Li Et 2ON C 2H 5CH 2CH 3OCH 3N ClC 6H 5Libenzene, heatN(5)N CH 2N(CH 3)3CH 3NaNH 2 / NH 3N CH 3CH 3CH 2N （CH 3)2(6)CH 3CH 3OH OH H +- H 2OCH 3OCH 3(7)OCH 3CONH 2NaOCl, NaOHOCH 3OCH 3NH 2OCH 3(8)NC EtOOC180 o CNC EtOOC(9)OOCH 3CH 3CH 3PhNEt 2reflux 2hOHOCH 3(10)CH 3NaNO 2 / H +HOCH 2NH 2CH 3OHOCH 3C(OEt)3142-147o C, 8daysCO 2C 2H 5(12)1. HCl-HOAc-Ac 2O2. H 3O +MeCO 2MeMeC CHMe 2MeN HOMeCO 2MeMeCHMe 2NH 22．完成下列合成过程 (1)OCHOO COOH OHOCNOOOONaOH H 3O(2)OCH 2OH +CH 3OC 2H 5OCH 3CHO OOCH 3OCH 3CHO ClaisenCopeOCH 3CHOH 2, Pd-C(3)CH 3C 2H 5OCH 3OCH 3+H 3CO 2COHCH 3ClaisenRearrangement2,4-O 2NC 6H 5OHTol OC 2H 5CO 2CH 3CH 3CO 2CH 3C 2H 5OCH 3CO2CH3C2H5OHCH3CH3C2H5OCH3OCH3CO2CH3C2H5CH3C2H5OHNaBH4MeOHNaBH4MeOHCO2CH3CH3C2H5OC2H5CO2CH3C2H5CH3C2H5OClaisen第六章氧化反应1.完成下列反应式①CH3NO2CrO3/Ac2OH2SO4CHONO2②CH3COOHNa2Cr2O7, H2O③CH3CH3CH3COClAlCl3CH 3COOHCH3CH3CH3COCH3 1. Br2,NaOH2. H+④HO OHMnO2CHCl3,25°CRHO OR⑤OAcOKMnO4BaOHKIO4//H2O/K2CO3/35°COOAcOOH⑥CH3NO2 OCH3CrO2Cl2CS225°CCHONO2OCH3⑦HO CH2OH(C5H5N)2CrO3CH2Cl225°CHO CHO ⑧0.5 M SeO2C2H5OH, ref.OH⑨H3CO HOOHH3PO4RTDMSO-DCCH3COOO⑩C OCH 3C OCH 3ORO ROH 2O 2, NaOH⑾H 3C H 3CH HHHClCOOOH(C 2H 5)2O 25°C H 3CH 3CHHHHO⑿HCOCH 3C 6H 5COOOHCHCl 325°CHOCOCH 32. 试以化学式表示实现下列变化的各步反应①CHOAg 2O1.SOCl 22.NH 3RCO 3Haq NaOHC 2H 5CHO C 2H 5COOH C 2H 5CONH 2C 2H 5CONH 2O②HO(CH 2)6CH 3H 3CSO 2ClOHC(CH 2)5CH 3H 3CSO 2O(CH 2)6CH 3DMSO③OH1.H 2SO 42.KMnO 4CHOCHO CHOOH OHPb(OAc)4aqNaOH④OH Bu-tO Bu-tOOBu-t1. CrO 3-H 2SO 4-H 2O2.SeO 21. KOH2. HCl,第七章 还原反应1、完成下列反应 ①H 3CCHO0.25M NaBH 4H 3CCH 2OH②NO 2NH 2NH 2H 2O Pd-C /C 2H 5OHNH 2③OOH0.25M NaBH 4④CO(CH 2)2CH 2Br OCH 3OCH 3Zn-Hg.HClCH 2(CH 2)2CH 2BrOCH 3OCH 3⑤H3CCH 3CH 3H B 2H 6THF,25°CNaOHH 2OH 3CCH 3CH 3H2BHH 3CCH 3HOH CH 3H⑥OCH 3CH 3COClOCH 3CH 3CHOPd-BaSO 4/H 2⑦2PhCH 2C HCH 2+Pd/C2PhCH 2CH 2CH 3⑧OH 2 / (Ph 3P)3RhClO⑨OOPhH 2 / Pd-CAcOH , HClO 4HOOPh⑩N H 3COCNC HCH 2Al(OCH(CH 3)2)3(CH 3)2CHOHONH 3COCHN C HCH 2HO2. 改错①COOHCOOEtLAHCH 2OHCOOEtCH 2OHCH 2OH②CH 3C O COOEtZn-Hg HClCH 3CH 2COOEtCH 3CCHOOEtOH③C CH 3O C H 3C H C H 3C CH 3CH 3C CH 3OHC H 3C H C H 3C CH 3CH 3H C CH 3H C H 3C H C H 3C CH 3CH 3OH LAH3. 完成下列合成题①试由环己醇，氯乙酸，乙醇合成C 10OOH-H 2O1. O 32. Pd/C, H 2ZnCl 2/ HCl Cl(CH 2)6ClClCH 2COOHNaCNOH -C 2H 5OHCH 2(COOC 2H 5)2CH 2(COOC 2H 5)2+Cl(CH 2)6Cl C 2H 5ONa(COOC 2H 5)2CH(CH 2)6CH(COOC 2H 5)21. NaOH, H 2O 2. EtOH, H +C 2H 5OOC(CH 2)8COOC 2H 5Na, NH 3PhCH 3(CH 2)2OHO(CH 2)2O②试由O OCH 3合成O。
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
药物合成反应》课程教学大纲
[教学目的及要求]
[了解]
1. 了解卤化反应的定义。
2. 卤素对烯烃的加成。
3. 卤代反应新试剂。
[熟悉]
1. 药物合成反应课程教授内容
2. 熟悉其它官能团化合物的卤置换反应
[掌握]
1.不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂。
2.烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。
3.醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件及应用特点。
[教学内容]
卤化反应：
1.不饱和烃的卤加成反应
2. 烃类的卤取代反应
3. 羰基化合物的卤取代反应
4. 醇、酚和醚的卤置换反应
5. 羧酸的卤置换反应
6. 其他官能团化合物的卤置换反应
[教学重点]
2. 氮原子上的酰化反应
3. 碳原子上的酰化反应
4. 有机金属化合物在C-酰化中的应用
[教学重点]
1.酰化反应的机理及常用酰化剂类型。
2.醇、酚羟基及氨基保护中常用的保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。
[教学难点]
1. 反应条件对酰化反应的影响
0.5
第七节
胺的氧化反应
0.3
第八节
其他氧化发应
0.2
第七章
还原反应
6 Βιβλιοθήκη 第一节 还原反应机理
1.5
第二节
不饱和烃的还原
1.5
第三节
羰基的还原反应。
1.0
第四节
羧酸及其衍生物的还原反应
[教学目的及要求]
1.了解烃化反应的定义、类型及其在药物合成中的重要性。
药物合成反应(全) PPT
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
巴比妥（Barbital）的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
药物合成反应 第二章 卤化反应
醇羟基、羧 羟基的置换 宜制备不饱 和酸的酰氯衍生 物
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应பைடு நூலகம்
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应பைடு நூலகம்
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
第二章 烃化反应(药物合成)
N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯 都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲 核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲 核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构 如果活性不够，可加入适当的KI； 芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应
第二章 烃化反应-3碳原子上的烃化反应
> TeCl4 > BiCl3 > ZnCl2 BrØnsted 酸（质子酸）的活性顺序： HF > H2SO4 > P2O5 > H3PO4 Lewis酸中无水AlCl3为最常用，因其 催 化 活 性 强 ！ 价格便宜！
12
3. 应用特点
（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃 氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，该正离 子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环
Withdrawing Group) ，如－ NO2 、－ SO3H 、－ CN 、 和与环直接相连的羰基 (包括醛、酮、羧酸和酯)的 芳环底物、使芳环活性降低， Friedel-Crafts 烷化反 应不易发生。
8
随堂练习题
相同条件下，下列化合物进行傅-克（Friedel-Crafts） 烷基化反应的活性顺序是（ ）。
得定位：烷基芳烃的位置选择性 一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物
15
（3） 氯甲基化反应（Blanc反应）(掌握) 在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用， 芳环上的氢原子被氯甲基 (-CH2Cl)取代，称氯甲基化 反应 (chloromethylation reaction) (Blanc反应)。
36
③ 应用实例4-维拉帕米中间体的合成
维拉帕米，抗心律失常药，为一种钙离
子内流的抑制剂，在心脏，钙离子内流 受抑制使窦房结和房室结的自律性降低。
37
自学内容
2. 醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烃化（自学） 3. 烯胺的C-烃化（自学） 4. 相转移催化反应（自学）
38
小结
芳烃的Friedel-Crafts烷基化反应（重点）
炔烃的C-烃化反应 格氏试剂的C-烃化反应
12
3. 应用特点
（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃 氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，该正离 子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环
Withdrawing Group) ，如－ NO2 、－ SO3H 、－ CN 、 和与环直接相连的羰基 (包括醛、酮、羧酸和酯)的 芳环底物、使芳环活性降低， Friedel-Crafts 烷化反 应不易发生。
8
随堂练习题
相同条件下，下列化合物进行傅-克（Friedel-Crafts） 烷基化反应的活性顺序是（ ）。
得定位：烷基芳烃的位置选择性 一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物
15
（3） 氯甲基化反应（Blanc反应）(掌握) 在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用， 芳环上的氢原子被氯甲基 (-CH2Cl)取代，称氯甲基化 反应 (chloromethylation reaction) (Blanc反应)。
36
③ 应用实例4-维拉帕米中间体的合成
维拉帕米，抗心律失常药，为一种钙离
子内流的抑制剂，在心脏，钙离子内流 受抑制使窦房结和房室结的自律性降低。
37
自学内容
2. 醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烃化（自学） 3. 烯胺的C-烃化（自学） 4. 相转移催化反应（自学）
38
小结
芳烃的Friedel-Crafts烷基化反应（重点）
炔烃的C-烃化反应 格氏试剂的C-烃化反应
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理(新)
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
☆☆☆☆☆2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
☆☆3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
☆☆4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或直接将芳胺用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
☆二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
☆☆☆☆6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，再经过肼解或酸水解即可得纯伯胺。
☆☆☆☆☆7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解即可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
☆9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
☆☆☆☆☆11、Hoesch反应（赫施反应）：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2等的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则得到羟基或烷氧基取代的芳香酮。
药物合成反应_第二章_烃化反应
3
由右侧实例可知，即便是胺的位
H3C O H3C CH3 HN CH3 CH3 H3C H3C H N H3C H3C CH3 CH3 O CH2 73% N CH3 21% 0.02% O
CH3 CH3 H3C H3C NH CH3
阻较大，但只要醛位阻小（酮几 乎可以直接淘汰，而醛最好也是 甲醛！），反应也能顺利迚行。
反应机理：炔钠中的炔基负离子迚攻带正电的碳核。
1
掌握烃化反应总的知识结构 熟悉典型大类反应的机理
熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
2
3
卤代烷烃化 磺酸/硫酸酯烃化
氧原子的烃化
环氧乙烷烃化
重氮甲烷烃化 DCC缩合 氨/胺直接烃化 伯胺制备三法 还原烃化
烃化反应
氮原子的烃化
兴斯堡反应法 芳胺的原甲酸酯烃化 芳胺的芳烃化
芳烃的傅克反应
碳原子的烃化
O
O
O
O
1
反应条件
芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；
SO3R O R O S O （对甲）苯磺酸酯 很好的离去基团 H3C SO3R
(CH3)2SO4
(C2H5)2SO4
R O O S O R O 硫酸二某酯
TsO
2
反应条件
环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应； 环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：Βιβλιοθήκη Delepine德尔宾反应：
环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子
N RX N N N N N N R X N HCl/EtOH H2N R
O
例如
O2N
(CH2)6N4 C6H5Cl 33~38C,1h Br O2N
药物合成 烃化反应
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH
OH
OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 OH OH
CH3I
OH
COOMe
COOMe
COOMe
第二节 氮原子上的烃化反应
第二节 氮原子上的烃化反应
▲一、氨及脂肪胺的N-烃化
与卤代烃反应机理：
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
OCH3
75%
OH OCH3
25%
O
CH3OH/H+
△
80%
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
实例:
环 氧 乙 烷 在 催 化 剂 如 四 氯 化 锡 及 少 量 水 存 在 下 ,聚 合 成 聚 乙 二 醇 ,聚 乙 二 醇 是 水溶性产品 SnCl4 少量 H2O HO(CH CH O)nH CH nH C
醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚:
烯烃的反位的R为吸电子基团，只有当双键两端连有吸电子基，才 能反应； 吸电子基：
O C -CN -COOR' -COOH
烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行。
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
4 烯烃作为烃化剂
实例：
O NaOH
H3C O
C3H7OH + CH3CH=CHCH
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
第二章烃化反应
药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
药物合成反应复习题
第一章卤化反应1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？2 归纳下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？3 根据反应历程的不同，讨论一下卤化反应的类型、机理及对反应的影响。
（1）卤素对双键的离子型加成（2）芳香环上的取代（3）方向化合物侧链上的取代（4）卤化氢对醇羟基的置换（5）NBS 的取代反应4 比较X2、HX 、HOX 对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。
怎样判断加成方向5 在-OH 得置换反应中各种卤化剂各有何特点？他们的应用范围如何？6 预测Br2/CCl4 于下列各种烯烃进行溴化反应的相对速度的次序。
CH2=CH2 (CH3)2C=CH2 HOOC-CH=CH-COOH (CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH2=CH2 CH2=CH-CN7 对比下列反应的条件有何不同？结合反应机理加以说明：H3C CH2 CH 2Br(1)H3C CH CH 2H3C CHBr CH 3CH 3Cl CH 3(2)CH 2ClRH 2C CH CH 2(3) R H 2C CH CH 2BrRH 2C C CH 2OH8 下列反应选用何种氯化剂为好？说明原因。
(1) H3C C CH CH3 H3CC CH CH 2BrCH 3 CH 3(2)H3 C HC CH COOH H3C HC CH COCl(3) HO (CH 2 )6 OH IH2C(CH 2)4 CH 2 OH(4) H3CCO C H 2CH 2 COOH H3 CCO CH2CHCOBrBr(5) H3 CO CH2 OHH3CO CH 2 ClH2C C (CH 2 )6 COOHCl(6)H2 C HC (CH 2)6 COOHBr H2C (CH 2)6 COOHCOOHCOOHCOCl(7)Cl Cl HO OHNCl Cl NNCOClHO OHN9 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：OHOH(1)COOH COClCH 3 CF3(2)(3) CH3COOHFXH2COOH(4) O COOH O I10 完成下列反应，写出其主要生成物(1) H3C C CHCH3Ca(OCl) 2/HOAc/H 2OH3C(2)HC CH2NBS/H 2O(3) CH3 C CH 2HBr/Bz2O2(4) OH 48%HBr(5) C H 2CH=CHCH2CH=CHBrCH 2=CH-COO-CH-CH 2 1molBr2/CCl4(CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2第二章烃化反应一烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？二用卤代烃对氨基和羟基的烃化反应各有何特点？烃化剂及被烃化物的结构对反应有何影响？三用于制备较纯的伯胺的方法有那几种？四举例说明“还原烃化”、“羟乙基化”的机理、特点及反应中的注意事项。
中国药科大学药物合成反应讲义第二章 烃化反应
H2N H2N
C X (X=O或S) [环合]
R1 CONH CX
R2 CONH
O
C2H5
NH O
CH3CHCH2CH2
NH
CH3
O
异戊巴比妥 Amobarbital
O
C2H5 C6H5
NH O
NH
O
苯巴比妥 Phenobarbital
能否用上例的方法， why？？？
引入两个仲烃基：
说明什么？？？？
NaNO2, HCl
N
Cu2Cl2
Cl
CL
BrCH2CH(OEt)2
N
NaNH2,C6H5CH3
O O N
HCOOH,DMF H2O
Cl
CH3
Cl CHCOOH
CH3
N
O
N
CH3
N
CHCOOH
C6H5CH3
CH3
.
OH
N
OH
O
扑尔敏
烃基的异构化
AlCl3 + CH3CH2CH2Br
n-Pr
i-Pr
• 第二章 烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
第二章烃化反应-药物合成反应gcz
过量醇 （既是反应原料又是溶剂）
10
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成醚
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X
R
R'O
C
X
HH
从 X的 背 面 进 攻
R'O-CH2R + X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2亲核取代历程
11
第一节 氧原子上的烃化反应
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
13
伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属 于SN1反应。例如α-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反 应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通 常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。
14
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂： 醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN1
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX
CH3
B-
CH2
CH3 C +
CH3-C
CH3
CH3
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
12
醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚
CH OH + C2H5 Br CH3 活性强
欲制备：
CH3
H3C C
O
H3C A B
C2H5
A: (CH3)3CX+C2H5OH
10
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成醚
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X
R
R'O
C
X
HH
从 X的 背 面 进 攻
R'O-CH2R + X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2亲核取代历程
11
第一节 氧原子上的烃化反应
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
13
伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属 于SN1反应。例如α-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反 应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通 常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。
14
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂： 醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN1
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX
CH3
B-
CH2
CH3 C +
CH3-C
CH3
CH3
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
12
醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚
CH OH + C2H5 Br CH3 活性强
欲制备：
CH3
H3C C
O
H3C A B
C2H5
A: (CH3)3CX+C2H5OH
药物合成方程式+名词解释+反应机理 石皮 石...
药物合成反应方程式第一章：卤代反应1.2.3.4.5.6.第二章：烃化反应1.盐酸普萘洛尔的合成：2.盐酸氯丙嗪的合成：构型保持构型反转4.第三章：酰化反应 1. 2. 3. 4第四章：缩合反应 1. 2. 3 4.6.7.8.9.10.11. 13.第五章：重排反应1.2.3.4.5.7.8.9. 11.12.13.14.15.17.第六章：氧化反应 一、完成下列反应： 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.℃℃11.12.13.14.二、写出下列反应的主要试剂和反应条件：1.2. 3.4.5.6.7.8.9.第七章：还原反应 一、完成下列反应： 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.二、写出下列反应的化学试剂和反应条件： 1.2.3.4.5. 其他：1.在利尿药氯噻酮的中间体对氯苯甲酸的制备中，为什么1mol的邻苯二甲酸酐要用2.4mol的AlCl3为催化剂？若傅克酰化反应中用酰氯为酰化剂，催化剂AlCl3的用量如何？反应结束后，产物如何从反应中分离？2.下列两种甾醇以鉻酸氧化时，哪一种速度快，为什么？药物合成名词解释1.Adams’ catalyst (Adams催化剂)：将氯铂酸铵与硝酸钠混合均匀后灼热熔融，氧化过程中有大量二氧化氮放出，经洗涤等处理后即得二氧化铂催化剂。
2.Arndt-E istert reaction (Arndt-E istert重排)：Arndt-Eistert等用酰氯与重氮甲烷反应得α-重氮酮，再经Wollf重排，生成比原酰氯多一个碳的羧酸，该反应环称Arndt-Eistert反应。
3.Baeyer-Villiger oxidation (Baeyer-Villiger氧化反应)：在酸催化下，醛或酮与过氧酸作用，在烃基与羰基之间插入氧生成酯的反应称为Baeyer-V illiger氧化重排。
4.Beckmann rearrangement (Beckmann重排)：醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排成取代酰胺的反应称Beckmann重排。
《药物合成反应》(第三版)闻韧主编第2章-烃化反应习题答案
习题及答案
反应机理：亲电取代（傅－克反应——甲酰化）
6
vigorously stirred suspension was added a mixture of 80.0 g (0.5 mol) of diethyl malonate and 141.0 g
(0.75 mol) of 1,2-dibromoethane all at once. The reaction mixture was vigorously stirred for 2 hr (Note 3).
(1)
+
习题及答案
O Br
(2)
Br CH 3Li ether
NO 2
CH 2Br
(3)
RNH 2
Et 3N/MeOH CO 2CH 3
OCH 3
K
OMs
O
N
O Ph
DMF
(4)
+
HN O
I
(5)
+
NH 2
OMe O
(6) MeO
O O
DABCO, D 2NNH 2· H2O EtOH, 60 o C
The contents of the flask were transferred to a 4-L Erlenmeyer flask by rinsing the flask with three 75-mL
portions of water. The mixture was magnetically stirred and cooled with an ice bath to 15°C, and then
(8) PhCH 2CH 2CHO
(9)
O
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• 第二章 烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺
脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：
仲胺的制备：
控制反 应的投
料比
叔胺的制备
Or EtBr
几 种 方 法 ？
常用作 甲基化
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
盐酸氯丙嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
芳香胺的N-烃化
3、重氮甲烷
缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反
应愈易进行。
比较酚与羧 酸的酸性
4、醇
酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成 酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低
5、烷氧膦盐
伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。
6、烯烃
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可 得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化:
黄嘌呤
注意选择性
抗组胺
曲吡那敏 咖啡因
可可碱
COOH C2H5OH
Cl
H2SO4
OH C
Cl
SOCl2
CO2C2H5 C6H5MgBr
Cl
OMgBr C
Cl
H2O H2SO4
Cl C
Cl
N
N N
N
H
C
Cl
克霉唑
难点
1、烃化反应的反应机理、影响因素； 2、相转移催化烃化反应的原理及其应用； 3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化； 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区
域选择性。
用烃基取代有机分子中的氢原子，均称 为烃化反应。
引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪 的、芳香的以及各种取代的烃基。
被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、 芳烃等。
氧、氮、碳原子上的烃化反应。
常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳 磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、 重氮甲烷等。
第一节：氮原子上的烃化反应
卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成 胺类的主要方法之一。
比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F
伯胺
伯胺
仲胺
叔胺 季铵盐
一、伯胺得到伯胺。
重点
1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、 Delepine反应等）
2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷 等为烃化剂）
3、多元酚的选择性烃化 4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方
法 5、 芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应 6、 活泼亚甲基化合物的C-烃化反应 7、 相转移烃化反应： O-、N-、C-烃化
why？
在中性或弱碱性条件下，也可发生 单分子的亲核取代反应。
V=k[RX]
??? ??
多卤化物
芳基－烷基混合醚
周效磺胺－－150h
2、芳磺酸酯为烃化剂
OTS是很好 的离去基团
3、环氧乙烷为烃化剂
称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反
应，碱催化属于双分子亲核取代反应。
碱催化
由于位阻关系， RO－进攻取代少的
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart
反应。
伯 胺
仲胺
叔 胺
低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：
1、卤代烃
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中， 与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。
盐酸普萘洛尔 心得安
2、硫酸酯
硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只
能用于甲基化和乙基化，范围小。
盐酸维拉帕米
没食子酸
香兰醛
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只 需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。
试比较两种 方法的优缺 点。Why？？
付克烃化反应 溴化
Williamson
N-烃化
改进的Williason合成
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分 子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、 环氧丙烷及高级醚的方法。
由于Williamson反应是在强碱条件 下进行的，故不能用叔卤代烃
作为卤化剂。
2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等， 因增加铵离子，有利于反应进行。
3、Gabriel合成法
伯喹
4、Delepin反应
卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应
氯霉素中间体
5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟 甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然 后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。
6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂 反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯 胺。
一、醇的O-烃化
醚
1、卤代烃为烃化剂
Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。
通常伯卤代烃发生SN2反应
烷基R相同时，活性顺序为RI > RBr >RCl (KI)
Br
F
Mg
MgBr F 1. ClCH2COCH2Cl, (C2H5O)2O
(C2H5O)2O
F
F
H
N N
N
K2CO3, PEG600, C2H5CO2C2H5
2. CH3COOH, H2O
OH
N N H2C C CH2 N N
N
FN
OH ClH2C C CH2Cl
F
F
F
氟康唑
第二节 氧原子上的烃化反应
碳原子
酸催化
开环方向取 决于电子因
素
注意聚合
4、烯烃为烃化剂：
醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对 醇的O－烃化。
只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等 存在时，较易发生烃化反应。
二、酚的O－烃化
由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、
有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺
脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：
仲胺的制备：
控制反 应的投
料比
叔胺的制备
Or EtBr
几 种 方 法 ？
常用作 甲基化
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
盐酸氯丙嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
芳香胺的N-烃化
3、重氮甲烷
缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反
应愈易进行。
比较酚与羧 酸的酸性
4、醇
酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成 酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低
5、烷氧膦盐
伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。
6、烯烃
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可 得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化:
黄嘌呤
注意选择性
抗组胺
曲吡那敏 咖啡因
可可碱
COOH C2H5OH
Cl
H2SO4
OH C
Cl
SOCl2
CO2C2H5 C6H5MgBr
Cl
OMgBr C
Cl
H2O H2SO4
Cl C
Cl
N
N N
N
H
C
Cl
克霉唑
难点
1、烃化反应的反应机理、影响因素； 2、相转移催化烃化反应的原理及其应用； 3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化； 4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区
域选择性。
用烃基取代有机分子中的氢原子，均称 为烃化反应。
引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪 的、芳香的以及各种取代的烃基。
被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、 芳烃等。
氧、氮、碳原子上的烃化反应。
常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳 磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、 重氮甲烷等。
第一节：氮原子上的烃化反应
卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成 胺类的主要方法之一。
比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F
伯胺
伯胺
仲胺
叔胺 季铵盐
一、伯胺得到伯胺。
重点
1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、 Delepine反应等）
2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷 等为烃化剂）
3、多元酚的选择性烃化 4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方
法 5、 芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应 6、 活泼亚甲基化合物的C-烃化反应 7、 相转移烃化反应： O-、N-、C-烃化
why？
在中性或弱碱性条件下，也可发生 单分子的亲核取代反应。
V=k[RX]
??? ??
多卤化物
芳基－烷基混合醚
周效磺胺－－150h
2、芳磺酸酯为烃化剂
OTS是很好 的离去基团
3、环氧乙烷为烃化剂
称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反
应，碱催化属于双分子亲核取代反应。
碱催化
由于位阻关系， RO－进攻取代少的
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart
反应。
伯 胺
仲胺
叔 胺
低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：
1、卤代烃
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中， 与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。
盐酸普萘洛尔 心得安
2、硫酸酯
硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只
能用于甲基化和乙基化，范围小。
盐酸维拉帕米
没食子酸
香兰醛
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只 需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。
试比较两种 方法的优缺 点。Why？？
付克烃化反应 溴化
Williamson
N-烃化
改进的Williason合成
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分 子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、 环氧丙烷及高级醚的方法。
由于Williamson反应是在强碱条件 下进行的，故不能用叔卤代烃
作为卤化剂。
2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等， 因增加铵离子，有利于反应进行。
3、Gabriel合成法
伯喹
4、Delepin反应
卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应
氯霉素中间体
5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟 甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然 后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。
6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂 反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯 胺。
一、醇的O-烃化
醚
1、卤代烃为烃化剂
Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。
通常伯卤代烃发生SN2反应
烷基R相同时，活性顺序为RI > RBr >RCl (KI)
Br
F
Mg
MgBr F 1. ClCH2COCH2Cl, (C2H5O)2O
(C2H5O)2O
F
F
H
N N
N
K2CO3, PEG600, C2H5CO2C2H5
2. CH3COOH, H2O
OH
N N H2C C CH2 N N
N
FN
OH ClH2C C CH2Cl
F
F
F
氟康唑
第二节 氧原子上的烃化反应
碳原子
酸催化
开环方向取 决于电子因
素
注意聚合
4、烯烃为烃化剂：
醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对 醇的O－烃化。
只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等 存在时，较易发生烃化反应。
二、酚的O－烃化
由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、
有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。