苯甲酰胺类化合物的应用及其药物的生产技术

格式：pdf
大小：143.93 KB
文档页数：9

下载文档原格式

/ 9

氯虫苯甲酰胺合成工艺流程

氯虫苯甲酰胺合成工艺流程氯虫苯甲酰胺的合成主要包括芳香胺的氯化磺化反应、氯化磺化物的取代反应和酰胺化反应等几个步骤。

下面将详细介绍这些步骤的工艺流程。

1.芳香胺的氯化磺化反应芳香胺是氯虫苯甲酰胺的合成原料之一，通常选择间甲酚作为芳香胺的原料。

反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-OH + Cl₂SO₂ → H₃C-C₆H₄-Cl + HClO₃S其中，Cl₂SO₂是氯化磺化合物，它是由二氧化硫与氯气在光照条件下反应得到的。

在反应条件下，将间甲酚和氯化磺加入反应釜中，控制反应温度在50-60°C，反应时间为1-2小时，反应结束后得到芳香胺氯化磺化物。

2.氯化磺化物的取代反应将得到的芳香胺氯化磺化物与二氯乙烷进行取代反应，得到氯代芳烃。

反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-Cl + ClCH₂CHCl₂ → H₃C-C₆H₄-NH-SO₂Cl + HCl在反应条件下，将芳香胺氯化磺化物和二氯乙烷加入反应釜中，控制反应温度在80-90°C，反应时间为3-4小时，反应结束后得到氯代芳烃。

3.氯代芳烃的酰胺化反应将得到的氯代芳烃与氯乙酰氯进行酰胺化反应，得到氯虫苯甲酰胺。

反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-NH-SO₂Cl + ClC₂H₃OCl → H₃C-C₆H₄-NH-CO-C₂H₃Cl + HCl在反应条件下，将氯代芳烃和氯乙酰氯加入反应釜中，控制反应温度在60-70°C，反应时间为5-6小时，反应结束后得到氯虫苯甲酰胺。

以上就是氯虫苯甲酰胺的合成工艺流程，通过对芳香胺的氯化磺化反应、氯化磺化物的取代反应和酰胺化反应等几个步骤的介绍，我们可以清晰地了解到氯虫苯甲酰胺的合成过程。

这一合成工艺流程不仅需要控制好反应条件，还需要注意原料的纯度、反应物的比例以及反应釜的密封性等方面的问题，这样才能够得到高纯度、高产率的氯虫苯甲酰胺产品。

当然，在实际生产中，还需要根据具体情况对工艺流程进行调整，以获得最佳的合成效果。

N-(3,5-二取代基-2-氧-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-基)苯甲酰胺类化合物的合成及杀菌活性

ａｔｖｔｓａａｎｔｔｅｃｏａｈｇｎｓｃｉｉｇｉｓｒｐｐｔｏｅｔ．ｉｅｈ
Ｋｅｒ：ｂｎｏａｏｏｅ；ｆｎｉｉｅ；ｓｎｈｓｓｅｚｍｉｅｙｗｏｄｓｅｚｘｚｌｎｕｇｃｄｙｔｅｉ；ｂｎａｄ
（．ａｉｎｌｎｉｅｒｇＲｓａｃｅｔｒｏｒｃｅｃｌ，ＨｎｎＲｓａｃｎｔｕｅｏｈｍｉａＩｄｓｙｈｎｓａ１ＮｔａｇｎｅｎｅｅｒｈＣｎｅｒｏｈｍｉａｓｕａｅｅｒｈＩｓｔｔｆｅｃｌｎｕｔ，ＣａｇｈｏＥｉｆＡｇｉＣ ห้องสมุดไป่ตู้ｒ
ＢｅｚｉｍｐｏｎｎｍｎｄｅＣｏｕｄｓ
ＲＮｅｇｏ．ＬＵｅ－ｉｎ，ＨＵＥＹ－ｕ１ＯＦｉｘａ２ＡＮＧＭｉ一ｉｚｌＵａ — 。ＨＥｉＩＵ如，ＷＵＤａ－ｉｓｈ，ＬＯＸｉｙｏＬａ，ＳＮｎｏｘｎ
ｔｒｓｌｅｔｅｒｓｔｎｅｐｏｌｍｏｒｐｄｓａｅｏｔｅｃｍｍｅｃａｕｇｃｄｓｔｌｅｎｖｌ（，－ｉｂｔｕｅ一一ｏｅｏｖｈｅｉａｃｒｂｅｆｏｉｓｓｔｈｏｓｃｅｒｉｌｆｎｉｉｅｖｏｅｗｅＮ一３５ｄｓｓｔｔｄ－ｕｉ２
第３８卷第５期
２ｏ０８年１０月
精细化工中间体
ＦＩＮＥＣＨＥｆＭＣＡＬＩＮＴＥＲＭＩＡＴＥＥＤＩＳ
Ｖ１３．０．８Ｎｏ５Ｏｃｏｅｏ８￣ｔｂｒ２ｏ

酰胺类化合物合成方法研究综述

酰胺类化合物合成方法研究综述
何彩玉
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2024(53)5
【摘要】酰胺类化合物作为有机化合物中重要且常见的一类化合物,在药物研发、生产中扮演着重要的角色,对于其合成方法的研究在医药研发、应用领域中有着积极的现实意义。

在酰胺类化合物的传统合成方法中,通常主要采用羧酸类衍生物同胺类直接偶联进行,往往在安全性、经济性、绿色性方面应用受限。

随着社会经济的快速发展,科学技术的不断进步,不断涌现出一些新的方法、技术,应用于酰胺类化合物的合成中,极大地丰富了酰胺键构建方法。

本文总结以往酰胺类化合物合成方法的相关报道,以期为今后酰胺类化合物合成的有效进行提供一定依据。

【总页数】4页(P108-110)
【作者】何彩玉
【作者单位】滁州城市职业学院医学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ225.26;R914.5
【相关文献】
1.氟代碳核苷类化合物的合成研究——N-烷基-5-甲酰胺基-1，2，4-氧杂二唑基-3-(4′-脱氧-4′-氟-β-L-吡喃型阿拉伯糖)的合成
2.有机磷昆虫不育剂的研究——N-乙撑亚胺基，烷氧基(胺基，取代胺基)磷酰胺与硫代磷酰胺类化合物的合成
3.N-取
代三氯乙酰胺合成新脲类化合物及其生物活性的研究Ⅳ.1-呋喃酰基-4-芳基氨基脲的合成4.二苯甲基亚砜基乙酰胺及硫代乙酰胺类化合物的合成与生物活性研究5.含2-(取代苯基)噁唑基的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物合成及杀虫活性研究
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

苯甲酰胺水解条件

苯甲酰胺水解条件全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：苯甲酰胺是一种常见的胺基酸，广泛存在于人体组织和食物中。

在生物体内，苯甲酰胺主要是由内源的苯甲酸和外源的甲酰胺合成而来。

而在工业上，苯甲酰胺也被广泛应用于医药、化工和农药等领域。

苯甲酰胺的水解是一种重要的反应过程，其通过加水分子的方式将苯甲酰胺分解为苯甲酸和胺基，是化学领域中常见的反应之一。

苯甲酰胺的水解条件对于反应速率和产物选择具有重要影响，不同的水解条件可以导致不同的反应结果。

一般来说，苯甲酰胺的水解反应主要受到以下几个因素的影响：1. pH值：pH值是影响苯甲酰胺水解的重要因素之一。

一般来说，在酸性条件下，苯甲酰胺的水解速率较快，而在碱性条件下，水解速率较慢。

这是因为在酸性条件下，氢离子可以促进苯甲酰胺的水解反应，而碱性条件下氢离子的浓度较低，不能有效促进水解反应的进行。

2. 温度：温度是影响苯甲酰胺水解速率的重要因素之一。

一般来说，水解反应速率随着温度的升高而增加。

这是因为随着温度的升高，分子的运动速度加快，反应活化能降低，从而促进水解反应的进行。

过高的温度也可能导致产物选择性降低，甚至引发副反应，因此在选择水解条件时需要考虑温度的影响。

3. 催化剂：催化剂在水解反应中起着重要的作用。

一些金属离子或有机酸等物质可以作为催化剂促进苯甲酰胺的水解反应。

催化剂可以降低反应活化能，提高反应速率，从而加快水解反应的进行。

不同的催化剂具有不同的特点和选择性，因此在选择水解条件时需要考虑催化剂的种类和浓度。

除了上述因素外，溶剂、反应时间、反应物浓度等因素也会对苯甲酰胺的水解反应产生影响。

在实际应用中，需要根据具体情况综合考虑各种因素，选择合适的水解条件，以获得理想的反应结果。

苯甲酰胺的水解是一种重要的反应过程，通过合理选择水解条件，可以获得高效的水解反应，为苯甲酰胺在不同领域的应用提供可靠的支持。

在今后的研究和应用中，我们需要进一步深入理解苯甲酰胺水解的机理和影响因素，不断优化水解条件，提高反应效率和产物选择性，为苯甲酰胺的进一步应用开辟新的可能性。

创新性有机化学实验--N-(对甲苯基)苯甲酰胺的合成

创新是一个民族进步的灵魂，是国家兴旺发达的不竭动力
苯甲酰胺（９９％，阿尔法试剂）；对甲苯胺（９９％，阿拉丁试
和力量源泉，是实现中华民族伟大复兴的根本保障。高等教育剂）；六水合三氯化铁（９８％，国药集团）；无水三氯化铁（９８％，
是教育的重要组成部分，高等院校承担着为国家培养高级人才国药集团）；四水合氯化亚铁（９８％，国药集团）；无水氯化亚铁
创新性实验的选题要难易适中，通过对已经学到的基本知１７６ｇＮ－（对甲苯基）苯甲酰胺，产率８３．１％，产物熔点：１５７～
识综合应用，达到一定的创新目的。酰胺基团广泛存在于药物、蛋白质、肽、天然产物中［３］。其合成的常用方法有：１．通过羧酸及其衍生物与胺（氨）缩合得到［４］；２．通过氰基水解得到［５］；３．通过酯的氨解得到［６］；４．通过酰胺的胺交换反应得到［７］。通过酰胺的胺交换得到酰胺类化合物的报道较少［８－９］。
的任务，同时在培养人的创新能力方面起着关键性的作用［１－２］。创新性有机化学实验是在学生已经掌握了相关理论
（９８％，国药集团）；其余试剂均为市售分析纯。
１．２制备步骤
知识和化学实验的基本操作与技术的基础上，通过查阅文献提
在２５ｍＬ圆底烧瓶中加入１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）苯甲酰胺、
ＡｎＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ———ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮ－（ｐ－ｔｏｌｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ
ＴｉａｎＱｉｎｇ，ＣｈａｏＤｉ
（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮａｔｉｏｎａｌＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｅａｃｈｉｎｇＤｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＨｅｎａｎＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｘｉａａｐｅｒｈａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄａｎｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ－－Ｆｅ（ＩＩＩ）－ｃａｔａｌｙｚｅｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮ－（ｐ－ｔｏｌｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅｂｙｔｒａｎｓａｍｉｄａｔｉｏｎｕｎｄｅｒｍｉｃｒｏｗａｖｅｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｙｉｅｌｄｓｕｃｈａｓｃａｔａｌｙｓｔ，ａｍｏｕｎｔｏｆｃａｔａｌｙｓｔ，ｍｉｃｒｏｗａｖｅｐｏｗｅｒ，ｓｏｌｖｅｎｔｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ；Ｎ－（ｐ－ｔｏｌｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ；ｍｉｃｒｏｗａｖｅｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ；Ｆｅ（ＩＩＩ）－ｃａｔａｌｙｚｅｄ；ｔｒａｎｓａｍｉｄａｔｉｏｎ

2,6-二氟苯甲酰胺合成工艺

2,6-二氟苯甲酰胺合成工艺
2,6-二氟苯甲酰胺是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于药物、染料、农药等领域。

以下是2,6-二氟苯甲酰胺的合成工艺及其步骤：
1. 材料准备：2,6-二氟苯甲酸、氢氧化钠、氯甲酸、氢氧化钾、氯化亚铁、硝酸、硫酸、氯化铁等。

2. 合成步骤：
（1）将2,6-二氟苯甲酸和氢氧化钠溶解在水中，加热至80℃，搅拌至完全溶解，冷却至室温。

（2）向（1）中加入氯甲酸，搅拌均匀后，再加入氢氧化钾，搅拌至完全溶解。

（3）将溶液加热至100℃，加入氯化亚铁，搅拌反应2小时。

（4）将反应液冷却至室温，加入硝酸，搅拌反应30分钟。

（5）将反应液加入浓硫酸中，搅拌反应30分钟。

（6）将反应液加入冰水中，过滤得到黄色固体。

（7）将黄色固体加入氯化铁溶液中，搅拌反应1小时。

（8）将反应液过滤，得到2,6-二氟苯甲酰胺。

3. 合成工艺优化：
（1）反应温度：反应温度对反应速率和产物质量有重要影响。

实验表明，反应温度在80℃-100℃之间，反应速率较快，产物质量较高。

（2）反应时间：反应时间过短，产物收率低；反应时间过长，产物质量下降。

实验表明，反应时间在2-3小时之间，产物收率和质量较高。

（3）反应物比例：反应物比例对产物质量有重要影响。

实验表明，2,6-二氟苯甲酸与氯甲酸的比例为1:1，氢氧化钠与氢氧化钾的比例为2:1，产物质量最高。

总结：2,6-二氟苯甲酰胺的合成工艺相对复杂，需要注意反应条件的控制和反应物比例的合理配置，以获得高质量的产物。

杀虫剂氯虫苯甲酰胺专利技术分析

河南科技Henan Science and Technology能源与化学总758期第二十四期2021年8月杀虫剂氯虫苯甲酰胺专利技术分析高履桐唐建刚孙梦利（国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心，广东广州510555）摘要：本文通过对氯虫苯甲酰胺的相关专利技术进行梳理和统计，对国内外相关专利的申请趋势、申请人、专利技术构成等进行分析总结，以期为氯虫苯甲酰胺的进一步研发提供参考。

关键词：氯虫苯甲酰胺;专利技术;分析中图分类号：S482.3文献标识码：A文章编号：1003-5168（2021）24-0094-03Patent Technology Analysis of Insecticide ChlorantraniliproleGAO Lvtong TANG Jiangang SUN Mengli(Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office,Guangzhou Guangdong 510555)Abstract:This article sorts out and makes statistics on the related patent technologies of chlorantraniliprole,ana⁃lyzes and summarizes the application trends,applicants,and patent technology composition of related patents at home and abroad,aims to provide references for the further research and development of chlorantraniliprole.Keywords:chlorantraniliprole;patent technology;analysis 1氯虫苯甲酰胺简介1998年日本Nihon Nohyaku 与德国Bayer 成功从邻苯二甲酰胺类化合物中发现了氟虫酰胺，此类杀虫剂主要防治蔬菜、水果、水稻和棉花等作物上的鳞翅目害虫，其不仅对成虫和幼虫都有优良的活性，而且作用速度快、持效期长［1-2］。

新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展

第7卷第5期现代农药Vol.7 No.5专论与综述新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展徐尚成1，俞幼芬2，王晓军1，万琴1（1. 江苏省农药研究所股份有限公司，南京 210019；2. 江苏省产品质量监督检验研究院，南京 210029）摘要：综述了作用于鱼尼丁受体的新型邻酰胺基苯甲酰胺类广谱杀虫剂氯虫苯甲酰胺的理化性能、作用方式、毒理学与环境生态安全性以及杀虫活性特征与防治谱，介绍了该杀虫剂的合成化学及其应用研究与开发进展。

关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；鱼尼丁受体；综述中图分类号：TQ 453.2＋99 文献标识码：A 文章编号：1671-5284(2008)05-0008-04Rynaxypyr, a New Insecticide and Its Research & Development in ApplicationXU Shang-cheng1, YU You-fen2, WANG Xiao-jun1, WAN Qin1(1. Jiangsu Pesticide Research Institute, Nanjing 210019, China；2. Jiangsu Supervising & Testing Research Institutefor Product Quality, Nanjing 210029, China)Abstract: A review on Rynaxypyr, a new broad spectrum insecticide with a novel chemistry of the anthranilic diamides and a unique mode of action acting on insect ryanodine receptors, summarize its physical & chemical properties, mode of action, toxicological & eco-toxicological profiles, highly effective activities & insect species controlled, as well as its synthetic chemistry and its research & development in application.Key words:Rynaxypyr; insecticide; ryanodine receptor; review氯虫苯甲酰胺是第一个具有新型邻酰胺基苯甲酰胺类化学结构的广谱杀虫剂，由DuPont公司发现并开发。

氯虫苯甲酰胺的合成

农药AGROCHEMICALS 第49卷第3期2010年3月Vol. 49, No. 3Mar. 2010氯虫苯甲酰胺的合成王艳军，张大永，吴晓明(中国药科大学药学院，南京 210009)摘要：以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(9)；以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10)。

中间体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺。

目标化合物经1H NMR 确证。

反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶计)，产品含量(HPLC)不小于95%。

关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2010)03-0170-04Synthesis of ChlorantraniliproleWANG Yan-jun, ZHANG Da-yong, WU Xiao-ming(School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)Abstract: Chlorantraniliprole was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin- 2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid.3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid was prepared by reaction of maleic anhydride with 2,3-dichloropyridine as starting materials in eight steps. 2-Amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid was prepared by reaction of 2-amino-3-methylbenzoic acid in one step. The structure of target compound was con ﬁ rmed by 1H NMR. Total yield was 36.3%(calculated with 2,3-dichloropyridine), and purity determined by HPLC was over 95%.Key words: chlorantraniliprole; insecticide; synthesis氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole ，商品名Aliaco 、Coragen 、Rynaxypyr)实验代号DPX -E2Y45，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，对鳞翅目昆虫有特效[1]。

邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展

[8-11]
CH3
CH3
19
20
21
Cl O N N O O
Cl
O N N O O
为先正达公司
对氯虫苯甲酰胺的酰胺基进行进一步的修饰所得到，是一类具有杀卵活性的新化合物。值得一提的是，化合物 15 已不同于传统的鱼尼丁类化合物的特征结构，是一类新型的鱼尼丁类杀虫剂。虽然这些新结构的化合物在结构上有了很的突破，但它们的活性还是不太令人满意，多数研究机构依然把研究的重点放在具有传统结构的两类鱼尼丁受体抑制剂的研究上，更多的是以氟虫酰胺或氯虫苯甲酰胺为先导来进行新的杀虫剂的创制。与具有邻苯二甲酰胺类结构的氟虫酰胺杀虫剂相比较，具有邻甲酰胺基苯甲酰胺类结构的氯虫苯甲酰胺杀虫剂，因其具有更好的杀虫活性和更快的作用效果而备受重视，它不仅对鳞翅目害虫表现出了极高的活性 ( 如对小菜蛾的 LC50 为 0.01 mg/L)，而且广谱，残效期长，毒性低，与环境友好
I CH3 CH3 NH O S O O H3C O
N
Cl
Cl N
N
Cl
[1]
CH3 O NH NH O H3C 4
O
N N CF3
O NH H3C NH O H3C 5
O
N N CF3
O NH H3C NH O NH
N N Br
CH3
CH3
CH3 CH3
6
O CH3 O O HN CF3 H3C H3C CF3 CF3 F
基N上引入吡啶基。化合物28[21]的胺酰基用硫酰基替换，化合物29～30 得化合物。
O CH3
N H N N
B12
B13
为羰基用劳森试剂硫代后所

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

本技术公开了一种苯甲酰胺类化合物的新用途。

具体而言，本技术中的4(3,5二甲氧基苯甲酰)N(4羟基5异丙基2甲基苯基)苯酰胺具备AKR1B10抑制剂的功能，同时对AKR1B1具有较好的抑制活性，可以用于制备与AKR1B10相关的抗癌药物。

权利要求书1.一种苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述苯甲酰胺类化合物为4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺，该化合物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗与AKR1B10和AKR1B1中的一种或两种相关的肿瘤细胞的增殖和抗凋亡过程中的癌症疾病的药物中的应用，其中4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺的结构式如下：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述可药用盐为4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺与无机酸和有机酸中的一种或两种以上形成的药学上可接受的盐，该盐为酸加成盐。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述无机酸包括盐酸、磷酸和硫酸。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述有机酸包括醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸和酒石酸。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述与AKR1B10和AKR1B1中的一种或两种相关的肿瘤细胞包括鳞状细胞肺癌、胰腺癌、早期肝癌、子宫癌、胆管癌、胰腺癌、胃癌和食管癌。

6.一种预防和/或治疗AKR1B10和AKR1B1中的一种或两种相关的癌症的药物，其特征在于，该药物的有效成分为权利要求1或2中所述4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺或其药学上可接受的盐的一种或两种以上。

技术说明书一种苯甲酰胺类化合物的应用及其药物技术领域本技术属于医药技术领域，涉及一种小分子化合物的医药应用，具体涉及4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与AKR1B10相关的癌症疾病的药物，特别是AKR1B10抑制剂中的用途。

背景技术AKR1B10属于醛酮还原酶超家族(Aldo-keto Reductase，AKR)的成员，AKR是烟酰胺嘌呤二核苷酸NAD(P)(H)依赖的氧化还原酶，主要催化醛或者酮的羰基还原成一级或者二级醇，是体内一级代谢酶。

研究发现，AKR1B10在多种肿瘤组织和细胞中异常表达：在84％的鳞状细胞肺癌(squamous cell pulmonary carcinomas)，70％的胰腺癌(pancreaticadenocarcinomas)及54％的有潜在肝硬化和病毒性肝炎的早期肝癌中过表达；另外，在子宫癌、胆管癌、胰腺癌、早期胃癌和食管癌肿瘤组织中，AKR1B10的表达水平上调。

实验表明，AKR1B10表达上调可能会促进肿瘤的发生和发展。

从220例乳腺癌患者的25年完整临床病理研究中观察到：AKR1B10的表达水平与肿瘤组织大小、淋巴结转移程度是正相关的，而与患者生存期呈现负相关。

siRNA介导的AKR1B10基因沉默可抑制肝癌HCC细胞、大肠癌、肺癌和乳腺癌BT-20细胞的生长，并可抑制乳腺癌雌裸鼠和肝癌移植小鼠的肿瘤生长。

AKR1B10可以催化多种醛酮类化合物，包括芳香醛(aromatic aldehydes)，甲基乙二醛(methylglyoxal)，4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal)，反式-2-己醛(trans-2-hexanal)等化合物。

这些羰基类化合物具有高度亲电性，可以与蛋白质、DNA等生物大分子结合，形成非特异性共价修饰耦合物，引起蛋白质功能紊乱和DNA损伤，导致病理反应。

由于AKR1B10在肿瘤组织中异常表达、促进肿瘤发生和发展，同时又具有被分泌到细胞外的特异性分泌机制，被认为是潜在的抗癌靶标和癌症诊断标记物，因此积极寻找和设计新的AKR1B10抑制剂的肿瘤药物具有重要的理论意义和实际价值。

目前，从天然产物中发现的AKR1B10抑制剂如多酚类、五环三萜类和倒捻子素类化合物，以及内源性甾体激素类，胆汁酸及其代谢产物等对AKR1B10有较强的抑制能力。

甲酸类非甾体抗炎药对AKR1B10有一定的抑制能力和明显的AKR1B1选择性。

基于AKR1B10/tolrestat结构的虚拟筛选方法得到的色烯-3-甲酰胺类化合物和2-苯基亚氨基苯并吡喃类是已知活性最高的AKR1B10抑制剂(最小IC50值为6nM)，但对AKR1B1也有高度抑制活性。

技术内容针对上述情况，本技术提供了一种小分子化合物——4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺或其可药用盐在制备用于治疗与AKR1B10相关的癌症疾病的药物中的用途，其中所述4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺的结构式如下：优选的，在上述技术方案中，所述可药用盐包括(但不限于)4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺与盐酸、磷酸、硫酸等无机酸形成的酸加成盐以及与醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸、酒石酸等有机酸形成的酸加成盐。

优选的，在上述技术方案中，所述与AKR1B10相关的癌症疾病包括(但不限于)鳞状细胞肺癌、胰腺癌、早期肝癌。

优选的，在上述技术方案中，所述用于治疗与AKR1B10相关的癌症疾病的药物为AKR1B10抑制剂。

所述预防和/或治疗癌症的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

所述4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺化合物及其类似物或它们药学上可接受的盐为活性成分的抗肿瘤药物，需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

所述4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺化合物及其类似物或它们药学上可接受的盐制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。

上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

有益效果：本技术对上述小分子化合物进行了生物学活性测定，发现其对AKR1B10具有明显的抑制活性，IC50值达到了6.148μM，此外该分组对AKR醛酮还原酶家族中的另一位成员AKR1B1具有较明显的抑制活性，IC50值达到了21.12μM。

本技术中的小分子化合物4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺具备AKR1B10抑制剂的功能，对与AKR1B10相关的癌症疾病具有明显的抑制作用，可以用于制备与AKR1B10或AKR1B1相关的抗肿瘤药物。

所述用于预防和/或治疗与AKR1B10或AKR1B1中的一种或两种相关的癌症的药物为AKR1B10或AKR1B1中的一种或两种抑制剂。

AKR1B10与AKR1B1具有高度的序列相似性，所述4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺化合物及其类似物或它们药学上可接受的盐对AKR1B10具有较强抑制活性，而对AKR1B1具有较弱抑制活性，在化合物实际应用时，副作用较低，在抑制AKR1B10的同时对抑制AKR1B1的抑制效果较小,上述化合物具有较好的选择性和AKR1B10特异性。

附图说明图1为实施例1中化合物对AKR1B10的酶抑制活性曲线。

图2为实施例2中化合物对AKR1B1的酶抑制活性曲线。

图3为实施例3中化合物对肝癌HCC细胞存活率抑制活性曲线。

具体实施方式下面将结合附图及具体实施例对本技术做出进一步的描述。

实施例1：化合物4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺对AKR1B10的酶抑制活性实验。

实验原理：根据辅酶NADPH随着AKR1B10催化醛酮类底物还原反应的进行转化为NADP+这一特点设计。

由于NADPH在340nm处有特征最大紫外吸收峰值，而产物NADP+在此波长处吸收很弱，故可通过检测340nm的紫外吸收值降低来检测辅酶NADPH的消减程度，从而获得酶催化反应的速度。

在反应初始阶段，340nm处紫外吸收变化曲线理论应为直线(零级反应)，斜率与反应速度成正比。

当加入化合物后，反应速度降低，证明化合物对AKR1B10的催化有抑制作用。

实验试剂的准备：吡啶-3-醛、NADPH、NADP+购自Sigma-Aldrich公司。

实验步骤：1)配置反应液用PBS-buffer(0.1M potassium phosphate,pH 7.4)配制浓度0.15mM的NADPH反应液；2)确定酶AKR1B10稀释比例取930μl NADPH反应液，加入20μl稀释后AKR1B10，30℃恒温5min后，加50μl底物吡啶-3-醛启动反应。

探索不同稀释比例，至340nm紫外吸收曲线为平直线且斜率数值约为0.2。

最终固定酶AKR1B10浓度为0.5μM左右；3)配置酶反应溶液按照步骤2所得酶稀释比例，用NADPH反应液稀释酶至反应浓度(0.5μM)，配成酶反应溶液；4)化合物IC50测定为了测试化合物对AKR1B10酶活性的抑制效应，将浓度为1、5、10、25、50和100μM的化合物分别添加到包含重组人类AKR1B10的比色皿中。

按照酶反应溶液：底物溶液＝950:50体积比混合反应体系，测试过程先将酶反应溶液和化合物混合均匀后在30℃下恒温5min后,加50μl底物吡啶-3-醛启动反应。

采用Tecan InfiniteM1000酶标仪在340nm波长下进行5min吸光度测试。

实验结果：将浓度为1、5、10、25、50和100μM的4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺进行AKR1B10的酶抑制活性实验，发现该化合物有很好的抑制活性，其半抑制浓度IC50为6.148μM/L(如图1所示)。

实施例2：化合物4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)苯酰胺对AKR1B1的酶抑制活性实验。

实验原理：根据辅酶NADPH随着AKR1B1催化醛酮类底物还原反应的进行转化为NADP+这一特点设计。

苯甲酰胺的用途

页数:5
苯甲酰胺类化合物的应用及其药物的生产技术

页数:9