· ·临床儿科杂志 年第 卷第 期
人类生殖系统的发育和功能维持受下丘脑 垂体 性腺轴（ ）的控制。下丘脑以间歇性脉冲形式分泌促性腺激素释放激素 ，作用于靶细胞膜上的受体，刺激垂体前叶分泌促性腺激素 ，即促黄体激素 和促滤泡生成素 ，促进卵巢或睾丸的发育并分泌雌二醇（ ）或睾酮。青春期前儿童下丘脑分泌的 量甚少，垂体 性腺轴功能处于甚低水平；至 岁左右， 的分泌脉冲和分泌峰值在睡眠时逐渐增加， 和 分泌的脉冲峰值亦开始在夜间增高，后渐不随睡眠时间更迭并持续增高。此期下丘脑对 分泌的抑制状态解除，下丘脑和垂体对性激素负反馈的敏感阈逐步上调，且垂体分泌 的细胞和性腺靶组织对 和 尤其是 的敏感性增高，诸多因素共同作用导致性腺进一步发育，性激素水平亦相应增高，致使性器官发育和性征呈现。 功能发动的迟早与种族、营养代谢、心理状态和疾病等多种因素有关 。一、关于性早熟的定义和分类经典的 《儿童和青春期内分泌疾病的诊断与治疗》教科书（第 版）将性早熟 定义为女孩在 岁、男孩 岁以前呈现第二性征 。该标准是源于 年代末 和 对英国白人进行的小样本研究 。 等 于 年完成了一项美国儿科学会组织的大样本研究（ 名 岁 岁女孩 ，结果发现在白人和非洲裔女孩中乳房发育达 期年龄分别为 ）岁和（ 岁，阴毛 期年龄分别为 岁和 岁，较既往资料报道明显提前；而初潮出现时间在白人和非洲裔人中平均年龄分别为 岁和 岁，在近 年来变化不大，支持以往认为青春发育愈早则持续时间愈长的观点。在该研究基础上， 儿科内分泌学会对现有资料进行了系统性评估，认为现行按 岁前乳房发育诊断女孩性早熟的标准已经过时；乳房及阴毛发育达 期在白人和非洲裔女孩中分别较以往提前了 和 年；女孩在 岁（白人）或 岁（非洲裔）前出现乳房发育和（或）阴毛发育者需进行进一步检查；男孩性早熟现行诊断标准暂不变 。需要注意的是该项研究并未包括内分泌实验检查或随访资料。其他国家或人种尚无新近相关资料，故有必要积极开展相应的研究。处于年龄界限边缘的早期性发育常被称为所谓非进行或缓慢进展性性早熟，亦可能仅为正常变异
。
性早熟按 功能是否提前发动分为中枢性（ ，或 依赖性、真性、完全性）和外周性（ ，或非 依赖性、假性）。不完全性性早熟（或部分性、变异型青春发育）为中枢性性早熟的变异，包括单纯性乳房早发育（
、
单纯性阴毛早现 和单纯性早初潮
。性早熟性征与真实性
别一致者称为同性性早熟（ ，否则为异性（或矛盾性）性早熟（
。二、关于性早熟的病因和发病机制性早熟的病因随性别不同而异， 中女性患儿约
为特发性（或体质性），而男性仅约 。器质性
常与中枢神经系统炎症、畸形、创伤、肿瘤以
及化疗和放疗等有关。下丘脑异构瘤含有异位 神经元，可呈脉冲释放 ，是导致器质性 的主要病因。部分异构瘤虽不含 神
经元，但可产生大量转移生长因子!，其在啮齿类和其他哺乳动物中是促进 分泌的神经胶质信号 。 等 最近提出女孩 岁确诊
为性早熟、未出现阴毛和 水平高于
者为中枢神经系统器质性病变的高危指标；对于年龄 岁， 水平高于 的患儿均需进行颅脑影像学检查（敏感性和特异性分别为
和
）。新近研究表明，瘦素（ ）可触发 的脉冲分泌， 为啮齿动物维持 正常功能
所必需。血浆 水平与处于活动或 类似物抑制状态的垂体卵巢系统均不相关，而仅与体块指数相关。曾有 例先天性 缺乏的青春前期
肥胖患儿，在应用重组 治疗后出现早期性发育。 在 发病中的作用尚不清楚 。
性早熟诊断与治疗的现状和进展华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（湖北武汉 ）罗小平王慕逖
·专家笔谈·· ·临床儿科杂志 年第 卷第 期
环境因素包括食品中雌激素样物质在 发病中的作用可能被低估。国外近年来观察到从发展中国家移民或领养的女孩中， 发生率明显增高，患者血清 （有机氯杀虫剂 残留产物，具雌激素活性）水平显著高于本地女孩 。 是由于下丘脑 和垂体促性腺激素以外的激素刺激引起的性早熟，包括促性腺激素（分泌 或 的肿瘤）或性激素（先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺或性腺肿瘤）异常分泌，或影响性激素产生的基因突变所致 。 、 和 的受体属于 蛋白家族，其基因分别定位于染色体 、 和 ，基因突变可导致遗传性受体功能异常。 受体缺陷引起低促性腺激素性性腺功能减退症，男性表现为性腺功能减退和小睾症，女性表现为原发性闭经和乳房不发育。目前尚未发现 受体功能增强的突变。 受体功能增强导致男性家族性非促性腺激素依赖性性早熟为常染色体显性遗传疾病，最常见的变异部位为 受体转膜蛋白第 区，约 为 突变。患者多在 岁 岁时呈现性征发育，睾酮水平增高而促性腺激素水平降低。有此突变的女孩无性早熟表现，可能是因为卵泡的生长和成熟需同时有 和 刺激。新近发现一种体细胞 受体基因突变（ ），可能为男性 睾丸间质细胞腺瘤伴性早熟的原因 。促性腺激素受体突变在女性主要引起原发性闭经，而在男性主要导致 细胞不发育或发育不全（ 受体），或不同程度的精子形成障碍（ 受体）。主要见于女孩 综合征表现为皮肤咖啡样色素斑、多发性骨纤维发育不良和 非依赖性性早熟，是由于体细胞 !蛋白亚基突变（ 或 ）所致， !突变在不同组织的嵌合分布导致各种独特的皮肤、骨骼表现和内分泌异常 。三、关于性早熟的诊断性早熟的诊断包括 个步骤，首先要确定性激素活性是否增加；其次是判断性早熟属于中枢性或外周性；第三是寻找病因 。传统方法检查 水平对性早熟诊断意义不大，应用超敏感的重组细胞生物法测定提示单纯性乳房早发育女孩 平均水平高于正常青春前期女孩，但低于 患者。 女孩 水平亦可正常，故其在实际诊断中价值有限。睾酮水平为 睾丸间质细胞活性增高的指标，应清晨取血测定。 男孩睾酮水平应在青春期范围内 。促性腺激素脉冲分泌增加以及
刺激后
和 峰值增高，反映青春期发动时 功能增加，但由于儿童青春发育前期和青春期之间激素的基础和刺激后水平均有重叠，加之各检测方法敏感性不一，使结果分析十分困难。
基值水平低
于检测限或 比值小于 时通常提示为青春前期水平； 水平超过青春前期范围且高于 值时大多可诊断为 ，约 病例属此范畴。 刺激试验（ " 或 " ，静脉用药）仍是判断 的“金”标准，用药后 分钟 分钟检测 水平高于 ，且 值较低
（ ，传统放免法）提示为青春前期； 水平超过青春前期上限且与 比值大于 时，可判断为青春期反应，并诊断 。以 峰值
（女）或 （男）；或 峰值比大于 为判断 试验标准，敏感性和特异性分别为 和 ，无假阳性 。 等
报道采用 " 皮下注射， 分钟后单次采血测定 水平（放免法），结果与传统静脉用药刺激试验无明显差别，可有效诊断 ，故目前认为一般没有必要进行多次采血检测。单纯乳房早发育或单纯阴毛早现（肾上腺功能早现）可先于其他性征相当长时间。仔细观察乳房大小、色素沉着及测量睾丸容积十分重要。男孩出现第二性征伴小睾丸或睾丸容积不对称增大提示 ，对称性睾丸容积增大常提示 或家族性
，超声检查对睾丸肿瘤诊断很有意义。女孩盆腔超声检查可了解卵巢和子宫大小及发育状态，一般认为卵巢外观影像较其大小在
鉴别诊断中更
有价值。子宫长度或容积增大，或子宫内膜中线回声为最重要指征，部分作者发现子宫容积（ 对鉴别诊断 和单纯性乳房早发育（ ）的特异性和敏感性为 ，亦有作者认为二者之间甚或与正常发育女孩有相当程度表现重叠，故对超声检查结果解释应慎重。部分
女孩早期
乳房发育可消退，但 随后仍出现
。性早熟常伴有生长加速，骨龄超前和骨密度（
）增加，但均需长时间观察且变异较大。如骨
龄成熟速率超过同期生长速率，将影响最终身高，应综合评价靶身高（
由父母平均身
高结合成年男女性身高差异校正估算）、预测身高（ 按
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标准根据同期身高和骨龄测定计算）和青春发育速率 。四、关于性早熟的治疗 的治疗目标为控制和减缓性成熟程度和速率，改善最终成年身高，以及预防与性发育有关的精神社会问题。患者性发育、体格生长和骨龄均超前为治疗指征， 等 提出仅需治疗 显著低于 （ 的患者。非进行性 （非持续性、缓慢进展性）如单纯性乳房早发育儿童如无不成比例生长，生长潜能不至降低，通常不需要治疗 。尚无资料显示 患者伴有明显精神社会问题，亦无确实资料表明单纯 时因生理改变而导致心理问题，单纯性激素水平变化不会导致青春期性行为，但患儿性生理与心理发育成熟不成比例可致使受性虐待的危险性增高 。 类似物（或激动剂， ）是目前治疗特发性 首选药物，其缓释型制剂主要有达必佳（ 又称 曲普瑞林）、达菲林（ 和抑那通（ ，又称 ，亮丙瑞林），前两者为天然 十肽的第 位氨基酸 甘氨酸被 色氨酸替代，后者则被 亮氨酸替代。注射 在体内半衰期为天然 的 倍 倍，垂体在外源性 的持续非脉冲刺激下产生受体下降调节， 和 在短暂释放增加后分泌受到抑制，且受体后的负反馈机制的激活通路被阻断，从而抑制 功能。 和 降至青春前期水平或以下，可使导致性发育、生长加速和骨龄超前的刺激因素得以解除。预测身高与靶身高的差异为考虑治疗的重要指标，应早期和长疗程治疗以取得最佳效果 。 治疗同样可显著改善 男孩的最终身高 。在北美、欧洲和中国目前采取的 治疗方案是完全抑制促性腺激素的分泌，以在治疗期间促性腺激素对 刺激试验无明显反应为有效标准（ 峰值 。 等 提出皮下注射 后 分钟单次采血测定即可准确反映 受抑情况。日本采用较低剂量的 （不完全抑制），试图降低促性腺激素分泌以避免性发育进展和骨龄超前，同时防止出现促性腺激素过低和生长速率过度减慢 。完全抑制的潜在风险包括由于去除了性激素对 分泌的刺激作用而引起的生长速率减慢，以及过度低促性腺激素状态。生长速率显著减慢主要见于骨龄明显超前的患者。不完全性抑制可能会伴有间歇性促性腺激素释放而刺激性发育。两种方案的比较尚需更多资料。 等 比较了 患者第一次肌注
（曲普瑞林）后与同一病人进行常规 刺激诊断试验的结果，发现肌注 小时后 、 和 水平显著高于 刺激试验结果，以 最为明显。治疗过程中如肌注
小时后 水平仍显著增高，则提示垂体性腺轴功能抑制不完全。 等 观察了皮下注射长效
（曲普瑞林）对女性生殖内分泌轴的抑制作用，发现皮下注射较肌肉注射有更为持久的血药浓度和更长时间的疗效，从而延长给药间期。对儿童 患者 治疗有必要进行较大样本观察，以比较不同剂型和给药途径的临床效果。由于相当一部分 患者采用 治疗后最终身高仍低于其靶身高，可能与治疗过程中生长激素（ ）和胰岛素样生长因子 （ ）水
平降低有关。近年已开始观察 与 合用的疗效，现有资料表明，两者合用较单用 可显著改善患者成年身高，尤其对于
治疗时
出现生长速率明显减慢使其预测成年身高低于第 百分位数者，更应考虑合用 。正在研究开发的
