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CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的相关性研究

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中国药物应用与监测２０１３年１０月第１０卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄ＇Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．１０，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１３　

ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的相关性研究　

蔡泓敏。，陈　珲　，赵冠人　，李　素　，冯端浩　（１．河北北方学院，河北张家口０７５０００；２．解放军３ｏ９医院药剂科，北京　１０００９１）　

【摘要Ｊ目的：探讨细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的关系，为氯吡格雷个体化用药提供参考。　方法：选取诊断为急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗术（ＰＣＩ）的患者，采取血标本并提取外周血基因组ＤＮＡ，将　提取后的总ＤＮＡ进行ＰＣＲ扩增，扩增产物经基因芯片杂交法确定基因型，根据不同的基因型对患者进行分组。１７６例入选　病例共分为３组，Ａ组：快代谢基因组（ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１）；Ｂ组：中等代谢基因组（ＣＹＰ２Ｃ１９＂１／＇２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＇３）；Ｃ组：慢代　谢基因组（ＣＹＰ２Ｃ１９　２／　２、ＣＹＰ２Ｃ１９＂２／＇３或ＣＹＰ２Ｃ１９＊３／＊３），测定各组ＡＤＰ抑制率。应用ＳＰＳＳ　１３．０软件对数据进行统计　

分析。结果：１７６例入选病例三组之间ＡＤＰ抑制率差异无统计学意义（尸＞０．０５），１２７例首次行ＰＣＩ患者中ｃ组与Ｂ组和Ａ组　相比，ＡＤＰ抑制率差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５和Ｐ＜０．０１　ｏ结论：首次经皮冠状动脉介入治疗术后ＣＹＰ２Ｃ１９慢代谢基因型　患者常规使用氯吡格雷疗效较差。　Ｉ关键词ｌ　ＣＹＰ２Ｃ１９；基因多态性；氯吡格雷；ＡＤＰ抑制率　Ｉ中图分类号ｌ　Ｒ９７３＋．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—８１５７（２０１３）０５—０２５４—０４　

Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＣＹＰ２Ｃ１９　ａｎｄ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　

ＣＡＩ　Ｈｏｎｇ．ｍｉｎ　，ＣＨＥＮ　Ｈｕｉ　，ＺＨＡＯ　Ｇｕａｎ—ｒｅｎ　，ＬＩ　Ｓｕ　，ＦＥＮＧ　Ｄｕａｎ．ｈａｏ　（』．ＨｅｂＰｉ　Ｎｏｒ￣Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈａｎｇｊｉａｋｏｕ　０７５０００，Ｃｈｉｎａ　２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ｔｈｅ３０９ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００９１，Ｃｈｉｎａ）　

【ＡＢＳＴＲＡＣＴ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＣＹＰ２Ｃ１９　ａｎｄ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ａｎｄ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｔｈｅ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ　ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅ１．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄｓ　ｏｆ　１　７６　ｐｏｓｔ—　ＰＣＩ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｈｏ　ｗｅｒｅ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｗｅｒｅ　ｄｒａｗｎ，ｇｅｎｏｍｉｃ　ＤＮＡｓ　ｗｅｒｅ　ｅｘｔｒａｃｔｅｄ　ａｎｄ　ａｍｐｌｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＰＣＲ，　ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｔｈｏｓｅ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｗｅｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ｇｅｎｅ　ｃｈｉｐｓ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｂｙ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ｇｒｏｕｐ　Ａ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ　ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｏｆｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（ＣＹＰ２Ｃ１９　１／　１），ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ　ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（ＣＹＰ２Ｃ１９　１／　２　ａｎｄ　ＣＹＰ２Ｃ１９　１／　３），ａｎｄ　ｇｒｏｕｐ　Ｃ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｏｆ　ｐｏｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（ＣＹＰ２Ｃ１９　２／　２，ＣＹＰ２Ｃ１９　２／　３　ａｎｄ　ＣＹＰ２Ｃ１９　３／　３）．Ｔｈｅ　ＡＤＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｅｒｅ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｔｈｅ　ｄａｔａ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ＳＰＳＳ　１３．０　ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｏｆＡＤＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　＞０．０５），ｂｕｔ　ｗｈｅｎ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ａｎｄ　ｇｒｏｕｐ　Ａ，ｔｈｅ　ＡＤＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｇｒｏｕｐ　Ｃ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　１２７　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｒｓｔ　ＰＣＩ　ｒ尸＜Ｏ．０５　ａｎｄ　Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＣＹＰ２Ｃ１９　ｐｏｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｒｓｔ　ＰＣ１　ｗａｓ　ｐｏｏｒ．　ＩＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ１　ＣＹＰ２Ｃ１９；Ｇｅｎｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ＡＤＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　

ｆｕｌｍｉｎａｎｔ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｍ　Ｍｅｄ，２０１０，４９（１４）：１３８３—１３８６．　【９】ＬａｒａＰＮ　Ｊｒ，Ｃｈａｎｓｋｙ　ＳｈｉｂａｔａＬ　ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｍｏｎ　ａｒｎｌ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆｐｈａｓｅ　３　ｔｒｉａｌｓ　ｏｆ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ＋ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ＋ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　ｉｎ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｓｔａｇｅ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：　ｆｉｎａｌ　ｐａｔｉｅｎｔ—ｌｅｖｅｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　Ｊａｐａｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ　９５１１　ａｎｄ　Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ　０１２４［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，　

ｌ基金项目ｌ解放军３０９医院课题项目（２０１３ＭＳ一０２０）　【通信作者ｌ冯端浩，男，主任药师，研究方向：临床药学与药理　学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｆｄｈ６２＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ　【作者简介】蔡泓敏，女，在读药理学硕士研究生。Ｅ—ｍａｉｌ：　ｃｈｍｙｘ６４００５４＠１６３．ｃｏｍ　

・２５４・　１１６（２４）：５７１０—５　７ｌ５．　【１０］Ｒｏｓｓｉ　Ａ，Ｄｉ　Ｍａｉｏ　Ｍ，Ｃｈｉｏｄｉｎｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ－ｏｒ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ—　ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｆｉｒｓｔ－－ｌｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ　ＣＯＣＩＳ　Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｄａｔａ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０（１４）：１６９２－１６９８．　［１　１】Ｒｊｉｂａ－Ｔｏｕａｔｉ　Ｋ，Ａｙｅｄ－Ｂｏｕｓｓｅｍａ　Ｉ，Ｂｅｌａｒｂｉａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ　ａｇａｉｎｓｔ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ—　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｒｅｎａｌ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｅｘｐ　Ｔｏｘｉｅｏｌ，２０１３，３２（４）：４０７—４１７．　【１２】任军，周心娜．抗肿瘤药物肝损伤研究进展［Ｊ】．中国药物应用　与监测，２０１２，９（６）：３０９—３１３．　（收稿日期：２０１３．０６．０９修回日期：２０１３—０８－２２）

　中国药物应用与监测２０１３年ｌ０月第ｌ０卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄＭｏｎｉｔｏｎｎｇ，Ｖｏ１．１０，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１３　

血小板聚集是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌　

缺血等疾病的重要病因，抗血小板治疗是防治这类疾　

病的主要方法。氯吡格雷是一种抑制ＡＤＰ受体的噻　吩吡啶类抗血小板药物，目前已经广泛应用于急性冠　

脉综合征（ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）和ＰＣＩ术后　

治疗，可以有效地预防ＡＣＳ患者缺血事件的发生。然　

而临床研究显示，一部分患者在使用７５　ｍｇ常规剂量　氯吡格雷时，并未得到足够的抗血小板效果［１】，从而　

导致支架内血栓再发心肌梗死。　

氯吡格雷是一种前体药物，必须经过一系列生　物转化，才能发挥抗血小板凝集的作用［２】。ＣＹＰ２Ｃ１９　

基因在氯吡格雷转化为活性代谢产物的过程中发　

挥着重要作用。研究发现，ＣＹＰ２Ｃ１９酶存在多种　

突变等位基因，中国人群ＣＹＰ２Ｃ１９的变异主要是　ＣＹＰ２Ｃ１９　２和ＣＹＰ２Ｃ１９　３两种类型，这两种突　

变基因型均能造成ＣＹＰ２Ｃｌ９酶活性的降低或完全　

丧失，从而对氯吡格雷的疗效产生重要的影响　。　２０１０年３月美国ＦＤＡ发布警告，建议医师在给患者　使用氯吡格雷之前进行ＣＹＰ２Ｃ１９基因型检测，以　

便于了解患者对氯吡格雷的代谢能力，及时调整给　药剂量。　

本研究通过分析ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与ＡＤＰ抑制　

率之间的关系，确定氯吡格雷抗凝效果与基因型间　的关系。　

１资料和方法　

１．１研究对象　

选择２０１０年１—１２月在我院心内科接受冠状动　脉支架植入术的患者，所有患者肝肾功能正常，术后　

服用氯吡格雷作为抗凝药，共入选病例１７６例，其中　

１２７例为首次行ＰＣＩ术患者。　１．２实验分组　

Ａ组：快代谢组（ＣＹＰ２Ｃ　１　９　１／　Ｉ）；Ｂ组：中　等代谢组（ＣＹＰ２Ｃ１９　１／＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９　１／＊３）：Ｃ　

组：慢代谢组（ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊３／＊３和　

ＣＹＰ２Ｃ１９＂２／＇３　ｏ　１．３仪器与试剂　

ＤＮＡ提取试剂盒（ＱＩＡＧＥ公司）；ＣＹＰ２Ｃ１９杂交　显色试剂盒（上海百傲科技有限公司）；ＴＥＧ　５０００型　

血栓弹力图分析仪（美国Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ公司）：Ｔａｎｏｎ．　１６００Ｒ数据凝胶图像处理系统（上海天能科技有限公　

司）；ＧＴＲ２２—１高速台式冷冻离心机（北京时代北利　离心机有限公司）；Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　２７２０　Ｔｈｅｒｍａｌ　

Ｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；Ｓｉｇｍａ　１－１　４高速离心机　（德国Ｓｉｇｍａ公司）；ｅ．Ｈｙｂ全自动杂交仪（上海百傲科　技有限公司）；ＢＥ．２．０生物芯片识读仪（上海百傲科技　

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氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床

氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床

氯毗格雷和华法林代谢相关基

因多态性检测及临床

检验通讯 第

60期

北京积水潭医院检验科主办 2017年4月

氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检 测及临床应用

一、概述

氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小 板的药物。多项研究表明， CYP2C佃*2功能缺

失型突变在亚洲人种出现频率约为 29%-35%， 而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白 种人和非洲人。FDA建议，临床医生在使用氯 吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已 证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量， 或 使用其他抗血小板药物。

华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床

上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和 治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房 颤导致的血栓形成。华法林治疗窗较窄，很小的 剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体 达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差 10

倍以上。CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响 较大。VK0RC1是维生素K循环中的关键酶， 华法林因抑制该酶而阻断维生素 K以辅因子形 式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X

的功能活性，从而产生抗凝作用。

FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。

nucleotide incorporation light

seen as a peak in Pyrvgmm

图1、焦磷酸测序检测原理

本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该

项目的检测。本法是由4种酶催化的同一反应体 系中的酶级联化学发光反应。实验时，一条生物 素标记的测序引物与单链模板 DNA退火后，在 DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷 酸腺苷双磷检测方法

Sulfurylase

APS+PPi ATP

lucirerin oxy Luciferin

Luciferase

ATP Light 酸酶4种酶的协同作用下，将引物上 每一个dNTP的聚合与一次荧光信号的释放偶 联起来，通过检测荧光的释放和强度，达到实时 测定DNA序列的目的。判读结果时，根据荧光 信号峰图读取核苷酸序列。焦磷酸测序具有检测 速度快、特异性好的特点，比对试验中，与“金 标准”的Sanger测序符合率100%。

CYP2C19基因多态性与相关药物的代谢

CYP2C19基因多态性与相关药物的代谢

CYP2C19 基 因 多 态 性 与 相 关 药 物 的 代 谢

沈婧 ，魏文树，宋洪涛* （南京军区福州总医院药学科，福建 福州，350025） 摘要：目的：研究 CYP2C19 基因检测的临床意义。 方法：收集相关文献，从 CYP2C19 的

分子生物学机制、分布、检测 CYP2C19 的技术及代表药物的临床检测意义进行分析，归纳

总结。 结果与结论：随着遗传学和基因组学的不断发展，广大医药工作者对基因检测的大

力推广，基因检测技术会在预防药物不良反应和合理用药方面发挥更大的效益。 关键词：CYP2C19；基因检测；临床意义

20 世纪 90 年代，在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的药物

基因组学将人类基因组信息与药物反应联系起来，利用基因组学信息来解答不同

个体对同一药物反应存在差异的原因。基因决定药物的作用，检测药物相关基因

可准确分析药物的个体差异，能最大限度地推进临床合理用药和预防药物不良反 应。细胞色素 P450 酶系是一组结构和功能相关的超家族基因编码同工酶，主要

参与药物 I 相代谢，80%药物代谢与之有关。细胞色素 P450 酶系中最大的家族

是 CYP2，有 15 个亚家族，大约 20%的临床药物经其代谢，其中 CYP2A、CYP2C、 CYP2D、CYP2E 均具有遗传多态性和种族差异。本文将重点分析 CYP2C19 基

因检测的临床意义。

1 CYP2C19 的基因多态性和分布特征 CYP2C19 是细胞色素 P450 超家族中一种十分重要的药物代谢酶，具有显著

的个体差异，表现为遗传多态性。这种多态性是因酶的编码基因发生突变而导致

酶的活性异常，引起不同人群、不同个体对药物代谢能力下降或增强，影响相关

药物在体内的代谢及疗效。研究发现，编码正常酶活性的等位基因是野生型基因 CYP2C19*1，突变成降低酶活性的等位基因有 CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、

氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂

氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂

氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂，本身并无活性，需经过代谢转化为活性形式，才能发挥抗血小板作用。它在小肠的吸收受到编码 P- 糖蛋白的ABCB1 基因的调控，进入肝脏后只有 15％通过 CYP系统代谢为活性产物，约 85% 经酯酶（主要受 CES1基因调控）代谢转化为无活性的物质排出体外，酯酶不仅可以将吸收的氯吡格雷迅速水解为无活性的羧酸代谢物，也可将 2-O- 氯吡格雷和活性代谢物水解为羧酸代谢物。

在经历CYP系统代谢时， 氯吡格雷先由CYP1A2、CYP2B6 和 CYP2C19 代谢转化为 2-O-

氯吡格雷，再经 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 和 CYP2B6催化生成具有药物活性的硫醇衍生物。此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的 ADP 受体 P2Y12，使纤维蛋白原无法与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 结合，抑制血小板的活化和聚集。

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响

氯吡格雷在肝脏代谢过程中，CYP2C19 酶（由CYP2C19 基因编码）起重要作用。氯吡格雷在形成中间代谢产物及最终活性代谢产物的 2 步氧化过程中分别有 45% 和 20% 是由

CYP2C19 介导的。有研究指出，CYP2C19 是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。

CYP2C19 功能缺失等位基因的影响

2006 年，Hulot 等在研究中首先提出 CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷的疗效：携带CYP2C19*2 功能缺失基因的人群服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物的生成减少，伴有 ADP 诱导的血小板聚集抑制率的降低。Mega 等的研究也表明，至少携带一个

CYP2C19 功能缺失等位基因的健康受试者其血浆氯吡格雷活性代谢产物浓度，比非携带者降低32.4%（P< 0.001）。2012 年有报道在综合检索了 42 016例心血管事件后，也概括得相同的结论。由于 CYP2C19 功能缺失基因使氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用降低，易发生氯吡格雷抵抗，使得接受氯吡格雷治疗的患者发生 ACS 及严重不良心血管事件的风险升高。Simon 等开展的研究和 TRITON-TIMI 38 试验也均表明，携带 CYP2C19 功能缺失等

不同剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗患者治疗作用的研究进展

不同剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗患者治疗作用的研究进展

不同剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗患者治疗作用的研究进展

杨珺;郭阳;谭盛

【摘 要】氯吡格雷作为目前应用最广的抗血小板药物之一,其治疗效果因多种因素的作用而存在差异,其中最重要的因素包括氯吡格雷代谢基因的多态性、血小板反应性、药物相互作用等.针对氯吡格雷抵抗患者,增加氯吡格雷剂量以克服氯吡格雷抵抗,进而改善患者临床结局,是目前研究的一大热点.本文从氯吡格雷代谢基因、不同剂量、血小板反应性及治疗策略调整等方面着手,探讨不同剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗患者的治疗作用.

【期刊名称】《实用医学杂志》

【年(卷),期】2018(034)005

【总页数】4页(P694-697)

【关键词】氯吡格雷;代谢基因;血小板反应性;剂量

【作 者】杨珺;郭阳;谭盛

【作者单位】南方医科大学珠江医院神经内科 广州510280;南方医科大学珠江医院神经内科 广州510280;南方医科大学珠江医院神经内科 广州510280

【正文语种】中 文

氯吡格雷作为心脑血管病二级预防的一线用药，是目前运用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药物。它是一种前体药，口服后需要在肝脏细胞色素P450（cytochrome

P450，CYP）同工酶的作用下，通过两步转化成为活性代谢物而发挥作用［1］。随着研究进展，发现在接受抗血小板治疗的患者中，氯吡格雷抗血小板治疗的反应存在多样性，同样的剂量，有些患者可能发生血栓事件，而有些患者则面临更高的出血风险。通过测定不同患者的氯吡格雷代谢基因，分析其代谢水平［2］，运用不同的血小板功能检测方法［3］，来指导抗血小板的最佳治疗策略，成为目前的一大研究热点。现就氯吡格雷抵抗、氯吡格雷代谢基因、不同剂量、血小板反应性及治疗策略调整等方面做一综述。

1 氯吡格雷抵抗

通常来讲，氯吡格雷75 mg口服后平均血浆浓度在给药后大约45 min达到高峰，约85%被血液中的酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，而只有约15%能进入肝脏被CYP系统代谢。经过两步氧化后，氯吡格雷的噻吩环被打开，生成活性代谢物，即氯吡格雷硫醇衍生物［4］，其半衰期约为30 min。活性代谢物可与血小板表面P2Y12受体的一个或多个半胱氨酸残基形成二硫键，阻断二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与P2Y12受体结合，进而阻止血小板聚集级联反应的进行。