氯吡格雷基因多态性,个人整理

氯毗格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床检验通讯第60期北京积水潭医院检验科主办2017年4月氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床应用一、概述氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。

多项研究表明，CYP2C佃*2功能缺失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%，而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白种人和非洲人。

FDA建议，临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量，或使用其他抗血小板药物。

华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。

华法林治疗窗较窄，很小的剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差10倍以上。

CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。

VK0RC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X 的功能活性，从而产生抗凝作用。

FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。

检测方法SulfurylaseAPS+PPi ATPlucirerin oxy LuciferinLuciferaseATP Lightnucleotide incorporation lightseen as a peak in Pyrvgmm图1、焦磷酸测序检测原理本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该项目的检测。

本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。

实验时，一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶4种酶的协同作用下，将引物上每一个dNTP 的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来，通过检测荧光的释放和强度，达到实时测定DNA序列的目的。

氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床引言药物治疗能够有效地帮助人们控制和预防各种疾病和症状。

然而，在药物治疗过程中，不同个体间的药物代谢差异可能会导致治疗效果不同和副作用的发生。

近年来，基因多态性检测已经成为了个体化药物治疗的重要手段。

本文将介绍氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及其在临床实践中的应用。

氯吡格雷代谢相关基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防和治疗血栓性疾病。

目前认为，氯吡格雷的代谢是通过CYP2C19酶完成的。

CYP2C19是一种细胞色素P450酶，在人体内负责代谢多种药物和内源性化合物。

CYP2C19的活性和表达受基因多态性的影响，从而导致不同个体之间的药物代谢差异。

近年来，研究发现，CYP2C19的基因多态性和氯吡格雷的治疗效果、耐受性以及副作用有密切关系。

由于CYP2C19酶的不同等级对药物代谢能力的影响不同，因此，人类的CYP2C19等级可以分为五个等级：极速代谢型（EM）、快速代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、普通代谢型（NM）和低代谢型（UM）。

研究表明，患者CYP2C19的基因型与药物耐受性和毒副作用的发生密切相关。

华法林代谢相关基因华法林是一种口服抗凝药物，广泛应用于静脉血栓栓塞症、心房颤动、人工心脏瓣膜置换和深静脉血栓等临床情况。

然而，华法林的剂量需要个体化调整，以达到最佳的治疗效果。

华法林的代谢涉及到多个基因的共同作用。

其中，最重要的基因是CYP2C9和VKORC1基因。

CYP2C9是细胞色素P450酶之一，负责华法林的代谢。

CYP2C9的基因多态性也导致了华法林治疗效果的差异。

CYP2C9基因多态性分为三个等级：1、2和3，其中CYP2C91是正常基因，CYP2C92和CYP2C93是变异基因。

研究表明，CYP2C92和CYP2C93是华法林剂量减少和出血风险增加的主要风险因素。

VKORC1基因编码维生素K受体复合物1，是华法林的作用靶点。

VKORC1基因也存在多态性。

同时，我们在调整剂量或调整用药后，都应监测患者 的凝血功能、血小板聚集抑制率等指标，并关注患者 疾病的恢复情况以及不良反应的发生情况。
Hale Waihona Puke 氯吡格雷与质子泵抑制剂在临床上经常会见到的氯吡格雷与质子泵抑制剂 （PPIs）联用的情况，此时应避免选择主要经 CYP2C19和CYP3A4代谢的质子泵抑制剂奥美拉唑和埃 索美拉唑，如确需使用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝 拉唑，或使用H2受体拮抗剂雷尼替丁等，以避免应药 物相互作用而降低氯吡格雷的抗栓效果。
氯吡格雷是应用范围最广泛、临床研究最深入的P2Y12抑 制剂
尽管新型P2Y12抑制剂(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板 聚集作用较强 ，但氯吡格雷在各大指南中依旧保持最高级 别推荐
对于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制剂
与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当， 出血风险明显更低
而在临床中，我们经常会遇到如病例3中的双联抗血小板， 针对多药联合抗血小板的患者，我们的用药方案不能仅由 基因检测结果做决定，多联抗血小板本身增大了出血等副 反应发生的几率，因此若需加量应慎之又慎，盲目加量可 能弊大于利。同时，我们还应该重视的是，患者合并使用 与氯吡格雷有相互作用的药物时，应分析该药物对氯吡格 雷药效的影响。
由以上3个病例可以看出，氯吡格雷基因检测，对患者制定 用药剂量具有重要的参考价值，不同的基因类型，需制定 不同的用药方案，但这一方案不能单纯由基因检测结果报 告中的药师建议决定，更重要的是结合患者自身的具体情 况以及合并用药情况综合考虑。病例1和病例2中的患者， 均为单药抗血小板，直接通过基因分型可帮助临床确定用 药方案。
病例2
患者，男，67岁，因“头晕伴恶心、呕吐一天”入院。

XXXXXXXXXXXXXXX药剂科脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：科室：心内科病历号：病床号：33送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GG2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。

该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。

个体化用药建议：(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。

因此，建议替代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。

或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。

(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。

(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。

(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。

如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。

氯吡格雷代谢基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病，例如心脏病和中风。

然而，每个人对药物的反应不同，其中一部分原因可能是由于个体的代谢基因差异。

首先，氯吡格雷主要通过肝脏酶系统代谢。

酶是一种催化化学反应的蛋白质，它们帮助将药物分解为代谢产物，以便能够在体内被排出。

对于氯吡格雷来说，其中一个关键的代谢酶是CYP2C19。

这个酶的活性有可能受到个体基因的表达水平的影响。

研究表明，CYP2C19基因有多个变异型。

其中，CYP2C19*1型被认为是正常活性的基因，而CYP2C19*2和CYP2C19*3则是常见的变异型。

这些变异型导致CYP2C19酶的活性降低，从而使得氯吡格雷的代谢速率下降。

因此，携带CYP2C19*2或CYP2C19*3的个体可能需要更低的氯吡格雷剂量来达到相同的药效。

此外，还有其他一些CYP2C19变异型，如CYP2C19*4、CYP2C19*5和CYP2C19*17等。

这些变异型对CYP2C19酶的活性也产生了不同程度的影响。

其中，CYP2C19*17型的表达与酶的活性升高相关，这可能导致氯吡格雷的代谢速度加快，从而需要更高的剂量才能达到预期的治疗效果。

了解个体的氯吡格雷代谢基因类型可以为个体化药物治疗提供有益的信息。

一些研究发现，携带CYP2C19变异型的个体在接受氯吡格雷治疗时可能更容易出现药物耐受性和治疗失败。

因此，对于这些患者，可能需要调整药物剂量或尝试其他的抗血小板药物。

总结而言，氯吡格雷代谢基因的变异可能对个体对药物的反应产生影响。

了解个体的CYP2C19基因型可以为氯吡格雷的药物治疗提供指导。

未来，个体化药物治疗的发展将依赖于对代谢基因的深入了解，从而为患者提供更有效的个性化治疗方案。

氯吡格雷个体化用药基因检测通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。

临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。

权威机构推荐：2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见，指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。

美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局（HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。

2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。

检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。

重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。

准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。

杭州中翰金诺医学检验所地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址： 邮 箱：info@注：* 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。

1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32.2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341.3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-9274.4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267.样本要求：EDTA 抗凝外周血2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输他汀类药物个体化用药基因检测他汀类药物是目前预防和治疗冠心病的有效药物，在体内的代谢主要与SLCO1B1、APOE 基因有关。

氯吡格雷基因检测报告的解读主要涉及对检测结果的分析和理解。

以下是对氯吡格雷基因检测报告的一般解读：
1. 检测结果分类：氯吡格雷基因检测结果通常可以分为多态性、异常、特征型和正常型。

这些分类代表了不同的基因变异情况。

2. 变异类型：存在多种基因变异，如CYP2C19基因、CYP3A4基因、CYP2D6基因等。

这些基因变异与氯吡格雷的药物代谢和效果有关。

3. 检测结果解读：根据检测结果，可以判断患者是否存在氯吡格雷相关基因的变异。

如果存在变异，还需进一步分析变异的类型和程度，以评估其对氯吡格雷药物效果的影响。

4. 药物治疗调整：根据检测结果，医生可能会调整患者的药物治疗方案。

例如，如果检测结果显示患者存在氯吡格雷代谢相关的基因变异，医生可能会调整氯吡格雷的用量或更换其他抗血小板药物。

5. 临床意义：氯吡格雷基因检测的临床意义在于帮助评估个体药物安全性，协助制定药物用量，从而提高治疗效果并减少不良反应的风险。

需要注意的是，具体的解读方法和解读结果可能因不同的检测机构和医生而有所不同。

因此，在解读氯吡格雷基因检测报告时，最好咨询专业医生或遗传咨询师，以获得更准确和个性化的解读和建议。

氯吡格雷基因结果解读氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防心血管疾病患者的血栓形成。

个体对氯吡格雷的反应存在遗传差异，部分人群可能会出现不良反应或缺乏疗效。

因此，进行氯吡格雷基因结果解读可以帮助医生更好地了解患者对该药物的遗传敏感性，从而制定个体化的治疗方案。

以下是关于氯吡格雷基因结果解读的详细内容：1.CYP2C19基因CYP2C19基因编码一种酶，参与氯吡格雷的代谢过程。

根据CYP2C19基因型的不同，个体可分为三个主要类型：正常代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和缓慢代谢型（PM）。

-EM型：具有正常的酶活性，能有效代谢氯吡格雷。

-IM型：酶活性降低，代谢速度较慢。

-PM型：酶活性严重受损，代谢能力显著减弱。

根据多项研究表明，PM型患者在使用标准剂量氯吡格雷时，药物的抗血小板效应较弱，容易出现治疗失败和血栓再发。

因此，在进行氯吡格雷治疗前，了解患者的CYP2C19基因型非常重要。

2.ABCB1基因ABCB1基因编码一种P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白，参与药物从细胞内转运到细胞外的过程。

该基因多态性可能会影响氯吡格雷的转运和清除。

有些研究表明，ABCB1基因中某些位点的多态性与氯吡格雷治疗的疗效和安全性相关。

例如，rs1045642位点的多态性可能与氯吡格雷在肝脏中的代谢和排泄有关。

不同基因型的个体在药物的吸收、分布和消除方面可能存在差异。

3.PON1基因PON1基因编码一种酯酶，参与氯吡格雷的代谢和解毒。

PON1基因的多态性可能会影响个体对氯吡格雷的敏感性。

一些研究表明，PON1基因的多态性与氯吡格雷的疗效和副作用有关。

例如，rs662位点的多态性与PON1酶活性的变化相关。

较低的酶活性可能导致氯吡格雷代谢减慢，从而增加出现不良反应的风险。

4.结果解读根据患者的基因检测结果，可以进行如下解读：-CYP2C19基因型：根据患者的基因型，确定其对氯吡格雷的代谢能力。

-EM型：正常代谢型，预计对氯吡格雷有良好的疗效和安全性。

脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单NO.姓名：性别：年龄：身高：体重：民族：科室：病历号：病床号：送检医生：送检日期：临床诊断:DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2681G>A（rs4244285）GA2CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。

CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。

个体化用药建议：1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发支架血栓与心肌梗死风险。

应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。

2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗；3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。

4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。

治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物；5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效；本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。

脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单NO.姓名：性别：年龄：身高：体重：民族：科室：病历号：病床号：送检医生：送检日期：临床诊断:DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GA2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。

CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。

个体化用药建议：1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发支架血栓与心肌梗死风险。

应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。

2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗；3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。

4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。

治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物；5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效；本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性1. 引言1.1 背景介绍氯吡格雷是一种广泛用于心血管疾病预防和治疗的抗血小板药物，被证实能够有效预防心血管事件的发生。

然而，有研究表明，不同个体对氯吡格雷的反应存在差异，其中一部分患者对氯吡格雷呈现抵抗性，即服用氯吡格雷后未能达到预期的抗血小板作用，增加了心血管事件的风险。

近年来，研究发现CYP2C19基因在氯吡格雷代谢中起着关键作用。

CYP2C19是一种细胞色素P450酶，参与氯吡格雷的代谢过程，而CYP2C19基因存在多态性，不同基因型对氯吡格雷代谢的速度和效果有显著影响。

具有CYP2C19*2、CYP2C19*3等变异基因型的患者代谢氯吡格雷的能力较差，导致药物体内浓度下降，从而增加了抗血小板药物失效的风险。

因此，研究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性对于个体化用药和临床治疗具有重要意义。

本文将探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制、临床研究结果以及未来的研究展望，旨在寻找更有效的个体化治疗策略，降低心血管事件的发生率。

1.2 研究目的研究目的是探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间的关系，详细分析CYP2C19基因多态性对氯吡格雷代谢的影响机制，揭示不同基因型患者对氯吡格雷的代谢速度以及治疗效果的差异。

通过对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制进行研究，为临床医生提供更准确的个体化用药指导，减少患者发生氯吡格雷治疗失败或不良反应的风险。

本研究还旨在探讨其他影响氯吡格雷抵抗的因素，如环境因素、药物相互作用等，从多个角度全面分析氯吡格雷抵抗的发生机制，为临床应用提供更科学的依据。

最终的目的是为了深入了解CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关联，探讨其临床意义，并为未来相关研究提供展望和方向。

2. 正文2.1 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷代谢CYP2C19是一种肝细胞色素P450酶，对氯吡格雷的代谢起着关键作用。

氯吡格雷、阿司匹林药物相关基因多态性的临床分析刘磊磊;叶民;丁新生【摘要】目的分析CYP2C19、GPⅢa、PTGS1、GP1BA基因多态性.方法收集2017年1月至11月在我院神经内科住院共159例患者基本信息,检测CYP2C19、GPⅢa 、PTGS1、GP1BA基因.结果患者平均年龄(65.32 ± 12.71)岁,其中男 112例(70. 4%),女 47例(29. 6%).CYP2C19*2G681A基因中 GG 58例(36.5%),GA 82例(51.6%),AA 19例(11.9%);CYP2C19*3G636A分型:GG 141例(88.7%),GA 18例(11.3%);CYP2C19*17C806T分型:CC 155例(97.5%),CT 4例(2.5%);GPⅢa基因:TT 157例(98.7%),TC 2例(1.3%);PTGS1基因:AA 159例(100%);GP1BA基因CC 136例(85.5%),CT 23例(14.5%).除PTGS1外,余基因型的频率没有显著偏离Hardy-Weinberg平衡.表型:氯吡格雷超快代谢者2例(1.3%),快代谢者47例(29.6%),中间代谢82例(51.6%),慢代谢者28例(17.6%);阿司匹林抵抗型2例(1.3%),敏感型157例(98.7%).结论基因型分型提示氯吡格雷慢代谢者发生率明显高于阿司匹林抵抗型.%Objective To analyse the polymorphisms ofCYP2C19,GPⅢa,PTGS1,GP1BA genes.Methods The basic information of 159 patients in the department of neurology of our hospital during January 2017 to November 2017 was collected. CYP2C19、GPⅢa、PTGS1、GP1BA genes were detected. Results The average age of the patients was (65.32+12.71)years old,including 112 men (70.4%)and 47 female (29.6%). As for the CYP2C19*2G681Apolymorphism,there were 58 GG-genotype carriers,82 GA-genotype carriers and 19 AC-genotype carriers. For theCYP2C19*3G636Apolymorphism,there were 141 GG-genotype carriers and 18 GA-genotype carriers,for the CYP2C19*17C806Tpolymorphism,therewere 155 CC-genotype carriers and 4 CT-genotype carriers. For the GPⅢa polymorphism,the TT genotype had 157 carriers,and the TC genotype had two carriers. For the PTGS1 polymorphism,there were 159 AA-genotype carriers.For the GP1BA polymorphism,the CC genotype had 136 carriers and the CT genotype had 23 carriers. The distribution of genotypes fitted the Hardy-Weinberg equilibrium for all the polymorphisms,except those of PTGS1.Phenotypes:there were 2 clopidogrel ultra metabolizer (1.3%),47 extensive metabolizer (29.6%),82 intermediate metabolizer (51.6%),and 28 poormetabolizer (17.6%). For aspirin,2 resistance (1.3%)and 157 sensitive (98.7%).Conclusion Clopidogrel poor metabolizer is significantly higher than aspirin resistance.【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2018(031)006【总页数】4页(P414-417)【关键词】阿司匹林;氯吡格雷;基因多态性【作者】刘磊磊;叶民;丁新生【作者单位】210019 南京明基医院(南京医科大学附属明基医院)神经内科;210019 南京明基医院(南京医科大学附属明基医院)神经内科;210019 南京明基医院(南京医科大学附属明基医院)神经内科【正文语种】中文【中图分类】R963近年来，卒中已成为人类死亡的第四大病因，是我国人口死亡的首要疾病，其中脑梗死又称缺血性卒中，占卒中的80%左右［1］。

浅谈抗血小板药物个体化用药方案抗血小板药物是一类用于预防血栓形成和心脑血管事件的药物。

在过去的几十年里，抗血小板药物已经在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥了重要的作用。

随着对个体化药物治疗的需求不断增加，抗血小板药物的个体化用药方案也变得越来越重要。

个体化用药方案是基于个体的生理状况、疾病特点和药代动力学等因素制定的针对性治疗方案。

对于抗血小板药物的个体化用药方案，主要应考虑以下几个方面：1. 基因多态性：许多抗血小板药物的代谢和作用靶点与个体之间存在着基因多态性。

例如，对于氯吡格雷（clopidogrel）这种常用的抗血小板药物，其活化代谢酶CYP2C19的多态性可能导致药物在个体体内的代谢差异。

因此，在制定抗血小板药物个体化用药方案时需考虑到个体的基因型，避免因药物代谢差异引起的疗效不良。

2.肝肾功能：抗血小板药物大部分通过肝脏代谢和肾脏排泄。

当肝肾功能受损时，药物的代谢和排泄能力会减弱，可能导致药物在体内的浓度过高，增加药物引起的不良反应的风险。

因此，在个体化用药方案中，需要根据个体的肝肾功能情况来调整药物的用量和给药频率。

3.年龄和性别：年龄和性别也是影响抗血小板药物的个体化用药方案的因素之一、年龄的增长可能导致肝肾功能下降和代谢能力的降低，因此老年患者可能需要调整药物剂量。

性别差异也可能导致药物的代谢和作用机制存在差异，因此在个体化用药方案中也需要考虑性别因素。

4.其他药物的相互作用：许多患者同时使用多种药物，有些药物可能会与抗血小板药物发生相互作用，影响药物的疗效和安全性。

因此，在个体化用药方案中需要仔细评估抗血小板药物与其他正在使用的药物之间的相互作用，避免不必要的药物相互作用。

总之，抗血小板药物个体化用药方案的制定需要综合考虑个体的基因型、肝肾功能、年龄、性别和药物相互作用等多种因素。

医生和药师在制定个体化用药方案时应充分了解患者的具体情况，根据实际需要对药物剂量、使用频率和给药途径进行调整，以提供更加安全有效的抗血小板药物治疗。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化⽤药前⾔：随着⼈⼝⽼龄化不断加剧，冠⼼病及缺⾎性脑卒中的发病率不断上升，且有较⾼的致残率及致死率，因此对其预防及治疗得极为重要。

⽽根据⾃⾝条件合理⽤药，获得最⼤化药物疗效的同时将副作⽤最⼩化，也显得尤为重要。

氯吡格雷药物简介氯吡格雷是最常⽤的抗⾎⼩板药之⼀，通常被推荐为缺⾎性卒中的主要治疗和⼆级预防指南。

同时阿司匹林与氯吡格雷双联抗⾎⼩板治疗以及经⽪冠状动脉介⼊（PCI）⼿术是治疗冠⼼病的标准⽅法。

艾美仕公司（IMS Health）调研数据显⽰：氯吡格雷在2017年医院⽤药⼗⼤主要产品中占据第⼆位。

随着氯吡格雷的⼴泛使⽤，其毒副作⽤报道也越来越多。

主要是由于个体对氯吡格雷的吸收及活化代谢产物的排泄存在较⼤的差异，部分患者（4%~30%）在治疗期间可出现氯吡格雷疗效下降，甚⾄出现氯吡格雷抵抗，⽬前公认为氯吡格雷的抵抗性与CYP2C19基因多态性密切相关。

CYP2C19基因多态性CYP2C19基因位于⼈第10号染⾊体上，包含9个外显⼦和5个内含⼦。

CYP2C19基因突变位点有很多，⾄少发现了CYP2C19 25个突变，并且CYP2C19等位基因在不同种族的⼈群中分布差异很⼤，例如CYP2C19*２在⾮洲裔美国⼈群中的频率为17％，在中国⼈群中为30％，在⽩种⼈群中则为15％。

亚洲⼈群中较常见的等位基因型是CYP2C19*2型和CYP2C19*3 型。

其中*1、*2、*3 和*17 在中国⼈群中所占的⽐例⽐较稳定并且较⾼。

CYP2C19基因型不⼀样，对药物的代谢能⼒也不⼀样。

根据患者携带的基因型的不同，将药物代谢分为正常代谢型、中代谢型和慢代谢型。

CYP2C19等位基因分布有⼀定地域差异，总体上，快代谢约35-45%，中代谢约40-50%，慢代谢约10-15%。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷⽤量Jessica L等在JAMA上发表了据CYP2C19基因型确定氯吡格雷使⽤剂量的⾥程碑式研究，在病情稳定的⼼⾎管病患者中将CYP2C19*2杂合⼦的氯吡格雷维持剂量增加⾄225 mg/d，能使⾎⼩板活性降⾄与CYP2C19*2⾮携带者氯吡格雷75mg维持治疗时的⽔平，⽽ CYP2C19*2纯合⼦即使每天⼝服300mg氯吡格雷，其⾎⼩板抑制作⽤⽆法达到最佳⽔平。

氯吡格雷用药指导的基因检测氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。

CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。

中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。

2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。

此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。

同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到5.31。

最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。

PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。

与PON1-576GG 型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，而AA 型患者发生的风险比分别为12.90和4.93，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。

因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。

氯吡格雷代谢基因
摘要：
1.氯吡格雷的概述
2.氯吡格雷的代谢基因
3.氯吡格雷代谢基因的研究意义
4.结语
正文：
氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心肌梗死、缺血性脑卒中等疾病。

然而，氯吡格雷在人体内的代谢过程尚不完全清楚。

研究人员发现，氯吡格雷的代谢基因对其药效的发挥具有重要影响。

氯吡格雷的代谢主要发生在肝脏、肠道和肺等多个组织中。

其中，肝脏是氯吡格雷代谢的主要场所。

在肝脏中，氯吡格雷经过氧化、羧化等反应，生成多种代谢产物。

这些代谢产物的生物活性和毒性不同，对氯吡格雷的药效和安全性具有重要影响。

氯吡格雷的代谢基因是指参与氯吡格雷代谢的基因。

研究人员发现，氯吡格雷的代谢基因存在多态性，即不同个体的氯吡格雷代谢基因序列存在差异。

这种多态性可能导致个体之间对氯吡格雷的反应存在差异，进而影响药效和安全性。

研究氯吡格雷代谢基因的意义在于，通过检测患者的氯吡格雷代谢基因型，可以为患者提供个性化的治疗方案。

例如，对于携带某种特定氯吡格雷代谢基因型的患者，可以选择更适合其的抗血小板药物，以提高疗效和降低副作
用的风险。

总之，氯吡格雷的代谢基因对其药效的发挥具有重要影响。

基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响摘要：目的综述基因多态性对氯吡格雷药动学及药效学影响方面的研究进展，为氯吡格雷临床精准治疗的实施提供参考。

方法通过对国外相关研究文献的查阅，总结了影响氯吡格雷药动学及药效学的基因多态性因素。

结果多药耐药基因1（MDR1/ABCB1）、细胞色素（CYP）2C19、羧酸酯酶1（CES1）、CYP3A4/5 及血小板二磷酸腺苷（ADP）受体亚基12（P2RY12）的部分基因多态性位点可以显著影响氯吡格雷的药动学及药效学。

结论基因多态性是导致氯吡格雷药动学和药效学个体间差异的重要因素，后续仍需要进行一系列高质量的临床研究以改善氯吡格雷的临床疗效。

关键词：氯吡格雷；基因多态性；药动学；药效学氯吡格雷作为一种不可逆的血小板二磷酸腺苷受体亚基12（P2Y12）拮抗剂，被广泛运用于临床治疗。

在急性冠脉综合征（ACS）患者预防经皮冠状动脉术（PCI）术后血栓形成方面，氯吡格雷与阿司匹林的双重抗血小板治疗非常重要[1]。

氯吡格雷是一种无活性的噻吩吡啶类衍生物，大约85%的氯吡格雷在体内吸收后迅速被羧酸酯酶1（CES1）水解为无活性的羧酸代谢产物，其余15%的药物在肝脏细胞色素P450（CYP450）的作用下进行代谢转化[2]。

氯吡格雷在抗血小板作用方面有显著的个体间差异，且氯吡格雷抵抗会增加临床不良心血管事件发生的风险。

导致其临床上显著性个体间差异的因素有许多，其中基因多态性作为主要的影响因素一直被视为研究的热点内容。

1 多药耐药基因1（MDR1/ABCB1）基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响MDR1/ABCB1其位于7号染色体q21-12上，它可以编码位于小肠上皮细胞的p-糖蛋白（p-gp）转运体。

口服氯吡格雷后药物需在肠道吸收才可发挥药效，并且该药物被证实为p-gp的底物。

因此氯吡格雷肠道吸收的差异可以导致其活性代谢产物生成及临床疗效的个体差异。

MDR1/ABCB1基因多态性作为一个影响p-gp功能的潜在因素，常被用于研究其与氯吡格雷药动学及药效学的关系。