B细胞超抗原及其识别模式

压学综述２００１年第７卷第２期Ｍ甜ｃ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ　２００１．Ｖｏｌ　７，　０－２　Ｂ细胞超抗原及其识别模式　华西医科大学免痤教研室（成都６１００４４）黄　健缘述　蔡美英审校　８０年代末迄今．人们对Ｔ细胞超抗原及其识别模式已研　究认识得比较清楚。与此同时．相应的Ｂ细胞超抗原的概念　也应运而生。不少学者已研究确定了多种Ｂ细胞超抗原．并　对其作用特点、免疫生物学功能及识别模式进行了大量研究。　现将有关研究综述如下。　１　Ｉｇ细胞超抗原殛其免疫生糟学功能　Ｂ细胞超抗原是能以ＢＣＲＶ　或ｖ　特异方式与普通抗原　ＢＣＲ结台位　外部位结台，并具有激活大量Ｂ细胞或避免其　凋亡等多种免疫生物学功能的内源性或外豫性抗原物质。目　前已经研究确定内源性Ｂ细胞超抗原或具有Ｂ细胞超抗原　活性的内源性物质包括称之为Ｆｖ蛋白（ｐＦｖ）的』、类肠道相关　涎蛋白，人类白细胞分化抗原ＣＤ　、ｃ　Ｄ｜厦引起睁凝集素的红　细胞膜抗原等；外源性的Ｂ细胞超抗原包括葡萄球菌Ａ蛋白　（ＳＰＡ）、葡萄球菌肠毒素Ｄ（ＳＥＤ）、葡萄球菌肠毒素Ａ（ＳＥＡ）及　』、娄免疫蚺骼病毒（ＨＩＶ．１）的外膜糖蛋白ｇｐｌ２０等；此外，大　消化道链球菌的Ｌ蛋白、毒性体克综台征毒索一１（ＴＳＳＴ－１）、链　球菌红疹毒素（ＥＴｓ）、Ｂ型流感嗜血杆菌（ＨＩｂ）的荚膜多糖、关　节炎支原体编码的超抗原ＭＡＭ等也具有Ｂ细胞超抗原样活　性　Ｉ４　。Ｂ细胞超抗原的免疫生物学功能主要表现为以下几　点。　１．１激活大量Ｂ细胞　ＳＰＡ是第一个被确证的Ｂ细胞超抗　厚。研究表明，ＳＰＡ可与』、娄血流中２５％一４６％的Ｂ细胞结　合　，从而激活大量Ｂ细胞，故一度认为ＳＰＡ是Ｂ细胞的一　种良好的多克隆促有丝分裂原，而普通抗原可结合的未致敏　Ｂ细胞不到０　０１％。体外研究表明，ＳＰＡ能选择性地激活　ｖ　３　Ｂ细胞，使其分化并分泌免疫球蛋白（Ｉｇ）　。对另一Ｂ　细胞超抗原ＳＥＤ的研究结果显示，ＳＥＤ在体外可诱导高频率　的幼稚Ｂ细胞分化，对ＳＥＤ应答的Ｂ细胞可选１０％”　对　ＨＷ感染的临床观察发现，感染早期常出现高丙种球蛋白血　症和多克隆Ｂ细胞激活增加；实验研究提示．ｇｐｌ２０在体外可　选择性地激活　３’Ｂ细胞分泌Ｉ　。Ｂ细胞超抗原激活Ｂ　细胞需桥联ＢＣＲ，因此，Ｂ细胞超抗原在结构上往往与非胸腺　依赣性抗原相似，具有重复出现的结构，其分子在功能上表现　为多价性，如ｐＦｖ有６个Ｆａｇ结合部位．ＳＰＡ有２个或２个以　上的Ｖ　３Ｆａｂ结合部位，ｇｐｌ２０则聚集在病毒体或感染细胞的　膜上　。但必须指出．Ｂ细胞超抗原激活相应Ｂ细胞仍需Ｔ　细胞的辅助或其他的辅助信号。Ｄｏｍｉａｆｉ．Ｓａａｄ等研究发现，在　有Ｔ细胞的混合培养中，ＳＥＤ　ＳＥＡ可致多克隆Ｂ细胞增殖　分　化、分泌Ｉｇ，反之则不能，说明ＳＥＤ、ＳＥＡ诱导Ｂ细胞增殖分化　呈Ｔ细胞依蓣性　；ＳＰＡ在体外刺激』、Ｂ细胞时，也必须加　＾ＩＬ－２或其他细胞因子　；在有１１，－２时，ＳＥＡ也可刺激相应Ｂ　细胞表达激活标志ｃＤ　与ｃＤ　。。。Ｂ细胞超抗原激活的大　量Ｂ细胞中，不少是自身反应性Ｂ细胞，可产生诸如ＲＦ之类　的大量自身抗体，故与类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、系统　性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病关系密切　】。　１．２避免凋亡与诱导凋亡　Ｂ细胞需要ＢＣＲ的持续表达以　维持其生存，ｃ　Ｄｌ等内源性Ｂ细胞超抗原可为Ｂ细胞提供持　续刺激信号，诱导Ｂｅｌ－２等抗凋亡蛋白的高水乎表达，对未致　敏Ｂ细胞库的保持起重要作用４　“。”　。实验表明，外源性Ｂ　细胞超抗原也可避免相应ｖⅡ特异Ｂ细胞在体外培养中的凋　亡　维持其生存。例如．应用抗ＨＬＡ—ＤＲ或ｌｇＭ的单抗都可　诱导Ｂ细胞凋亡，ＳＥＤ可结台ＨＬＡ—ＤＲ并诱导Ｖ　４　Ｂ细胞凋　亡，但对于ｖ　４　Ｂ细胞，ＳＥＤ可交联其表面ＨＬＡ．ＤＲ与ｖ　４　Ｉ　从而使其避免凋亡维持生存　；进一步的研究发现，ＳＥＡ　可通过类似机制避免ｖ　３’Ｂ细胞凋亡　。Ｂ细胞超抗原的　这一作用在体内受更多因素的影响，故常表现为多相变化。　例如，在ＨＷ感染早期常有ｖ　３　Ｂ细胞的澈活，但随着病情　

进展叉会出现Ｖ　３’Ｂ细胞的缺乏。Ｓｉｌｖｅｍｍｎ等用去除　结　台活性但仍保持ｖ　３结台特异性的一种称之为ＭＳ的ＳＰＡ处　理新生ＢＡＬＢ／ｃ小鼠，荧光分析发现早期有骨髓和脾ＭＳ特异　克隆消失，到３周时叉恢复正常，６周后自发产牛烽异　ＩｇＧ１　。　ｌ＿３影响Ｂ细胞库的形成Ｂ细胞超抗原与Ｂ细胞结合后，　或使其活化，或维持其生存，或诱导其凋亡，通过这些阳性和　阴性选择的作用与过程，Ｂ细胞超抗原极大地影响着未致敏　和致敏Ｂ细胞库的形成。实验证明．ｐＦｖ可影响胚胎肝脏及　肠道相关淋巴样组织（ＣＡＬＴ）中Ｂ细胞前体的克隆选择　Ｊ　另一内源性Ｂ细胞超抗原ＣＯ，对Ｂ细胞库的形成也有重要　影响．例如　在转ｃ　Ｄｌ基因小鼠，Ｂ细胞亚群有显著变化；ＣＯ，　的转基因表达有助于Ｂ细胞的生长与激活，导致高频率的Ｂ　细胞增生，产生过多的原浆细胞和浆细胞。病理情况下与Ｂ　淋细胞瘤及慢性淋巴细胞性白血病有关　。外源性Ｂ细胞超　抗原对Ｂ细胞库也有影响，如对健康个体、ＨＩＶ感染者、艾滋　病患者的分析表明，由于ｇｐｌ加的影响，三组』、群间Ｂ细胞库　的构成有显著差异　；而前述Ｓｉｌｖｅｒｒａａｎ等的研究也表明，ＭＳ　处理新生小鼠后的Ｂ细胞库与免疫应答呈双相变化　’。可　见，由于体内情况的复杂性，Ｂ细胞超抗原可因作用于Ｂ细胞　的不同发育阶段、疾病的不同阶昆、局部微环境中其他细胞及　体液因素等附加信号的影响而引起克隆增殖、分化、无能、清　除　受体编辑等不同结果，但总不外用性和阴性选择两种作　用．从而影响Ｂ细胞库的形成与构成。　２　Ｂ细胞超抗原的识别模式　Ｂ细胞抗原受体（ＢＣＲ）或抗体识别昔通抗原需要ｖ　、Ｄ、　ＪＨ、Ｖ　、ＪＬ等片殷形成相应于抗原决定蔟的对位，涉及决定蔟　互补区ＣＤＲ１、ｃＤＲ２，尤其是ＣＤＲ３的参与，而Ｂ细胞超抗原的　识别模式具有不同于普通抗原识别模式的以下特点。　２．１　Ｂ细胞超抗原的识别是ｖＨ（或ｖ　）特异的根据核苷酸　序列的同源性，』、类Ｖ　片昆可分为ｖＨ　Ｉ（Ｖ　Ｉ　Ｖ　５、ｖＨ７）、　Ⅱ（ｖ　２、ｖ　４、Ｖ　６）、Ｖ　Ⅲ（Ｖ　３）等共三宗（ｃｌ肌）七族（ｆ￣ｍｉｉｙ）．Ｂ　细胞超抗原的识别仅取决于ＢＣＲ或抗体分子上某一或某几　

维普资讯 http://www.cqvip.com ７２　个家族的Ｖ　片段，而与Ｄ、Ｊ　、Ｊ１等片段无关。现已清楚，　ＳＰＡ、ｇｐｌ２０、ＳＥＡ等Ｂ细胞超抗原的识别是ｖ　３特异的　；　ＳＥＤ的识别是ｖ　４特异的　；ｐＦｖ的识别是ｖ　３和ｖ　６特异　的，能教从鱼类、两栖类、爬行类、鸟类到哺乳类的多种Ｉｇ分　子识别；蛋白Ｌ的识别取决于　片段。由于Ｂ细胞超抗原可　被具有相同　家旗的两类分子，即膜结台分子（ＢＣＲ）和可溶　性分子（抗体）识别，故Ｂ细胞超抗原的免疫生物学效应受两　类分子比例的调节　如前所述，Ｂ细胞超抗原与ＢＣＲ的相互　识别与结台可　『起Ｂ细胞澈活、增殖、分化、免于橱亡等多种　效应；而其与抗体分子的相互识别与结合则可激活补体，也具　有重要的病理生理意义。ＫｏｆｌｏｗｓＭ等的研究表明，高碘化处　理后的ＳＰＡ丧失了Ｆｃ结合能力，但仍可与Ｆａｂ段结台，通过　经典途径激活补体，且这一效应也是ｖ　３依赖性的，即当去　除Ｖ　３阳性ＩｇＭ后这种ＳＰＡ就不能激活补体；进一步的研究　表明，ＳＰＡ尚可因此而引起Ａｒｄａｕｓ反应。此外，ｐＦｖ、蛋白Ｌ等　Ｂ细胞超抗原通过ｖ　或ｖ　方式教ｌｇＥ识别并结台后，可激　活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，从而可能参与Ｉ型变态反应。　２．２　Ｂ细胞超抗原的识别位点不同于普通抗原如前所述，　普通抗原的识别涉及ＢＣＲ或抗体的多千ＣＤＲ．尤其是ＣＤＲ３，　而Ｂ细胞超抗原的识别则往往只涉及ＢＣＲ或抗体的骨架区　（ＦＲ¨　与ＣＤＲ３无关。研究发现，每宗ｖ　含有一个暴露于液　相的．站蜘七与抗原结台位点分离的特征性的Ｆｉｌｌ间隔（ｉ　ｎ－　ｔｅｒｖａ１），每族ｖ　含有自己独特的ＦＲ３间隔，推测它们可能与Ｂ　细胞超抗原结合有关。Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ等通过对ＳＰＡ应答Ｂ细胞　表达库的分析，认为ＦＲＩ和３　端ｃＤＲ２，ｎｕ参与识别ＳＰＡ　；　ＰｏＲｅｒ等的研究确证了这一看法，并认为识别ＳＰＡ需Ｖ　３编码　的ＦＲ１、ＣＤＲ２和ｒＲ３共同作用，缺一不可。Ｄｏｍｉａｔｉ－Ｓａａｄ等研　究认为，ＳＥＤ的识别需Ｖ　４编码的３　ＣＤＲ２／ＦＲ３和（或）ｒｍ形　成的液相暴露面　；他们进一步对ＳＥＡ进行了研究，结果认　为ＳＥＡ的识别涉及ｖ　３基因编码的ＦＲＩ和（或）ＦＲ３　Ｐｏｓｐｉｓｉｌ　等研究了ｃ　Ｄ，，认为ＣＤ５也是教Ｉｇ的ＦＲ序列识别的。Ｎｉｌｓｏｎ　等研究发现，Ｖ　ｌ、ｖ　Ⅱ、Ｖ　识别结合蛋白Ｌ后并不影响　Ｇ　的抗原结合活性，表明蛋白Ｌ与Ｖ　的相互识别涉及的是１个　或多个ＦＲ区域。可见，ＢＣＲ或抗体主要是通过ＦＲ形成的结　构识别Ｂ细胞超抗原，这与对普通抗原的识别显著不同　此　外，Ｂ细胞超抗原被识别的结掏与普通抗原的Ｂ细胞表位可　能也有所不同。　２．３　Ｂ细胞超抗原与ＢＣＲ或抗体之间的相互识别与结台是　低亲和力的　现有资料表明，虽然不同Ｂ细胞超抗原与相同　ｖ　家族内不同ＢＣＲ或抗体分子问亲和力有着等级差异，但　都是低亲和力的。ｓａｓⅡｎｏ等研究发现．ＳＰＡ与不同Ｖ　３分子　问的相互作用有一定的等级差异　其中ＳＰＡ与Ｖ　３　２３之间　的亲和力最高；Ｄｏｍｉａｆｉ－Ｓａａｄ等应用ＳＰＲ（ｓｕｒｆａｃｅ　ｐｌａｓｍｏｔｔｒｅｓｏ一　医学综述２００１年第７卷第２期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒ　ａｐｉｔｏｌａｔｅ　２００１，ＶＯ１　７．Ｎｏ　２　ｎａｎｃｅ）方法的研究显示，ＳＰＡ与ｖ　３相互作用的亲和力是ＳＥＡ　的５００倍，但这种相互识别与结台都是低亲和力的　…；此外．　Ｐｏｓｐｉｓｉｌ等的研究提示，ｃ　—Ｖ　相互作用较普通抗原一抗体相　互作用的结台力低。　综上所述，Ｂ细胞超抗原识别模式与普通抗原有着显著　差别，这就使Ｂ细胞超抗原能与更多的Ｂ细胞及抗体相互识　别结台，既参与免疫生理的各环节．叉参与免疫病理过程，在　体内外都能引起显著的免疫生物学效应，对疾病的防治具有　重要意义。注意到不少抗原既是普通抗原．叉具有超抗原活　性，既是Ｂ细胞超抗原．叉是Ｔ细胞超抗原（如ＳＥＡ、ＳＥＤ），故　应探＾研究Ｂ细胞超抗原与Ｔ细胞超抗原的内在联系及超抗　原应答中的　ｒ－Ｂ相互作用。另需特别指出的是，近年Ｍｉｌｉｃｈ　等的研究表明，小鼠未致敏Ｂ细胞库中有高频率的ＨＢｃＡｇ特　异Ｂ细胞，可通过ＢＣＲ结台ＨＢｃ缸，诱导自身表达Ｂ７分子并　递呈抗原，这说明ＨＢｅＡｇ也具有Ｂ细胞超抗原样活性；ＨＢｃＡｇ　是否为Ｂ细胞超抗原及其在乙型肝炎病理过程中的意义尚　待进～步确证与阐明。　参考文献　ｌ　Ｌｅ　Ｔ　０ｎ　ＡＩ，Ｋｏ＝ｌｏ忡ｋｉ　Ｌ，Ｚｈｅｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ　Ｂ—ｃｅｌｌ　ｓｕ　ｒａ口ｃ　：ｄｅｆｉｎｉｆｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔ　ｔｈｅｊ…Ｔｅ５Ｄ。ｎ　Ｊ　ＣｌｔｈＩ￣ｕｎｏ１．１９９５，Ｉ　５　Ｓｕｐｐ［６］：２６－３６　２　Ｚｏｎａｌｉ　Ｍ　Ｂ－ｃａｌｌ　ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏ￣ｆｏｒ　ｓｅｌｅ　０ｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ａｎ‘　ｔｉｂｏｄｙ　ｐｅｎ—Ｉｍｐｅｌ　Ｔｏｄａｙ，１９９５，ｔ６（ｓ）：３９９—４０５　３　Ｉ…１；ｊ　Ｂ—ｃ　ｌｌ　ｓｕｐｅｍｔｉｎｇｅｎｓ　Ｉｍｍｕｎｏ１　Ｔｏｄａｙ，１９９７．１ｇ（８　：３７９—　３８６　４　Ｐｇｃ￣．ｉｓｉｌ　Ｒ，Ｍａｇｅ　ＲＧ，ＣＤ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｓｕｐｅ￣ｔｉｇｅｎｓⅡｓ　ｄｃｋｌｅ￣‘ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂ—　ｅｅＪｌ　ｐ　Ｉｍａｇｏ１　Ｔｏｄａｙ，Ｊ　８，ｌ９（３）：１０６－１０８　５　ｓｊ】…Ｃ，Ｊ　Ｓ　㈨Ｍ　Ｗｏｒｒｎｓｌｅｙ　ＳＢ　Ａｇｅ一￣ｉａｔｅｄ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｂｉａｄｉｎｇ　ｏｆ　ｈ—Ｂ　ｌｙｍｐｈｏｚｙｔ￣ｔ０　ａ　ＶＨ３一￣ｔｒｌｅｔｅｄ　ｕ￣ｔｍｖｅｎｆｉｏｎｏ１　ｂａｃｔｅｒｉａ］ａｎｔｉ‘　ｇｅｎ　Ｊ　ｌＤｌｍｕｎ０Ｉ，１９９３．１５１：５８４０－５８５５　６　Ｋｆｉ￣ａｎｓｅｎ　ＶＳ．Ｐ￣ｕａｌ　Ｖ．Ｌｉｐｓ　ＰＥ　ＳｔａｐｈＴｌ￣ｃａｌ　ｐｍｔｏｌｎ　Ａ　ｉｎｄｕｅｓ　ｂｉａｓｅｄ　ｐｒｏｄｕｅｔｋｍ　ｏｆ　ｌｇ　ｂｙ　ＶＨ３－　ｐ一｜ｌｇ　Ｂ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｔ　ａｌ　Ｊ　Ｉｍｍｕｔ￣ｏ１，　１９９４，Ｉ５３：２９７４－２９８２　７　Ｘｉｅ　Ｃ，Ｂｍｈｌ　Ｈ．Ｈｅ　Ｘ．ｅｔＯ１　Ｓｅｌ￣ｌｉｖｅ￣ｔｉｖａｆｏｎ　ｏｆＶＨ３Ａ１０　ｒｈｅｕ￣ｔｏｌｄ　ｃ协ｒ　ｐｒｅｄ￣ｉｎｇ　Ｂ　ｅｏｌｌ　ｂｙ　ｓｔａｐｈｙｆｏｃｃ．￣ａｌ￣ｔｅｒｏｔｏｘｉｎ　Ｄ　Ｉｎｔ　Ｉｍｍｕｎｏ１　ｒ　１９９５．７：４２５４３４　ｇ　Ｂｅ　∞Ｌ．Ｇｏｅｄｇｌｉｃｋ　Ｌ，Ｋｉｐｌ￣ＴＪ，ｅｔ　ａｌ　Ｉ…０ｇ　】ｌｎ　ＶＨ３　ｐｒｏｄ￣ｔｓ：ａａｔｕｒａｌ　ｌＪｇａｒｄｓ　ｆｏｒ　ＨＩＶ　ｇｐ１２０　Ｓｃｉｅｎ￣・１９９３，２６１：１５８８－１５９１　９　Ｉ，　一ＳａＭ　Ｒ，Ａｕ　Ｗ　Ｂｒｅｚｉ￣ｈｅｋ　ＨＰ．ｍ　Ｓｔｎｇｈｙｌ￣ｅｏ１　ｅｎｌｅ￣一　ｔｏ：ｔｉｎ　Ｄ　ｆｏｎｃｉｌｏｍ　ａＢ　Ｂ　ｈｎｍａｎ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｓｕｐｅｒａｎｔｌｇｅｎ　ｂｙ￣ｕｉｎｇ　ＶＨ４一　ｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｂ　ｃｅｌｌｓｆｌｍａ　ａｐｃ￣ｏｓｌｓ　ＪＩｍｍｔ￣ｏ１，１９９６・Ｉ５６：３６嗍一３６２０　１０　Ｄｏｍｔｈｉｌ　Ｓａｅｄ　Ｒ．Ⅱｐ５ｋｙ　ＰＥ　Ｓｔａｐｂｙｌｏｏ￣ｃｃａｌ￣ｔｅｒｏｔｏｘｔｈ　Ａｉｎｄｕｃ￣ｓ￣ｑｖｏ１　ＶＨ３－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｈｕｍ　ｌ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ　ｂｔｈｄ￣ｎｇ　Ｉｏ　ｔｈｅ　ＶＨ陀　０ｎ－ｓｉｔｈ　ｌｏｗ　ｏｆ－　ｆｌ￣，ｉｌｙ　Ｊ　Ｉｍｍｕ￣１．１９９８，】６１：１２５７－１２６０　１１　Ｌａｉｎ　ＫＰ．Ｋａｈｎ　Ｒ，Ｈ￣ｅｗｓｋｙ　Ｋ　Ｉａ…ａｂｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｒｆ￣ｅｉｍⅡｍ珈　山ｎ　ｏｎｍｎｕ　Ｂ　ｃ．１ｌｓ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｅ￣，ｔｈｇｆｅ　ｉｎｍ　ｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌＩ．１９９７．９０：１０７３—１０８３　１２　Ｎｅｕｂｅａ＇ｇｅｒＭＳ　Ａａｆｉｇｅｎ￣ｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇ￣ｄｔｈｇ　ｖ　］ｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓⅡｌ０ＩＩｇ　ｌｉｆｅ　Ｃｅｌｌ，１９９７．９０：９７１－９７３　１３　５　哪ｌａｎ　ｃＪ，Ｎａｙａｋ　Ｊｖ，Ｗａｒａｔｚ　Ｋ，ｅｔ　．Ｔｈｅ　ｄｕａｌ　ｐｌｌａ耻自ｏｆｔｈｅ　ｒｅ。Ｐ０　ｔｏ　ｎｅｕｒａｌ　ｐ０ｓＩ１　ｔｏ　ａ　ＶＨ　ｍ　ＩＰ瑚　ｔ。ｄ　ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅａｌ　Ｂ　Ｕ　ｍｐｅ—