ICH_Q3D_STEP4 元素杂质指南(中英文)
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ICH Q3D 元素杂质指南
Current Step 4 version
dated 16 December 2014
该指南目的是提供一份全球方针来定性和定量限制药品和药品组份中金属杂质。已有ICH Q3A指南
将杂质分类为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。Q3A和Q3B指南有效地说明了对有机杂质的要求，
Q3C阐明了残留溶剂的要求。新指南Q3D将对金属提供类似的说明，金属包括在ICH无机杂质中。
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES
ICH Harmonised Guideline
Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12
November 2014, this guideline is recommended for adoption to the regulatory parties to ICH.
TABLE OF CONTENTS 目录
1. INTRODUCTION 前言
2. SCOPE 范围
3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL
ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估
3.1 Principles of the Safety Assessment of
Elemental Impurities for Oral, Parenteral and
Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药中元素杂质安全评估的原
则
3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径
3.3 Justification for Elemental Impurity Levels
Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的PDE时的论证
3.4 Parenteral Products . 注射用药
4. ELEMENT CLASSIFICATION 元素分类
5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF
ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的风险评估和控制
5.1 General Principles 通用原则
5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源
5.3 Identification of Potential Elemental
Impurities 潜在元素杂质的识别
5.4 Recommendations for Elements to be 建议中风险评估中考虑的元素 Considered in the Risk Assessment
5.5 Evaluation 评估
5.6 Summary of Risk Assessment Process 风险评估过程总结
5.7 Special Considerations for
Biotechnologically-Derived Products 生物技术衍生产品特殊考虑
6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的控制
7. CONVERTING BETWEEN PDES AND
CONCENTRATION LIMITS PDE和关注限度之间的转换
8. SPECIATION AND OTHER
CONSIDERATIONS 物种形成和其它考虑
9. ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法
10. LIFECYCLE MANAGEMENT 生命周期管理
GLOSSARY 术语
REFERENCES 参考文献
Appendix 1: Method for Establishing
Exposure Limits 附录1：建立暴露限度的方法
Appendix 2: Established PDEs for Elemental
Impurities 附录2：已建立的元素杂质PDE
Appendix 3: Individual Safety Assessments 附录3：单独安全评估
Appendix 4: Illustrative Examples 附录4：举例说明
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES
元素杂质指南
Q3D
1. INTRODUCTION 介绍
药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残
留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现
在药品的组分中）。由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应
被控制在可接受限度以内。本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每
个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。如
果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。在有些情况下，如果毒
性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有
催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。另外，对于具有较高
PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）
来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的
方法。该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围
本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药
品。含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的
药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。含有合成多
肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提
取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析
液，和用于治疗用途加入的元素。本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞
治疗）和组织（组织工程）的药品。在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。由于商业过程是在不断发展的，评估新
药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。
在本指南由ICH发布后36个月内，不需要对已有产品应用Q3D。
3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL
IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估
3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and
Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则 用于建立各元素杂质的方法在附录1中进行了讨论。在本指南中评估的元素，是通
过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规
当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。该方法是根据ICH Q3C：
残留溶剂中所述的原则制订的。对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入
PDE值。为了实用，附录2里表A.2.1中适用于药品的PDE阈值被修约至1位或2位有
效数字。
附录3包括了一份各元素PDE设定的关键研究识别安全评估总结。对于铱、锇、
铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的PDE阈值。这些元素的PDE值是基于其与
钯的相似性上建立的。
在建立PDE所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下：
- 药品中的元素可能的氧化状态
- 当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据
- 最相关的动物研究
- 给药途径
- 相关终点
在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准
一般使用最长的动物研究时长来建立PDE值。如果有一个较短的动物研究时长被
认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由。
相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于吸入安
全性评估和计算吸入PDE值。根据可获得的数据，吸入PDE值是基于局部（喷雾系统）
或系统性毒性的。对于为了吸入给药建立的PDE值（适用时，和口服或注射途径），
剂量一般统一为24小时7天暴露时长。
如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则
基于口服生物利用度的修正因子用于从口服PDE来推导PDE：
? 口服生物利用度 <1%: 除以100作为修正因子;
? 口服生物利用度 ≥ 1% and <50%: 除以10作为修正因子;
? 口服生物利用度 ≥50% and <90%: 除以2作为修正因子；以及
? 口服生物利用度 ≥ 90%: 除以1作为修正因子。
如果没有口服生物利用度数据或职业吸入暴露限，则在根据口服PDE值计算出PDE
值后除以修正因子100（参考文献1）。
3.2 Other Routes of Administration 其它摄入途径
PDE是针对口服、注射和吸入给药途径建立的。如果需要其它给药途径的PDE，则
可以使用本指南的概念来推导PDE。评估结果可能会升高或降低已建立的PDE值。从
一种给药途径推导出另一种给药途径的PDE值的计算过程包括以下：
