ICH Q3D 元素杂质指南 (中文版)

人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。

在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。

Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。

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ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。

最终商业计划Q3D：杂质：元素杂质指南2009年7月17日指导委员会于2009年10月29日批准问题及耗费目前并没有统一的指南对药物制剂及辅料中的金属杂质作出合理的控制。

ICH Q3D指南将杂质分类为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

然而ICH指南中只对有机杂质及残留溶剂作了恰当限定，对无机杂质未作限定。

在ICH Q3C中仅有以下关于无机杂质的信息描述：“通常采用药典或其他恰当的方法对无机杂质进行常规检测及定量。

在药物研发过程中应对残留在新原料药中的催化剂进行评估。

应对新原料药质量标准中关于无机杂质的引入或去除进行必要的讨论。

可接受标准应基于药典标准中已知的安全性数据制定得出。

”从以下的限度指南中有明显的问题存在：“1. 现行药典中对于无机杂质的控制方法包括：重金属检验、炽灼残渣/硫酸盐灰分法及其他湿化学检验。

这些检验方法在某些情况下适用于无机杂质的检验，但是也存在一些缺陷，如不属于特征性检验、对现代化合成工艺过程中可能引入的低水平的残留金属催化剂及试剂难以检测到等。

在目前不具备基于风险因素的金属控制方法的情况下，其中，重金属检验往往被用于对潜在金属杂质的初筛。

2. 药典标准是参照旧版制定，而不必基于恰当的安全性数据。

采用药典常用方法，尤其是重金属检验，可检测出金属的数量并加以限制，但并未从最大毒性角度来对其中大部分金属进行考虑。

”目前，药典标准对无机杂质的控制仍存在其他的问题。

药典中对无机杂质的分析方法及标准见于通则或在辅料、原料药及药物制剂的特定章节中。

通则及辅料章节目前在PDG（药典讨论组）的讨论范畴内，但不包括原料药及药物制剂章节。

无机杂质中的某些章节在PDG 范畴内，不包括其他章节。

即使对于PDG中所考虑的通则，不同药典中的基本方法也并不是完全一致的，而使得统一的协调指南难以制定出来。

总的来说，与通常的分析方法及药物制剂、辅料中金属杂质的限度控制标准不一致，未对与病人安全最为相关的金属进行充分控制。

ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USEICH HARMONISED GUIDELINEGUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3DCurrent Step 4 versiondated 16 December 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Switzerland, Japan, USA and Canada.翻译：JuliaQ3D Document HistoryCode History DateQ3D Approval by the Steering Committee under Step 2a. 6 June 20136 June 2013Q3D Approval by the Steering Committee under Step 2b and release for publicconsultation.Q3D Post sign-off corrigendum in:14 June 2013●Table 4.1 W and A1 were removed from the list of included elementalimpurities in Class 2B and 3 respectively.●Table A2.1 the Class for Ni was changed to read 3 instead of 226 July 2013Q3D Post sign-off minor editorial corrections including: removal of referencesto Appendix 5 (pgs i&13); deletion of redundant text (pg4); change ofOption 2 to Option 2a(pg10); insertion of text under Safety LimitingToxicity (pg35); reference to “metals” in text and “metal” in Table A4.7title with “elementals” and “elements” (pg 73); and deletion of headerTable A4.10 (pg75).Q3D Addition of line numbers to facilitate the provision of comments by30 September 2013stakeholders.12 November 2014Q3D Approval by the Steering Committee under Step 4 and recommendationfor adoption to the ICH regulatory bodies.Current Step 4 VersionCode History DateQ3D Corrigendum to correct: the modifying factor in the text of the safety16 December 2014assessment for Selenium (changed to 2 instead of 10 consistent withSection 3.1); and two references for consistency in the safetyassessments for Barium (deleted reference ) and Vanadium (reviewedreference).Legal notice: This document is protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. Incase of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression that the adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIESICH Harmonised GuidelineHaving reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 November 2014, this guideline is recommended for adoption to the regulatory parties toICH.TABLE OF CONTENTS目录1. INTRODUCTION前言2. SCOPE范围3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIALELEMENTAL IMPURITIES潜在元素杂质的安全评估3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药中元素杂质安全评估的原则3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的PDE时的论证3.4 Parenteral Products .注射用药4. ELEMENT CLASSIFICATION元素分类5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OFELEMENTAL IMPURITIES元素杂质的风险评估和控制5.1 General Principles通用原则5.2 Potential Sources of Elemental Impurities元素杂质的潜在来源5.3 Identification of Potential ElementalImpurities潜在元素杂质的识别5.4 Recommendations for Elements to beConsidered in the Risk Assessment建议中风险评估中考虑的元素5.5 Evaluation评估5.6 Summary of Risk Assessment Process风险评估过程总结5.7 Special Considerations forBiotechnologically-Derived Products生物技术衍生产品特殊考虑6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质的控制PDE和关注限度之间的转换7. CONVERTING BETWEEN PDES ANDCONCENTRATION LIMITS物种形成和其它考虑8. SPECIATION AND OTHERCONSIDERATIONS9. ANALYTICAL PROCEDURES分析方法10. LIFECYCLE MANAGEMENT生命周期管理GLOSSARY术语REFERENCES参考文献附录1：建立暴露限度的方法Appendix 1: Method for EstablishingExposure Limits附录2：已建立的元素杂质PDE Appendix 2: Established PDEs forElemental Impurities附录3：单独安全评估Appendix 3: Individual SafetyAssessmentsAppendix 4: Illustrative Examples附录4：举例说明GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍Elemental impurities in drug products may arise from several sources; they may be residual catalysts that were added intentionally in synthesis or may be present as impurities (e.g., through interactions with processing equipment or container/closure systems or by being present in components of the drug product). Because elemental impurities do not provide any therapeutic benefit to the patient, their levels in the drug product should be controlled within acceptable limits. There are three parts of this guideline: the evaluation of the toxicity data for potential elemental impurities; the establishment of a Permitted Daily Exposure (PDE) for each element of toxicological concern; and application of a risk-based approach to control elemental impurities in drug products. An applicant is not expected to tighten the limits based on process capability, provided that the elemental impurities in drug products do not exceed the PDEs. The PDEs established in this guideline are considered to be protective of public health for all patient populations. In some cases, lower levels of elemental impurities may be warranted when levels below toxicity thresholds have been shown to have an impact on other quality attributes of the drug product (e.g., element catalyzed degradation of drug substances). In addition, for elements with high PDEs, other limits may have to be considered from a pharmaceutical quality perspective and other guidelines should be consulted (e.g., ICHQ3A).药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。

ICH_Q3c_杂质：残余溶剂的指导原则（中文版）纯净版杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。

在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。

纯度和溶解度。

因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。

本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。

制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表 1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。

一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。

使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。

附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。

第 1 页共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。

第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。

新的安全性资料的获得而调整。

含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。

应进行残留溶剂的检验。

也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。

虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。