在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估和控制

新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。

下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。

1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。

此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。

采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。

2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。

同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。

通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。

3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。

在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。

同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。

4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。

此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。

通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。

5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。

此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。

同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。

总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。

通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。

同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。

药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。

在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。

本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。

化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。

强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。

本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。

早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。

早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。

随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。

一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。

Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。

药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。

对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。

原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。

在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。

商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。

化学原料药中元素杂质的风险评估元素杂质主要是指药品生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质。

由于药品中元素杂质不能给病人提供任何治疗益处（个别药品除外），而且还可能引发不良反应，或可能对药品的稳定性、保质期产生不利影响，因而建立旨在减少存在于药物中的元素杂质，或者对允许可接受的元素杂质浓度范围进行分析评估尤为重要。

2014年12月人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）更新关于金属杂质的指南，该指导原则对元素杂质进行了重新分类，监控的元素杂质种类增加至24种，包含了毒性较大的非金属元素如砷、汞、硒及各种常用的金属催化剂、重金属等，并于2015年9月更名为ICH_ Q3D元素杂质指导原则（Q3D Guideline for elements impurities）。

自ICH 更新Q3D元素杂质指南后，欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA相继更新了这一指南，与ICH高度保持一致，由此可见控制的杂质种类已经从传统的重金属扩展到非金属元素，对元素杂质的监控越来越严格，范围也变宽。

无论是ICH_Q3D还是EMA和美国FDA，都说明了元素杂质控制在生产中的重要性，而如何建立科学的控制策略，以有效控制实际生产中元素杂质的风险，保证产品质量显得尤为关键。

本文评估分析了原料药生产工艺、设备等因素可能产生的元素杂质，并基于风险评估，为药品制订合理的元素控制种类提供参考。

1、元素杂质的分类基于元素毒性及在药品中出现的可能性，将元素杂质分为三类：1类：砷、镉、汞和铅，毒性明显，通常来源于矿物赋形剂，药品生产中不得使用或限制使用，所有给药途径必须对该4种元素评估。

2类：有毒性，与给药途径相关。

根据元素出现概率，分为2A和2B类。

2A类包括钴、镍、钒，这些元素在制剂及设备中出现的可能性较高，需对所有潜在来源和给药途径进行风险评估；2B类元素在药品中出现的可能性较低，除非在生产中有意添加，否则可不评估。

3类：口服毒性低，对注射和吸入给药药品，若给药途径的PDE（permitted daily exposure，允许日暴露）值不超过500 mg/d，则需评估；若该类元素在生产中被有意加入均需评估。

如何完成原料药中元素杂质的风险评估报告一、元素杂质控制的法规背景药品中的元素杂质不能给患者带来任何治疗益处，其需要被限制在一定限度，否则其进入人体可能造成急性或慢性中毒。

国际人用药品注册技术协调会ICH 在2014年12月公布了元素杂质指南Q3D，期待其执行以保护所有患者的公共健康。

接着各大药监机构也陆续公布了具体指南和药典附录要求，如美国在2018年8月公布Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry指南并要求执行美国药典<232> ELEMENTAL IMPURITIES—LIMITS和<2232> ELEMENTAL CONTAMINANTS IN DIETARY SUPPLEMENTS；欧盟在2018年12月颁布CERTIFICATION POLICY DOCUMENT Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality并在EP5.20. Elemental impurities和2.4.20 Determination of elemental impurities项下注明具体要求；日本在JP上要求执行Controlof Elemental Impurities in Drug Products和2.66 Elemental Impurities Procedures；中国CDE2020年10月在网站上已经公开征求ICH指导原则《Q3D （R2）：元素杂质指导原则》的征求意见稿，并在中国药典第四部附录2321中包含了砷、铬、汞、铅测定法。

如今，原料药企业按照ICHQ3D基于风险进行内部的系统评估和控制是基本的要求，同时在向各大药监系统提交原料药DMF 中也需要提供必要的信息。

如：EDQM在2019年1月执行的前述CEP递交要求申请文件包含的内容中3.2impurities项下明确规定企业必须进行元素杂质的评估，自行决定是否提交评估报告，但至少提交在评估基础上的元素杂质的讨论信息。

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。

某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。

但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。

EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。

针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。

美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。

修订历程详见下表2。

（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。

【学习笔记】元素杂质的风险评估怎么做？化学仿制药（注射剂）⼀致性评价中关于元素杂质的风险评估（元素杂质风险评估的思路、⽅法和步骤）根据ICH Q9中描述的质量风险管理原则，对于元素杂质应进⾏风险评估。

结合《已上市化学仿制药（注射剂）⼀致性评价技术要求（征求意见稿）》的要求：（1）对于原料药：需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估；（2）注射剂的CQA包括元素杂质，根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、⽣产设备等可能引⼊的元素杂质。

从上述要求可以看出，对于元素杂质的研究和评估，其总体思路都是基于ICH Q9的质量风险原理，也就是对元素杂质进⾏风险识别、风险评估，并根据评估结果制定控制策略。

对元素杂质应进⾏风险评估，需要理解产品及其⽣产⼯艺（ICH Q8和Q11），将风险评估与为患者的安全性考虑联系起来。

因此，针对元素杂质，产品风险评估的重点是结合ICH Q3D指南中的PDE值评估药品中元素杂质的⽔平。

根据ICH Q9的介绍，进⾏风险评估的⼀般步骤包括：列举风险因素的层次（如鱼⾻图、树状图），定义风险等级，评估基本要素风险，量化分值，从⽽得出风险点，并设置纠正预防措施。

ICH Q3D介绍的风险识别主要包括三个⽅⾯：（1）确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进⼊药品的途径。

（2）通过确定实测或预测的杂质⽔平并与既有的PDE值⽐较，评估药品中存在的特定元素杂质。

（3）总结和记录风险评估。

确定建⽴于过程中的控制是否充⾜或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。

1、风险识别（元素杂质的潜在来源）很多情况下，这些步骤都是同步考虑的。

风险评估的结果会是开发⼀种确保潜在元素杂质不超过PDE值的最终⽅法的叠加结果。

⾸先，我们进⾏风险因素的识别和列举。

下⾯是ICH Q3D列出的药品元素杂质潜在来源，并绘制了⼀张鱼⾻图：在原料药、辅料或其它药品成分的⽣产过程中有意添加元素（如催化剂）的残留杂质。

药品元素杂质评估报告药品元素杂质评估是指对药品中的元素含量以及可能存在的杂质进行评估和分析的过程。

这项评估的目的是确保药品在使用过程中不会对患者的健康产生任何不良影响。

以下是对药品元素杂质评估的一些重要问题的探讨：1.药品中的元素含量是否符合规定要求？药品中的元素可能是药物本身的成分，也可能是由于药物生产过程中的污染而引入的。

这些元素的含量需要符合国家和国际标准的要求。

评估报告应包括对药品中各元素含量的分析结果，并与相关标准进行对比。

如果元素含量超出限定范围，就需要考虑是否进行调整或采取适当的措施，以确保药品的质量和安全性。

2.药品中的重金属含量是否超标？重金属是指具有较高比重和较高原子数的金属元素，如铅、汞、镉等。

这些重金属具有较强的毒性和致癌性，因此在药品中的含量应尽量控制在安全范围内。

评估报告应包括对药品中重金属含量的分析结果，并与相关标准进行对比。

如果重金属含量超出限定范围，就需要采取措施，如改进生产工艺或筛选原材料，以减少重金属的污染。

3.药品中可能存在的其他杂质是什么？除了元素含量和重金属外，药品中可能存在其他杂质，如有机物、微生物等。

这些杂质的存在可能会对药品的效果和安全性产生影响。

评估报告应包括对这些杂质的鉴定和分析结果，并评估其对药品质量的影响。

如果发现存在严重的杂质污染，就需要采取相应的措施，如改进生产工艺、筛选原材料或进行适当的处理，以降低杂质的含量。

4.评估结果是否满足药品质量控制的要求？药品生产过程中的元素杂质评估是质量控制的一个重要环节。

评估结果应与药品质量控制的要求进行比较，以判断药品是否符合质量标准。

如果评估结果显示药品质量不符合标准，就需要采取相应的纠正措施，如改进生产工艺、优化质量控制程序或进行适当的调整，以确保药品的质量和安全性。

综上所述，药品元素杂质评估是确保药品质量和安全性的重要环节。

通过对药品中元素含量和杂质的评估，可以及时发现和解决存在的问题，并采取相应的措施，以确保药品的质量和安全性。

化学药品杂质谱控制的现状与展望摘要：大多数药物都是由化学成分组成的。

许多药品都可以称之为化学品为了确保药物安全，需要对药物成分进行全面分析，并对药物中的杂质进行合理、专业和严格的实时控制。

近年来，我国制药业发展迅速，特别是通过基于药物杂质特征的杂谱监测，对各种化学品杂质的生理活动和限度进行了更好的界定，为药品安全水平的不断提高，本文分析了药品杂质控制的现状和前景，并根据实际情况对其进行了组织和总结。

关键词：化学药品；杂质控制；现状；展望药品中的杂质可分为三类:有机、无机杂质和残留溶剂。

药品中有机杂质的种类和含量经常被称为杂质分布。

对杂质谱的控制仍然是药品质量控制的核心。

控制杂质谱的理想概念应根据药物中所含每种杂质的生理活性规定质量控制限度。

一、化学药品杂质控制发展历程化学药品杂质控制的发展始于实时检测影响药物治疗效率及其成分纯度的物质。

这些杂质可以是合成物质、中间体、副产品等。

或药物制造过程中的降解物质；发展化学药品杂质综合控制可分为三个阶段。

在第一阶段，化学药品杂质控制的主要目的是实时监测和核查药品成分的纯度，而在第二阶段，则是通过有限的控制进行。

第三阶段是现阶段的化学药品杂质控制，相应化学药品的杂质控制是基于杂质质谱。

二、化学药品杂质控制现状分析1.控制化学药品杂质的杂质谱技术原理。

杂质谱是我国控制化学药品杂质的主要方法。

杂质谱技术的原理是通过有效、实时地分离药物中的所有杂质，明确澄清各杂质的来源和结构信息，确认各杂质的生理活性，从而实现杂质的控制；实际过程涉及复杂系统中的样品分离、残馀溶剂分析、相关物质分析、微量成分结构分析和微量成分活性评估。

2.利用杂质谱法控制复杂化学药品中的样品分离。

杂质谱法用于控制复杂化学药品中样品的分离，即化学物药品质中的杂质基本上被定义为无机、有机和挥发性杂质。

对于无机杂质，成分主要根据检测到药物中的各种残留变化进行分类。

关于目前的情况，我们已经建立了一个药品阴离子分析系统，但对阳离子分析的确定还是比较简单的；挥发性杂质分析的重点是残留溶剂；有机杂质主要根据其环境和人类健康风险基本原则进行测量和分类。

当代化工研究QModern Chemical Research7 2020•23行业动态化学药品杂质扌空制的现状与展望*冯旌于辉付重敏沈飞(南京新百药业有限公司江苏210038)摘耍：绝大多数药品本身便是由各种化学元素而构成，很多药品都可称之为化学药品，为确保药品安全性则必须全方位分析药物成分，并合理、专业、严格的对化学药品中杂质进行实时控制.近年来我国医药行业发展极为迅速，尤其在依据药品杂质特性所构建杂谱控制，进一步确定了各种不同化学药品生理活■性和杂质限度，为我国药晶行业安全质量的不断提高打下了良好基础.本文将对化学药品杂质控制的现状与展望进行一定分析，并结合实际做:好相应整理和总结.关键词：化学药晶；杂质控制；现状；展望中图分类号：R927.2文献标识码：APresent Situation and Prospect of Chemical Impurity ControlFeng Jing,Yu Hui,Fu Chongmin,Shen Fei(Nanjing Xinbai Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jiangsu,210038)Abstract:The vast majority of d rugs are composed of v arious chemical elements,and many drugs can be called chemicals.In order to ensure the safety of d rugs,it is necessary to analyze the drug components in all directions and control the impurities in chemicals in real time reasonably, professionally and strictly.In recent y ears,China's p harmaceutical industry has developed very rapidly,especially in the control of i mpurity spectrum based on drug impurity characteristics,which f urther determines the p hysiological activities and impurity limits of v arious chemicals,and lays a good foundation f or the continuous improvement of t he safety and quality of C hina f s pharmaceutical industry.This paper will analyze the present situation and p rospect of c hemical impurity control,and make corresponding arrangement and summary according to the actual situation.Key wordsz chemicalsimpurity control；status quo；prospect引言我国化学药品杂质控制主要依据《化学药物杂质研究的技术指导原则》等相关政策文件规定进行实时校对控制。

药物杂质分析与控制药物杂质是指在药品生产过程中可能出现的非预期化学物质，它们可能对药品的质量和安全性产生不良影响。

因此，对药物杂质的分析与控制显得十分重要。

本文将介绍药物杂质的分类、分析方法以及控制策略。

一、药物杂质的分类药物杂质可分为以下几类：1. 有机杂质：包括有机溶剂残留、杂质化合物以及与药品相互作用产生的附加物等。

常见的有机杂质有溶剂、催化剂、反应中间体、杂质杂质化合物等。

2. 无机杂质：包括金属离子、无机溶剂残留等。

无机杂质主要来源于药品原料中的杂质或者在制剂过程中的杂质。

3. 微生物杂质：包括细菌、霉菌、酵母等微生物的残留。

微生物杂质可能导致药品变质、降解或者感染患者。

4. 残留溶剂：药物生产过程中使用的有机溶剂可能残留在最终制剂中，对人体健康造成潜在风险。

二、药物杂质的分析方法为了准确鉴定和测定药物中的杂质，需要使用一系列的分析方法。

常见的分析方法包括以下几种：1. 色谱分析：包括气相色谱（GC）和液相色谱（HPLC）。

GC主要用于分离和鉴定有机杂质，而HPLC适用于测定溶剂残留以及其他溶质的含量。

2. 质谱分析：包括质量光谱（MS）和质谱/质谱（MS/MS）。

质谱分析可以提供化合物的分子量、结构信息以及定量分析。

3. 核磁共振（NMR）：NMR可以用于鉴定无机杂质和有机杂质的结构，尤其是对于复杂结构的杂质。

4. 红外光谱（IR）：IR可以用于鉴定杂质的官能团和特征基团，提供杂质的结构信息。

5. 质量控制方法：包括荧光法、紫外-可见分光光度法等。

这些方法适用于定量分析，可以测定药物中的杂质含量。

三、药物杂质的控制策略为了确保药物的质量和安全性，必须采取控制策略来控制杂质的含量。

以下为常见的杂质控制策略：1. 选择合适的原料：合理选择药品原料，确保原料的质量和纯度。

2. 严格控制生产过程：在生产过程中，严格控制反应条件、溶剂选用和反应时间，以减少杂质产生的机会。

3. 使用高效分离技术：通过使用高效分离技术如HPLC、GC等，分离和纯化药物中的杂质。

药物制剂中的杂质与杂质控制研究杂质在药物制剂中的存在是不可避免的，但对于药物的质量和安全性来说，杂质的控制是至关重要的。

本文将对药物制剂中的杂质及其控制的研究进行探讨。

一、杂质的定义和分类杂质是指在药物制剂中存在的非活性物质，可以来自原料药、辅料或制剂生产过程中的污染物。

根据来源和特性的不同，杂质可以分为三类。

1.有机杂质：主要包括有机溶剂残留、杂质物质和降解产物等。

有机溶剂残留是指在制剂过程中使用的溶剂残余，它们对人体健康有一定的潜在风险；杂质物质是指原料药和辅料中的杂质，如杂质结晶、杂质物等；降解产物则是指药物在制剂过程中或储存期间发生的分解反应产生的物质。

2.无机杂质：主要包括重金属离子、水分和灰分等。

重金属离子主要来源于原料药和辅料中的金属杂质；水分则可能影响制剂的稳定性和保存期限；灰分是指制剂中未挥发的无机物质，可影响制剂的物理性质和稳定性。

3.微生物杂质：主要包括细菌、霉菌和酵母菌等。

这些微生物可能来自原料药、辅料和制剂生产环境，对制剂的质量和安全性构成潜在危险。

二、杂质控制研究的重要性对于药物制剂来说，杂质控制是确保药物质量和安全性的基本要求。

合理的杂质控制可以确保药物制剂的稳定性、活性和可靠性，提高药物的疗效和治疗效果。

1.保证药物质量：杂质的存在可能会影响药物的化学和物理性质，导致药物质量的下降。

因此，通过合理的杂质控制研究，可以确保药物的纯度、稳定性和一致性，提高药物的质量。

2.保障药物安全：某些杂质可能具有毒性或致畸作用，对人体健康造成潜在的风险。

通过对药物制剂中的杂质进行研究和控制，可以最大限度地保障药物的安全性，减少对病患的潜在危害。

3.提高药物疗效：药物制剂中的杂质可能会与药物相互作用，影响药物的疗效和治疗效果。

因此，通过对杂质的控制，可以确保药物的活性成分得到充分发挥，提高药物的疗效。

三、杂质控制研究方法杂质控制研究是药物制剂开发和生产质量控制中的重要环节。

常用的杂质控制研究方法包括以下几个方面。

新药临床各个阶段杂质的控制策略1. 引言新药开发是一个复杂且需要严格控制的过程，其中临床试验阶段尤为关键。

在新药临床试验中，杂质的控制策略对确保药物的安全性和有效性至关重要。

本文将从不同阶段的临床试验出发，探讨新药研发过程中杂质的控制策略。

2. 临床前期在新药的临床前期研究中，杂质的控制主要集中在药物的纯度和稳定性。

药物的纯度要求极高，需要通过化学和物理方法进行分离和纯化，确保纯净的药物成分。

药物的稳定性也是临床前期研究的重点，需要在不同温度和湿度条件下对药物进行稳定性测试，以确定最佳的储存条件和有效期限。

3. 临床阶段在新药临床试验阶段，杂质的控制涉及到药物的制备、储存、运输和使用等多个环节。

在药物制备过程中，需要严格控制杂质的引入，采用纯净的原料和严格的生产工艺，以避免杂质对药物安全性和有效性的影响。

药物在储存和运输过程中也需要避免受到外界杂质的污染，确保药物的纯度和稳定性。

在临床试验中，对药物使用的限制和监管也是杂质控制的重要方面，需要确保患者使用的药物符合纯度和稳定性的要求。

4. 临床后期在新药上市后的临床应用阶段，杂质的控制依然十分重要。

药物进入市场后面临着更加复杂和多样化的使用环境，因此需要加强对药物的监测和控制，确保药物的质量和安全性。

针对不同患者群体的特殊情况，也需要制定相应的杂质控制策略，确保药物在不同情况下的安全有效使用。

总结新药临床各个阶段杂质的控制策略是保证药物安全性和有效性的重要保障。

通过临床前期的纯度和稳定性控制、临床阶段的制备和使用限制、以及临床后期的监测和应用策略，可以全面有效地控制新药中的杂质问题。

在新药研发过程中，杂质的控制策略不仅需要遵循法规标准，更需要充分考虑药物的特性和使用环境，以确保药物的安全有效使用。

个人观点在新药研发过程中，杂质的控制策略是确保药物质量和安全性的关键环节。

随着科技和监管标准的不断提高，杂质控制策略也在不断进步和完善。

通过合理科学的杂质控制策略，可以更好地保障患者的用药安全，为新药的研发和应用提供有力支持。

药物研发中杂质分析方法和控制标准的建立及依据培训
总结
一、研发中杂质的分析方法和控制标准
1、研发中杂质的分析方法
（1）感官分析法：主要是以肉眼观察和嗅觉感测来评估药物中其中
一成分含量的方法。

（2）色谱分析法：指利用色谱仪分离和分析药物中的多种成分的方法。

包括紫外分光光度分析法，热偏振光谱分析法，液相色谱法，气相色
谱法等。

（3）电解质分析法：利用电解分解技术从药物溶液中分离和分析电
解质的方法。

（4）电偶分析法：指利用电偶仪测定溶液中的pH值，从而分析和检
测药物溶液中的一些成分的方法。

（5）类光谱分析法：主要是利用红外光谱，近红外光谱，荧光光谱，核磁共振光谱等特殊电磁辐射的反应特性，来分析和检测药物溶液中的特
定成分。

2、研发中杂质的控制标准
研发中杂质的控制标准，是根据药物产品的功能、结构和用途，结合
成分分析，以及对可能含有的有害物质进行控制，确定一定的控制水平，
以满足产品安全和有效性要求的制定的一种标准。

1、安全原则。

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。

某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。

但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。

EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。

针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。

美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。

修订历程详见下表2。

（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。

药物制剂元素杂质控制药物制剂组成复杂，在各种生产过程均可能引入元素杂质，这些元素杂质不仅可能影响药效，还是影响药品质量安全的重要因素。

根据国际人用药物注册技术协调会议( International Conference of Harmonization，ICH)发布的Q3D 元素杂质指南，分析元素杂质在药物制剂中的引入途径及限度要求，发现元素杂质在元素周期表中呈较规律分布，而元素杂质存在的形态与其毒性有较大关系，旨在为药品质量监控提供参考。

国际人用药物注册技术协调会议(ICH)Q3D元素杂质指南是新药制剂元素杂质控制的质量指南，旨在为新药制剂和其赋形剂中元素杂质的定性和定量控制提供全球性方针。

根据《美国药典》39和《欧洲药典》9.0中相关金属元素杂质的通则，汇总这些指导性文件与ICH Q3D的不同之处。

结果与结论：Q3D主要包括潜在元素杂质的安全性评价,类别，元素杂质的风险评估和控制，日允许暴露量(Permitted Daily Exposure,简称PDE)与浓度限度之间的转换。

元素杂质的风险评估应考虑潜在元素杂质的来源和药物服用方式，将特定元素杂质水平与PDE进行比较，评价该元素在药品中存在的可能性。

经风险评估需要进行控制的元素杂质，可以根据药物服用剂量和PDE用3种方法设定元素浓度限度，这有利于帮助药品生产企业通过风险评估来决定对哪些元素进行额外控制，从而有效保障药品质量。

一、药物制剂中元素杂质的来源药物制剂组成复杂，包括原料药、辅料、催化剂等，组成各组分的无机元素种类杂多，一部分直接或间接参与人体的各种生理生化过程从而影响药品活性，如钙、镁、钠、钾、锌、铁等另一部分对药效无益甚至会产生毒性反应影响药品质量，即为元素杂质。

国际人用药物注册技术协调会议( InternationalConference of Harmonization，ICH) 于 2014 年 12 月，发布 Q3D 元素杂质指南，并于 2019 年 3 月进行了最新修订该指南对元素杂质的分类、风险、浓度限度等进行了详细评估，旨在为新药制剂和其赋形剂中的元素杂质的定性和定量控制提供指导方针，并为元素杂质建立了允许日暴露量( Permitted Daily Exposure，PDE) 。