元素杂质指导原则PPT课件

元素杂质限度和测定指导原则本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认方法、测定元素杂质的可选方法。

除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。

元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。

这些元素杂质可能是天然存在的，或是人为引入的（如催化剂），也可能是非人为引入的（例如：药品生产过程中由所用原料药、水或辅料或生产设备引入，以及包装材料可能迁移带入）。

本指导原则规定的限度不适用于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液，以及为了治疗作用而人为引入到药品中的元素；也不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。

除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适用于原料药和辅料。

但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品生产企业需要一些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。

药品生产企业可以使用原料药或辅料生产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。

原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品生产企业用于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。

原料药和辅料生产企业选择进行风险评估的元素，须依照表2进行。

对某些天然来源的原料，因其含有自然界与生俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。

1. 风险评估中应考察的元素根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否人为引入以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。

表1 风险评估中应考察的元素注：①1类元素是对人体有害元素，在药品生产中禁用或限制使用。

②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体有害元素。

根据它们出现于药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。

③3类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。

ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。

ICHQ3D：元素杂质指导原则内容：1.背景介绍2.适用范围3.元素杂质的安全性评价4.元素分级5.元素杂质的评价与控制背景介绍ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。

这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量限制全球性的政Q3D策。

ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。

Q3A和Q3B主要针对有机杂质。

Q3C主要针对残留溶剂。

Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。

经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D：Guidance for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guidance for Elemental Impurities”并形成了指导原则的初稿。

截止2013年7月，现行版本为Step 2b.药品中的元素杂质可能有多个来源：可能在合成中有意添加，或可能作为污染物存在（列如，通过与生产设备的相互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测到。

由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。

Q3D主要由三部分构成：潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。

该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂质达到或低于PDE水平的一种限制。

而是通过建立PDE来保障患者，包括儿童的公众健康。

在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于毒性阙值的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。

Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及控制。

Q3D给定的安全数据会适当更新。

当新的安全数据一经确认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。

本指导原则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同元素杂质、或不同的给药途径等。

来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全数据的参考。

适用范围适用Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂。