时间药理学与临床合理用药培训教程

➢ 研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。 ➢ 研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药
效学。 ➢ 应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能
局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量 反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度 反应关系”来讨论。
时间药理学及临床合理用药
机体节律性对药代动力学的影响
时间药理学及临床合理用药
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
- 时间药理学（chronopharmacology，时辰药理 学）
- 生物周期性（bioperiodicity ） - 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
时间药理学及临床合理用药
口服药物→ 药物临床效果：
时间药理学及临床合理用药
HMG-CoA还原酶抑制剂 茶碱
时间药理学及临床合理用药
第3节 时间药理学的实际应用
➢ 在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来 提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗这个研究领域叫时间治疗学。
➢ 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼 夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节 律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重 要的临床意义。
➢ 脉冲控释制剂
➢ 定时塞脉冲胶囊
➢ 智能给药系统
➢ 血糖敏感给药系统
➢ pH敏感给药系统
➢ 电敏给药系统
时间药理学及临床合理用药
总结
➢ 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统 一样，对机体有着客观的、广泛的影响。
➢ 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评 定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗 效却降低毒性)有重大意义。
➢ 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改 为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用 达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化， 产生最好的降压效应。

po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（五）机体节律对反复给药药物动态影响
• 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性
如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
二 、机体节律对药效学的影响****
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
三、药物毒性的昼夜节律
• 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
制状态。
• 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反 应不明显
• 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长 激素的昼夜节律
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
2.胰岛素
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皮质激素释放影响少〔与3~4次/日用药比〕 • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的
抑制状态。 • 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反
响不明显 • 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长
激素的昼夜节律
2.胰岛素
• 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿 糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)
5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速 滴注
• 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 • 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，
作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 • 用胰岛素“控制住〞血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。
以“节律正常〞(euchronism)作为“控制住〞的指 标。
〔三〕抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时 间敏感性
• po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性 最低) ;暗期(酶活性最高)最短
• 持续静脉注射5－Fu〔白消安〕，血药浓度表 现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。
〔四〕机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH有昼夜节律性： • 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2长，
12:00 131 188 107 113
16:00 130 149 112 110
20:00 153 125 114 100
24:00 179 100 106 114
四、时间药理学的实际应用
〔一〕心血管药物
药物
剂量(mg)
药效明显
硝苯地平
80
06~12:00
阿司匹林
325
隔日口服
拉贝洛尔
200
06:00

时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜
间较少。
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不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间 敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的 药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更 多。
正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也 存在着时间差异性。
掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规 律，可以获得最优化的治疗方案。
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抗结核药
结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁 殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。
所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药 物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。
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抗贫血药
富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8 时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高 一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。
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心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比 其他时间给药的疗效约高40倍。
还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的 敏感性显著增强。
如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少 剂量，否则易出现毒性反应。
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人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低” 的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最 高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌 晨2一3时最低。
电敏给药系统
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总结
生物周期性如同神经、循环、内分泌系统 一样，对机体有着客观的、广泛的影响。
生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评 定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗 效却降低毒性)有重大意义。
应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同 样重要的因素。
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青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00 时～11：00时最低，23：00时最高。

体内过程的影响 时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响下对机
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。