时间药理学与临床合理用药

二、抗糖尿病药
胰岛素的降血糖作用，不论健康人或糖尿病人都有 昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，但是由 于时间关系，凌晨4时注射胰岛素几乎没有人去做。 人体在进食后1h左右体内血糖浓度可达高峰,3h后 血糖浓度逐渐趋于正常。 因此，一般认为餐前15～ 30分钟注射胰岛素效果较好，但也应根据实际情况 有所改变 。
机体节律性对药效学的影响
• 给药时间与药品毒性有密切关系 • 药品毒性强弱不是恒定不变的，而是随时间，昼夜，季节 呈周期性波动，许多药物作用于神经系统、心血管系统； 激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都 具有昼夜节律变化，即时间毒性。 （1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强； 凌晨3点最大，上午11点毒性最低 （2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最 弱； （3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。 （4） 进一步研究表明，环磷酰胺与氮芥的平均致畸 作用在春夏季节最高，冬季最低。 （5）毒性节律性的发现对临床用药无疑有重要意义， 如果我们选择毒性较低，疗效较高的时间给药，显然可以 提高疗效，降低毒性，进一步保证临床用药安全合理有效。
• 体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前 后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值； 健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜 间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的 收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡 眠—觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期， 体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低， 心率较慢；
• 3.药物代谢的时间性差异 动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼 夜节律性，与药物反应方面的差异有关。 （1）大鼠肝中氧化酶活性最大时间为晚上十点，此 时用巴比妥其睡眠时间最短。 （2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。 （3）吲哚美辛在3个不同时间（早8点，中午12点， 晚8点）服药，代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最 高。表明肝中吲哚美辛去甲基反应存在节律性。 （4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测 其血液中乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说 明乙醇代谢速度具有明显的时间差异。

2.胰岛素
糖尿病人的空腹血糖，尿糖都有昼夜节律，在早晨有一峰值。
20分钟
举例说明
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
四、抗肿瘤药物
不同类型的肿瘤对化学药物可有特定的时间敏感性，即相同剂量在一天中某一时刻可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外，人体的正常组织对化学药物毒性的耐受性也存在时间差异性。利用肿瘤和机体对药物发挥最大的治疗作用，又将对正常组织的损害程度减少至
长春新碱分别于昼夜4个不同时间点对大鼠静注0.1毫克/公斤后发现，早6时给药半衰期、血药浓度大大高于一天中的其它时段，夜24时给药是一天内最低的。
强的松龙每日睡觉醒时（早6时）和睡前给药毒性最低而疗效最好。
10分钟
解释药物毒性的昼夜节律相关药物
5分钟，总结
（教案末页）
小结
通过本章的学习掌握时间药理学的定义及研究内容，能够将所学的知识运用于实际生活中
4、时间药理学的实际应用20分钟
5、药物毒性的昼夜节律15分钟
6、总结5分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第一节时间药理学的研究对象与内容
一、概述
时间药理学（chronopharmacology）是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。
生物周期性（biopriodicity）：从单细胞生物到人类的各种功能活动，生长繁殖，乃至某些微细的形态结构，随着时间推移都可呈现某种有规律性的反复演变。
严重，可能与患者夜间对过敏更为敏感，呼吸道对Ach和组胺敏感性增高和血清糖皮质激素水平降低，导致呼吸道阻力增加，通气下降等有关，诱发哮喘。
三、糖皮质激素和胰岛素

( 收稿日期: 2008- 06- 12) 基层医学论坛 2008 年第 12 卷 9 月上旬刊
时辰药理与临床用药
钟永 基 李伟 忠 钟小 玲
( 兴宁市人民医院, 广东 兴宁 51 450 0)
人体 的生理变 化可在 某些频 率 范 围内 以固 定的 波形 反 复出 现, 这 种 人体的心理 和生理活动 按照一 定 的 方式作周期 性变化的 规律称为 人 体 的生理节律 。药物在 体内的过 程 与人体的生理节律存在一定的关 系, 与时 辰给药方法 息息相关 , 合 理 地 安排时辰给 药, 便能提 高药物 疗 效, 减少毒副作用。忽视了时辰给药 与用 药方法, 有时会 影响药物 疗效, 且可产生毒副作用。经验证明, 机体 的 时辰感受性 与药物在组 织内的 浓 度 并无相应关 系, 而与受 体的数 量 和敏 感( 药物与受体 的结合力) 及 酶 的 活性等昼夜 节律性有关 。这就 是 时辰药理学要研究的学科。如: 吲哚 美 辛其抗炎作 用主要是通 过抑制 前 列 腺素合成与 释放, 故晚 间其抑 制 作用 较弱, 应用效果 差; 皮肤对组 胺 或 灰尘 等过敏 原的 反应 , 在 19: 00~ 23: 00 之间为高峰, 冠心病心肌缺 血 发 作也有昼夜 节律, 动态 心电图 检 测发 现, 心肌缺血有 两个高峰 , 主 峰 在 06: 00~12: 00, 次 峰 为 18: 00~ 24: 00, 以第 1 主峰 为明 显 , 与 此 相 一致, 07: 00~11: 00 最易发生心源 性 猝 死与心肌梗 死。充分 考虑时辰 药 理 对临 床的 合理 用药 有 指导 意义 。 时 辰 药 理 指 导 临 床 合 理 用 药。
临床 用药
与之相互关系, 特别是那 些具有酶促、酶抑 或蛋 白 结 合率 高 的 药 物 。

最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也
会使这类药物毒性增强，病人应用药物时
需提高警惕。
③治疗高血压：
哈医大二院
血压呈“两峰一谷” 波动，即上午9-11时、
下午16-18时最高，凌晨2-3时最低。治疗高
血压只需白天用药，且上午用药量略大；若
夜间继续用药，则血压降得更低，易诱发脑
血栓 。将服药时间由一天三次改为上、下午
哈医大二院
血压：“两峰一谷” 凌晨2-3时最低。
体温：夜间最低，下午最高；
胃酸：饭后分泌增高，晚上较低；
血糖、尿糖：糖尿病人“拂晓现象”；
哮喘患者通气功能：白天气道阻力最小，
深夜至凌晨最大，夜间或凌晨发病或恶化；
心率、血浆蛋白结合率、药酶活性、肝功、
肾功、血浆激素浓度等也有昼夜节律变化。
4、时间药动学与时间药效学： 哈医大二院
The daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day. This can be applied to the understanding and treatment of disease. Effective treatment must work with the body’s clocks not against them. The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day.

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度脂蛋白受体的合成，从而起到降低血清中胆固醇和低密度 脂蛋白水平的作用。从生理学角度看，胆固醇的合成在夜间 比较活跃，晚上服用调脂药，其药物起效时间恰好与胆固醇合 成时间吻合，能有效抑制胆固醇合成，达到最大疗效，所以晚 间给药的治疗效果要比日间给药效果更佳。 １．４抗血小板聚集药小剂量阿司匹林因其显著的抗血小 板聚集作用，已成为心脑血管疾病一级预防和二级预防的首 选药物。传统的阿司匹林片因胃肠道刺激大逐渐被肠溶片所 替代。肠溶剂型空腹服用后会很快进入肠道，不会在胃内长 时间停留，从而可以降低对胃黏膜的刺激，减少胃肠道副作 用，而且还有利于提高生物利用度。临床上医嘱多为１次／ｄ， 对于是清晨空腹服用还是晚睡前服用仍存在一些争议。有学 者认为在早７时前服用为佳；也有认为脑梗死多发生在夜间， 故建议服药时间以晚上为佳旧一。 １．５强心苷类药人体对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的 敏感性以凌晨４时最高，此时用药比其他时间的给药疗效高 约４０倍，所以这个时间抢救心力衰竭患者时使用强心苷药物 就不能按照常规剂量给药，应适当减少剂量避免出现严重的 毒副作用。 ２糖尿病用药 依据药动学和药效学，降糖药物都适合餐前或餐时给药。 ２．１磺脲类药磺脲类降糖药是一种胰岛素促泌剂，降糖效 果强，药效持续时间长，对于控制餐前与餐后高血糖都有帮 助。此类药物一般应在餐前３０ ｒａｉｎ服用，服药后１～２ ｈ血药 浓度达到高峰，而人体进食后２ ｈ血糖也达峰值，从而发挥最 大的降糖效果。目前市面上有很多缓释制剂和控释制剂，使 用这类药物可减少服药次数，患者的依从性大大增加。但是 针对血糖波动大，三餐后血糖均较高的患者则不适宜每日２ 次的给药方案，应加强午餐前的降糖用药，使用短效磺脲类制 剂或短效胰岛素或速效胰岛素类似物等协同降糖。肝肾功能 不全患者或老年患者在服用磺脲类药物时应慎重，尽量选作

➢ 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加， 因糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨 也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其 作用增强的程度较胰岛素更大。
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抗肿瘤药物
➢ 正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 ➢ 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4
时最少。 ➢ 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜
➢ 所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药 物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗 法”。
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抗贫血药
富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8 时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高 一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。
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药物毒性的昼夜节律
➢ 茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼 (12～16时)最大。
日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相 同的数值可能毒性并不相同。
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小结
➢ 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统 一样，对机体有着客观的、广泛的影响。
➢ 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评 定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗 效却降低毒性)有重大意义。
➢ 应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同 样重要的因素。
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二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率
高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。
9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高； tmax短。 Ø 禁食状态下给药仍然存在这种差异
Ø在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异
提示：这种变化与血浆平对心肌缺血昼夜节律的影响： 对纠正6时~12时的心肌缺血作用强， 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱。
Ø 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响： 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效， 对其他时段的作用弱。

机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
Question 影响药物分布的因素有哪些?
◎药物与血浆蛋白的结合
◎组织器官的血流量
昼夜节律性
◎体液pH值及药物的解离度
◎药物与组织的亲和力
◎体内屏障
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个
时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高 血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案 Question 大多数原发性高血压患抗者高血压药采用每天清晨一 采用清晨一次顿服,可有次效顿控服制, 其血目压的的是高什峰么。? 如效果不满意,下午仍有①高②峰出现,可以约下午 14:00时再加服1片。
相反； ➢ 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜
间。
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性 磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在 4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比
洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱

心血管疾病与时辰药理学
心绞痛
心绞痛发作有昼夜节律性，发作 高峰时间均在上午6～12时，这一期 间冠状动脉血流明显减少，心肌缺 血、血小板聚集增加，为心肌供血 不足的高峰，此时最易发生心绞痛， 故上午用药比下午用药更有效
哮喘的治疗与时辰药理学
最严重
哮喘发作的昼夜节律：23:00-06:00
①呼吸道对抗原敏感性高，
适宜睡前服用的药物
(1)催眠药：苯巴比妥、地西泮等催眠药宜睡前服用 (2)平喘药：哮喘多在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇氨茶碱、二 羟丙茶碱(喘定)，止喘效果更好，但氨茶碱宜早上服用，毒副作 用最小。 (3)血脂调节药：辛伐他汀、氟伐他汀等睡前服，缘于肝脏合成 胆固醇峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。 (4)抗过敏药：苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、酮替芬 等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不集中,睡前服安全并有助于睡 眠。
心血管疾病与时辰药理学
1. 杓型血压 上午 7 时和下午 4 时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血自然波动 的两个高峰吻合，此时降压效果最好。不宜在睡前或夜间服用，以避免 血压于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其 是老年人。
2. 非杓型血压 应于晚间睡前服药。钙通道阻滞剂和 ARB 类药物于早晨或晚上服药对 24 h 平均血压的作用相同，但晚上服药可更有效地降低夜间平均血压， 进而有助于非杓型血压向杓型血压的转换
适宜餐中或进食服用的药物
(1)降糖药：阿卡波糖应随第一口饭吞服，格 列美脲于第一次就餐时服。二甲双胍在餐中或 餐后服用，减少胃肠道刺激。
(2)助消化药：胃蛋白酶合剂应在吃饭时同服, 以使它与胃中食糜充分混合而起效;酵母片应 饭前或饭时嚼碎服,以使其内的干燥酵母菌体 中所含丰富的营养物质(如维生素,糖类,氨基酸 和无机盐类等)充分溶出而被人体吸收;

体内过程的影响 时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响下对机
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。