围绝经期抑郁症与雌激素替代治疗
杨巧妹1△（综述），宋岩峰2※（审校）
（1．福建医科大学福总临床医学院，福州350025；2．南京军区福州总医院妇产科，福州350025）
中图分类号：R749．42文献标识码：A文章编号：1006-2084（2013）02-0303-03 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．02．036
摘要：围绝经期抑郁症是影响中老女性身心健康和生活质量的常见疾病，其发病机制尚不明确，目前认为其发生、发展是多种因素综合作用的结果，其中雌激素缺乏起着重要作用。
雌激素替代治疗对围绝经期抑郁症有良好的治疗效果，同时也存在一定的不良反应。
现就近年来雌激素替代治疗围绝经期抑郁症的作用机制、疗效评价及存在的问题等方面的研究进展予以综述。
关键词：围绝经期；抑郁症；雌激素治疗
Menopausal Depression and Estrogen Replacement Therapy YANG Qiao-mei1，SONG Yan-feng2．（1．Clinical Department of Fuzhou General Hospital，Fujian Medical University，Fuzhou350025，China；2．De-partment of Obstetrics and Gynecology，Nanjing Military Region Fuzhou General Hospital，Fuzhou350025，China）
Abstract：Menopausal depression is a common disease which influences the physical and mental health of quinquagenarian women．The pathogenesis is not well explained yet．Recently，it's widely recognized that the generation and development for this disease is the consequence of combining effects of various factors，whereas estrogen insufficiency is a major one．Estrogen replacement therapy is an effective method in menopa-usal depression，however it has some adverse effects as well．Here is to make a review on the mechanism of ac-tion，the therapeutic evaluation and the problems of estrogen replacement therapy for menopausal depression．Key words：Menopausal；Depression；Estrogen replacement therapy
围绝经期是指卵巢功能开始衰退直至绝经后1
年内的时期，是每个女性都必须经历的一个正常的
生命阶段，同时也是一个与生理、心理、社会改变密
不可分的特殊转折期。
此期由于卵巢功能的衰退，
雌激素分泌不足等原因，引起情感变化的敏感性增
加，围绝经期抑郁症发生率也显著增高。
首发于围
绝经期的抑郁症被称为围绝经期抑郁症，主要表现
为心情抑郁、焦虑、悲观或多疑、不能自我控制等，严
重地影响着围绝经期妇女的身心健康。
据WHO最
新研究报告，预计到2020年抑郁症将成为致残的首
要因素、全球疾病负担的第二位因素和仅次于癌症
的第二大杀手。
因此，寻求安全有效的围绝经期抑
郁症治疗方法尤为重要。
研究表明激素替代治疗不仅有助于缓解血管舒
缩功能、预防骨质疏松、防止动脉粥样硬化、改善泌
尿生殖道萎缩和预防认知障碍，还能有效地治疗围
绝经期抑郁症。
但也有学者认为长期应用雌激素对
乳腺、子宫内膜、心脑血管等存在一定的近远期不良
反应。
1围绝经期抑郁症的流行病学
女性自进入围绝经期后，卵巢功能就开始衰退，
导致雌激素水平呈波动性下降趋势，使抑郁症等围
绝经期综合征发生率明显上升。
Freeman［1］在一项
追踪研究中报道，既往无抑郁症史的妇女进入围绝
经期后患抑郁症的风险增加2 4倍，有抑郁症史的妇女进入围绝经期后患重度抑郁症的风险增加约5倍。
Yangin等［2］在日本对具有代表性的围绝经期妇女进行问卷调查，抑郁症发生率为29．3%。
Lu等［3］对台湾南部的266例45 55岁围绝经期妇女进行问卷调查，结果显示31．2%罹患抑郁症。
Deveci等［4］研究发现土耳其东部围绝经妇女抑郁症发生率高达
42．2%。
顾磊等［5］对上海某社区参加普查的935例45 59岁妇女进行流行病学调查发现抑郁症发生率为24．8%。
由此可见，妇女是抑郁症高发人群，且围绝经期抑郁症防治形势更为严峻，需引起家庭、社会及妇女保健工作者和临床医疗人员的高度重视。
2围绝经抑郁症发病机制
目前围绝经期妇女抑郁症的发病机制尚不明确，一般认为是多因素共同作用的结果，其中围绝经期特有的雌激素水平波动性下降是研究较多的机制之一。
Clayton等［6］研究发现，女性抑郁症的发生率是男性的1．5 3倍，这种差异主要体现在青春期和围绝经期，提示雌激素水平的波动与抑郁症具有相关性。
Ryan等［7］通过激素测定的方法指出围绝经期抑郁症与性激素水平绝对值变化无关，而与雌激素水平、卵泡刺激素水平波动性变化有关。
施凤等［8］研究表明，围绝经期抑郁症的发生与此期的雌孕激素水平低下、睾酮水平升高密切相关。
上述研究均证实雌激素缺乏在围绝经期抑郁症发生、发展过程中起着重要作用。
围绝经期抑郁症不仅与生物内分泌的功能改变密切有关，同时与心理、社会等因素也存在关联。
Judd等［9］指出围绝经期抑郁症的发生与人的生物-心理-社会-文化模式有关。
Soares等［10］研究发现，围绝经期抑郁症发生率增加与此期生物和环境等因素发生不同的变化有关，如热潮红、睡眠失调、紧张的
生活事件、社会经济状况、使用激素和精神药物等。
另外，社会支持降低会导致或增加围绝经期妇女出现各种抑郁症状，而良好的社会支持会帮助围绝经期妇女缓解各种压力，减轻不良生活事件的影响，从而预防抑郁症等身心疾病［5，11］。
3雌激素替代治疗围绝经期抑郁症作用机制近年来，雌激素替代治疗围绝经期抑郁症作用机制研究成为妇科和精神科交叉学科的聚焦点，大多数学者认为雌激素与其受体结合后，对中枢神经调节情绪、认知、习惯等功能具有多重影响，并通过进一步的研究表明，生理性雌激素不但可以促进神经元生长、降低大脑淀粉样蛋白变性、阻止神经元细胞萎缩、调节突触细胞的可塑性，还可增加单胺类活性和突触后5-羟色胺能效应，增加5-羟色胺能受体数量和神经递质的转运和吸收，抑制单胺氧化酶、儿茶酚氧位甲基转移酶的活性，降低皮质-肾上腺素能受体的密度，从而达到治疗抑郁症的目的。
Carretti 等［12］研究指出，雌激素不仅能调节5-羟色胺受体基因的表达，还增加5-羟色胺的合成和5-羟吲哚乙酸的含量，从而改变脑部5-羟色胺对色氨酸的利用，进而降低单胺氧化酶的活性，此过程表明雌激素治疗围绝经期抑郁症的作用主要是通过调节5-羟色胺的代谢来实现的。
Lokuge等［13］通过研究证实，雌激素可从分子水平调节5-羟色胺、去甲肾上腺素的新陈代谢和其在大脑中的含量，从而影响情绪通路，缓解抑郁症。
Sasahara等［14］研究报道雌激素可以诱导浦肯耶细胞树突生长、突触发育，刺激大脑局部神经营养因子的表达。
Love等［15］发现雌激素替代治疗可通过影响部分大脑活动而控制受试者的情绪。
然而，也有学者指出雌激素替代治疗围绝经期抑郁症与C反应蛋白水平升高具有积极的相关性［16］，这一结论还需进一步研究来证实。
4雌激素替代治疗围绝经期抑郁症的效果评价目前，大部分的研究认为雌激素替代治疗是围绝经期抑郁症的有效方法，对重度抑郁症患者，联合应用抗抑郁药疗效更佳。
如Soares等［17］研究证明雌激素替代治疗围绝经期抑郁症疗效显著，其抗抑郁作用可持续至停药后4周，说明雌激素在治疗围绝经抑郁症时起着不可替代的作用。
Lai等［18］研究发现，围绝经期和绝经后期抑郁症妇女分别经雌激素替代治疗和抗抑郁药治疗12周后，总有效率分别为93%和96%。
徐国萍等［19］报道单用雌激素可以有效缓解围绝经期轻度抑郁症，对中、重度抑郁症应考虑联合抗抑郁药，以提高疗效。
Kornstein等［20］研究表明，单用雌激素对围绝经期妇女重度抑郁症具有良好的效果，而且与抗抑郁药物相比，具有更少的恐惧并发症。
Graziottin等［21］通过研究指出，雌激素联合抗抑郁药是治疗围绝经期抑郁症的最佳方案，除了可迅速缓解抑郁症，还可以改善雌激素不足所致的其他围绝经期综合征，如缓解热潮红、改善泌尿生殖道萎缩、预防心血管疾病及骨质疏松症等。
因此，根据当前的研究结论，对无雌激素使用禁忌证的围绝经期妇女，轻、中度抑郁症者一般选择单用雌激素替代治疗，对重度抑郁症者，尤其合并热潮红、泌尿生殖道萎缩等症状的患者，则应考虑联合抗抑郁药。
5雌激素替代治疗存在的近远期不良反应
雌激素替代治疗的风险研究主要集中在乳腺癌、子宫内膜癌和心脑血管疾病（脑卒中和冠脉事件、肺栓塞或深静脉栓塞）。
乳腺癌风险方面，妇女健康基础干预研究数据表明，长期使用单一雌激素不仅不会增加北美女性乳腺癌的风险，反而具有保护乳腺的作用，而联合孕激素或有激素使用史的患者可能会增加乳腺癌的风险，这种风险低于每年0．1%，而风险的发生主要与孕激素的剂量、种类有关，并且低于由生活方式因素（如肥胖、酗酒）所带来的风险［22-23］。
Stevenson等［23］通过研究指出，应用雌孕激素连续联合治疗11年以上不会增加乳腺癌的风险。
子宫内膜癌风险方面，单用雌激素可引起剂量相关的内膜刺激，所以对有子宫的女性需联合应用孕激素以对抗雌激素的内膜刺激作用，而且连续联合的雌孕激素治疗与正常人群相比，其内膜增生和癌变的发生率也较低。
心脑血管疾病风险方面，Rosano等［24］研究表明，雌激素增加心脑血管疾病的风险除了与雌激素剂量、种类和联合应用孕激素的使用途径有关，还与患者年龄、启用时间有关，对年龄＜60岁的、无心脑血管疾病史的女性，进行雌激素替代治疗不会引起早期心脑血管损害，表明雌激素替代治疗的安全性很大程度上取决于年龄。
甚至有研究指出，雌激素替代治疗对围绝经期及绝经后早期妇女的心血管是有利的，可以得到长期心血管保护获益的治疗时间，降低冠心病的发生率和病死率。
如Rosano等［24］研究证实，雌激素替代治疗对无动脉硬化或者轻度动脉硬化症的围绝经期及绝经后早期妇女（年龄＜60岁）不但不会有风险，还可以保护心血管。
相反，60岁以后的患者口服雌激素可能会增加脑卒中、静脉血栓的风险，但低剂量的经皮雌激素可以通过肝脏首过效应避免口服雌激素带来的风险。
因此，2011年国际绝经协会最新指南建议：激素替代治疗是维持围绝经期和绝经后妇女健康的整体策略的一部分，年龄＜60岁的健康女性无须过度担心激素替代治疗的安全性问题，在有明确指征的情况下，在绝经的前几年内开始短期使用激素
替代治疗，其潜在益处很大，而且风险很小。
但对于年龄＞60岁女性的激素替代治疗应在权衡所有风险及获益之后进行。
激素替代治疗的最佳开始时间尚无定论，有学者提议出现围绝经期征兆（如月经不调）就可启动激素替代治疗，亦有学者定位激素替代治疗“时间窗”为50 59岁。
但各国关于激素替代治疗指南的推荐，一般认为早期开始使用，最好在绝经前5年内，其潜在益处多于潜在风险。
临床应用时，需在患者充分知其利弊、知情选择、正视期望值的前提下，遵循个体化原则，客观评估风险与收益比，经医患双方共同审慎决定，制订最优诊治方案。
关于激素替代治疗抑郁症的疗程亦尚无统一标准，可根据患者抑郁症状缓解程度以及患病次数来决定疗程。
对于具有雌激素、抗抑郁药使用禁忌证的患者，可考虑复方植物药疗法［25］。
6小结
随着社会的发展，人类平均寿命已普遍延长，妇女围绝经期和绝经后的生活占整个生命历程的1/3以上，由于此期生理、心理和社会因素的特殊改变，导致抑郁症的发生率显著上升，严重地影响了中老年妇女的身心健康和生活质量。
为预防和治疗围绝经期抑郁症，提高围绝经期妇女生活质量，不仅要注重心理辅导、社会支持，还需及时、准确补充雌激素。
为了使每个围绝经期抑郁症患者真正享受到雌激素替代治疗带来的福音，在临床应用中，必须准确客观地应用抑郁症诊断标准和相关的评定量表，严格掌握雌激素使用的适应证、禁忌证，对患者的年龄、绝经时间、经济状况、自身健康状态、围绝经期抑郁症程度等因素进行综合评估，选择用药剂量、途径、时间、类型等个体化的雌激素替代治疗方案，并且密切随访，高度警惕和及时防治雌激素替代治疗对乳腺、子宫内膜、心脑血管等可能存在的近远期不良反应，达到最大限度地解除围绝经期抑郁症患者痛苦、最大程度地提高其生活质量的目的。
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收稿日期：2012-05-24修回日期：2012-07-30编辑：刘劲。
