第11章 遗传药理学及临床合理用药

CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
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细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
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遗传药理学的研究方法
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增
强并延长的缘故。
遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨 酚、茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。

闡明藥物反應蛋白和相關基因在疾病發生等方面的 作用。
闡明在藥物作用中遺傳和環境的相互作用及其機制。
1
建立遺傳-環境-個人多變量綜合影響的個體化用藥 預測。
數學模型，實現對藥物作用的定量評估。 證實個體化治療手段相對於常規治療手段的優越性， 並為臨床醫生提供先進的個體化治療技術。 闡明基因多態性（或其他生物標誌物）對新藥開發 中藥物安全性和有效性的作用，即時引導新藥開發的 藥物臨床試驗方案。
異喹胍經CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經尿 排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現二態分佈， 其表型表現為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。
1
迄今已發現與CYP2D6 有關的50多處突變和70多個 等位基因。其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現。
不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例 如白種人PM發生率為5%～10%而中國人僅為1%左右； 相反中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝 者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的 CYP2D6*10 等位基因頻率在中國人中間高達58%。
1
遺傳藥理學的研究方法
分子生 物學研
究
雙生 子法
組織與 細胞水 準研究
群體 研究
系譜 研究
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第2節 藥物代謝酶的基因多態性
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藥物反應差異的生物學基礎：單核苷酸多態性（SNP）
細胞
細胞核
染色 體 基因
---- 占人類遺傳變異的 90% ➢ 最常見的遺傳變異 ➢ 基因突變發生頻率超過1%
第430bp
X
CYP2C19*1/*1
Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
Hours after 40 mg omeprazole application

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编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上， 全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。
CYPlA2基因具有遗传多态性。 现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功
能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导 性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其 他均导致CYPlA2活性降低。
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以异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者易发生外周 神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能 氧化酶抑制。
肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系 统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化 合物代谢不全引起。
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乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。
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细胞色素P450(CYP450)酶
CYP450
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是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是 参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有 功能意义的同工酶有约50种。
其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系， 即CYP1，CYP2和 CYP3系。
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细胞色素P4502C19 ( CYP2C19）
CYP2C19 亦是多态性表达的P450酶。为代 谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’羟化酶。
CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．110q24.3)，至少存在14种突变基因。
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细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）

4. 研究方法
(1)人群调查研究 (2)双生子研究 (3)家谱研究 (4)细胞学研究 (5)分子水平研究
分布频率曲线图
目个 体 数
代谢比值或药理效应 单基因遗传变异
目个 体 数
代谢比值或药理效应
多基因遗传变异
二、遗传变异的基因控制
有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。
100
80
药 70
物
60 50
血 40
浆 30
半 20
衰
期 10
（
9 8
小7
时6
）5
4
3
2
1
双香豆素 安替比林
同卵双生
双香豆素 安替比林
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
1. 含义
一、遗传药理学 (pharmacogenetics)
研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。
引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、 病理、环境），其中前者起决定性作用。
有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同 一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、 苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。
267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药 浓度呈二态分布