H1受体拮抗剂解析

第十章 抗组胺药组胺（11-1）广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。

它是由组胺酸（11-2）在组胺酸脱羧酶催化下，脱羧生成。

在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。

N N CH 2CH H 2R (11 1)(11 2)--R=H R=COOH组胺受体主要有两种亚型，即H 1受体和H 2受体。

组胺作用于H 1受体，除引起变态反应，还可引起毛细管扩张及其通透性增加，兴奋支气管和胃肠道平滑肌，引起支气管哮喘和胃肠绞痛。

组胺作用于H 2受体，可刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌增多，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有关。

本章主要讨论组胺H 1–受体拮抗剂和组胺H 2–受体拮抗剂。

前者主要作为抗过敏药，后者主要作为抗消化性溃疡药。

第一节 H 1–受体拮抗剂一、H 1–受体拮抗剂的化学结构类型1933年发现具有氨基乙基醚类结构的化合物具有抗组胺活性，经继续研究，1943年报道苯海拉明（11-3）的盐酸盐具有较好的抗组胺活性，毒副作用较轻，为临床常用的抗组胺药物之一。

但有嗜睡、神经过敏、镇静等副作用。

苯海拉明可以与中枢兴奋药8-氯茶碱（11-4）形成复盐，称为茶苯海明，又名乘晕宁，为临床常用抗晕动病药。

Cl H CH 3O H 3C ON N NN0.55nm CH 3CH 3N O H C CH 2CH 2(11-3)(11-4)将氨基醚的氧原子改为氮原子，即得乙二胺H 1–受体拮抗剂类。

如曲吡那敏（11-5），其抗组胺作用较强而持久，副作用较小，为临床常用抗组胺药之一。

N CH 2N CH 2CH 2NCH 3CH 3(11 5)-乙二胺通过乙基进一步成环，构成哌嗪类H 1–受体拮抗剂。

如赛克利嗪（11-6）、美克洛嗪（11-7）和布克利嗪（11-8），三者具有较强的H 1–受体拮抗作用，时效较长，后二者还有抗晕动作用。

1987年上市的西替利嗪（11-9），以其高效、长效、低毒及非镇静性特点成为哌嗪类H 1–受体拮抗剂的代表药。

H1受体拮抗剂自1937年初次生成H，受体拮抗剂至今，现有数十种药品用以临床医学，按其化学结构不一样可分成6类。

各种药品的抗组胺功效基本类似，除功效抗压强度和保持時间之别外，在药用价值、临床医学运用和副作用层面也是有各有特性。

(1）丙胺类均有强的H，蛋白激酶抑制作用，大部分具备镇定功效。

关键用以治感冒及皮肤赫膜的过敏病症。

血压氯苯那敏（扑尔敏）。

镇定功效较差，并有一定抗胆碱功效。

血液澳苯那敏（嗅抗感明）。

镇定功效较强，可造成总想睡觉。

补充非尼拉敏（抗感明）。

镇定功效较差，有抗胆碱功效，有抗晕止吐功效。

负重二甲苟定（毗陡荀胺）。

(2）乙醇胺类除抗组胺功效外，很强的镇定功效和抗胆碱功效。

血压苯海拉明。

镇定、抗晕动病功效显著，并有局部麻醉功效。

血液茶苯海明。

苯海拉明与多索茶碱的复盐，抗晕止吐功效较强。

补充曲美节胺。

止吐功效较强。

负重多西拉子敏（苯毗乙醇胺）。

镇定功效明显，可短期内治失眠。

(3）乙二胺类具备抗组胺和轻中度镇定功效，能致肠紊乱和感光反映。

曲毗那敏（去敏灵）和安他哇琳（安他心）也有抗胆碱功效和极强的局部麻醉功效。

除此之外也有美毗拉敏（新桥替根）、氯毗拉敏（氯节毗二胺）、氯毗林等。

(4）吩唾嗓类除具备抗组胺功效外，也有明显的抗胆碱功效和止吐功效。

血压异丙嗓（非那根）。

具备抗组胺、抗胆碱、抗5一轻色胺（5一HT）和抗晕动功效，也有显著的镇定、稳定、镇吐和减温功效等。

可用以皮肤豁膜过敏性疾病、晕动病、镇定摧眠、麻醉前给药、人工冬眠等，也可用以术后、放射病或药品造成的呕吐。

血液别的也有茶罗萨莱斯塞嗓、丙酞马嚓、阿列马嚓（异丁嗓）、二甲替嗓、茶异丙嗓、美喳他嗦（甲唾吩嗓）等。

(5）呱咤类具备抗组胺、抗胆碱和镇定功效，大部分具备强的抗5一HT功效。

血压酮替芬（甲呱唾庚酮）。

兼具拮抗H飞蛋白激酶和抑止亚硝胺等过敏症状物质释放出来的功效，并能拮抗钠离子功效。

能抑制气管痉挛，减轻哮喘。

血液赛庚咤。

抗组胺和抗5一HT功效强，也是有神经中枢镇定、抗胆碱功效和传导阻滞钙通道功效，并抑止醛固酮和促肾上腺生长激素代谢。

H1受体拮抗剂的合理应用与盐酸异丙嗪注射液、马来酸氯苯那敏注射液、盐酸苯海拉明注射液说明书组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。

当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。

组胺通过各组织器官的H1和H2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张（发生头痛）；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。

当机体处于敏感状态时，易产生一系列过敏性、瘙痒性皮肤病，因此应用抗组胺药就显得非常重要。

H1受体拮抗剂已在临床中广泛的应用于过敏性疾病，尤其是常与其他药物制成复方制剂用于感冒。

1.药理作用H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合，阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。

不同的抗组胺药还可能同时具有不同程度的抗乙酰胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗晕动、抗呕吐，抗咳嗽、抗惊厥、局部麻醉等药理作用。

如特非那丁尚可抑制肥大细胞脱颗粒；西替利嗪不仅具有较强的抗组胺作用，还可通过抑制粘附因子来阻断及抑制气道反应性炎症中的嗜酸性粒细胞浸润和T淋巴细胞、单核细胞的趋化活性，因而该药可有效地预防哮喘的急性发作和改善支气管哮喘的慢性症状[1]。

2.H1受体拮抗剂的分类和特点H1受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。

2.1 第一代H1受体拮抗剂主要有苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、去氯羟嗪、羟嗪等。

它对H1受体具有高度选择性（对H2和H3受体作用甚小），在低浓度时能竞争性阻断组胺与H1受体的结合，但与H1受体的结合是可逆的。

除作用于H1受体外，还能不同程度地阻断胆碱能受体、a受体、多巴胺受体和5-羟色胺（5-HT）受体。

为您解析抗组胺药的分类有哪些抗组胺药分为两类：H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂，前者主要用于抗过敏，后者主要用于抗溃疡。

H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂(H1receptorantagonists,H1RAS)传统地按其药理作用不同分为：第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.主要用于抗过敏。

常用的H1受体拮抗剂扑尔敏(chlortrimeton，chlorpheniramine)口服：成人4mgtid。

小儿0.35mg/kg/天，分3～4次。

肌注：5～20mg/次。

安太乐(atarax，hydroxizine)口服：25mg，qd～qid。

脑益嗪(cinnarizine，mitronal，stutgeron)口服：25mg，qd～qid。

非那根(异丙嗪，promethazine，phenergan)口服：12.5～25mg，qd～bid。

针剂，2ml含50mg，肌注25mg～50mg，qd。

也可加在500ml 生理盐水或5%葡萄糖溶液中静滴，qd。

赛庚定(cyproheptadine，periactin)口服：2～4mg，qd～qid。

酮替棼(ketotifen)口服：1mg，qd～bid。

多虑平(doxepinum)口服：25mg～50mg，tid。

息斯敏(阿司咪唑，astemizole)口服：10mg，qd。

特非那丁(terfenadine)口服：60mg，bid。

西替利嗪(仙特敏，cetirizine，Zyrtec)口服：10mg，qd。

氯雷他定(克敏能，loratadine，Clarityne)口服：10mg，qd。

克敏(triprolidini)：口服：2.5～5mg，bid。

阿化斯丁(新敏乐，acrivastine)口服：8mg，qd～tid。

H2受体拮抗剂常用的H2受体拮抗剂甲氰咪呱(cimetid)口服：200～300mg，tid;静滴：0.4加入5%葡萄糖液500～1000ml 中，qd。

三环类H1受体拮抗剂
三环类H1受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构根底上衍生出来的。

传统吩噻嗪类抗组胺药不仅具有H1受体拮抗作用，还有抗胆碱和镇吐作用，中枢抑制作用较明显，也可引起吩噻嗪类特有的光致敏反响。

后对吩噻嗪母核和侧链进行变化，产生出多种结构的三环类H1受体拮抗剂，具有各自的作用特点。

三环类抗组胺药的结构与前述乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的结构仍有共同之处。

将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。

当三环类结构通式中的X 为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，此类中一些药物至今还在临床应用，如异丙嗪可用于皮肤黏膜变态反响疾病、瘙痒性皮肤病、晕动病、恶心、呕吐、失眠，缓解咳嗽、感冒病症等。

但会产生困倦、嗜睡、口干、心律失常，皮肤过敏，光致敏反响等副作用。

1980年代中期上市的美喹他嗪，因较少镇静作用而较优。

通式中的X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH ＝CH-基置换，即成为赛庚啶，具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。

将赛庚啶的-CH＝CH-换成-CH2CO-，并用噻吩环代替靠近羰基的苯环，得到的酮替芬，既具有强大的H1受体拮抗作用，还可抑制过敏介质的释放，临床用其富马酸盐治疗和预防各类哮喘和支气管痉挛。

将赛庚啶的-CH＝CH-换成-CH2CH2-，并用吡啶环代替一个苯环，就成为阿扎他定，作用类似赛庚啶。

在阿扎他定苯环上引人Cl原子，并将碱性的叔氨基改变为中性的氨基甲酸乙酯，就成为氯雷他定，属于第二代非镇静性抗组胺药。

2021年FDA批准又一个三环类抗组胺药阿卡他定上市，用滴眼剂治疗过敏性结膜炎所伴发的瘙痒。